張 露，陳長征

0 引言

視盤玻璃疣(optic disc drusen，ODD)是引起假性視乳頭水腫最常見的原因[1-2]。過去幾年,通過增強深部成像的相干光斷層掃描(enhanced-depth imaging optical coherence tomography，EDI-OCT)對ODD的研究，提出一個新OCT定義:視盤周圍卵狀團塊樣強反射結(jié)構(gòu)(peripapillary hyper-reflective ovoid mass-like structure, PHOMS)[3]。本文對PHOMS的組織病理學(xué)及形成機制、多模式影像特征、鑒別診斷、分型、所存在的疾病譜、爭議及臨床意義進行綜述。

1 PHOMS組織病理學(xué)及形成機制

PHOMS的命名是基于EDI-OCT 視盤水平B Scan掃描(橫斷面)的形態(tài)學(xué)描述，組織病理學(xué)研究主要是回顧視乳頭水腫(optic disc edema，ODE)和ODD的病理切片[4-6]。Lee等[7]研究恒源猴顱內(nèi)壓升高模型，顯示視乳頭周圍嚴重的神經(jīng)纖維軸突水腫和輕微的間質(zhì)水腫，腫脹的軸突向視網(wǎng)膜側(cè)面膨出，使鄰近的視網(wǎng)膜移位，視盤周圍視網(wǎng)膜的神經(jīng)纖維層也增厚，同時可見漿液性視網(wǎng)膜脫離，而視網(wǎng)膜色素上皮和Bruch膜位置保持不變。此膨出結(jié)構(gòu)的形態(tài)位置與OCT檢測到的PHOMS基本吻合。

ODD病理生理機制尚不清楚，在組織病理上表現(xiàn)為視乳頭內(nèi)部大小不等的非細胞性鈣化結(jié)構(gòu)[8]。在ODD兩側(cè)，可見鄰近視神經(jīng)纖維軸突受壓向視網(wǎng)膜側(cè)面膨出，且此膨出樣結(jié)構(gòu)用標(biāo)記神經(jīng)纖維的S100染色呈現(xiàn)陽性[5,9]。此形態(tài)和位置類似于OCT中的PHOMS。

因此，根據(jù)這兩種疾病的病理切片，目前組織學(xué)上傾向于PHOMS是視盤周圍的神經(jīng)纖維軸突膨出，提示視神經(jīng)纖維軸漿流受阻[3]。但是以上均為回顧性研究，未來需PHOMS組織病理切片驗證。

2 PHOMS多模式影像特征

2.1EDI-OCT PHOMS是在視盤之外、Bruch膜開口(Bruch membrane open, BMO)開口處上方、卵圓形、與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的反射相似的團塊狀均質(zhì)結(jié)構(gòu)[3,10]。該結(jié)構(gòu)占據(jù)了視盤周圍部分視網(wǎng)膜空間，常常使其上覆蓋的神經(jīng)視網(wǎng)膜層向上和向外偏轉(zhuǎn)，鄰近的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)在視盤水平B-掃描圖像上出現(xiàn)“滑雪坡樣”外觀[10]，也有作者將其比作“靴子形狀”[11]，在視盤垂直B Scan掃描圖像上表現(xiàn)為“穹頂樣結(jié)構(gòu)”[12]。已發(fā)現(xiàn)PHOMS可以在視盤周圍360°環(huán)繞出現(xiàn), 因此在三維空間中，PHOMS被認為是一個環(huán)形結(jié)構(gòu)，而不是一個離散的團塊[3,13-14]。但有關(guān)PHOMS的三維空間形態(tài)，需要更多研究證實。

2.2其他多模式影像表現(xiàn)PHOMS在自然光眼底鏡下表現(xiàn)為視盤邊緣模糊[3,10,15-16]。B超上無高回聲信號，且無自發(fā)熒光[3]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，PHOMS在OCTA上可見血流信號，提示其可能含有血管[17]，但需要更多的研究證實。

3 PHOMS鑒別診斷

PHOMS僅可在眼底鏡和OCT觀察到，眼底鏡下需要視乳頭水腫相鑒別，鑒別方法主要通過OCT，同時結(jié)合視功能及其他影像檢查。PHOMS在OCT上具有較高辨識度，但視盤血管和ODD在形態(tài)上與其有相似之處，可能發(fā)生誤判。

視盤血管的特點是前后表面弧形強反射，其后為柱狀低反射，若OCT切面與血管管徑平行，則表現(xiàn)為三層剖面的長條狀強反射外觀；對血管橫斷面放大，管腔內(nèi)部成8字結(jié)構(gòu)。且血管居于視盤表面或者內(nèi)部，不緊鄰Bruch膜[3]。

ODD的OCT特征是外周環(huán)以不規(guī)則強反射且內(nèi)部斑狀弱反射[3]。可出現(xiàn)在視盤任意處，包括 PHOMS內(nèi)部[7，18]。而PHOMS在OCT上是團塊狀均質(zhì)結(jié)構(gòu)，無弱反射核心。

4 PHOMS分型

根據(jù)PHOMS大小分型：在OCT上測量PHOMS表面最高點到視網(wǎng)膜色素上皮的垂直距離，分為小(<300μm)、中(300～500μm)、大(≥500μm)[7]。根據(jù)其伴隨出現(xiàn)的原發(fā)病分型：(1)視盤水腫相關(guān)PHOMS；(2)ODD相關(guān)PHOMS；(3)視盤解剖異常相關(guān)PHOMS[19]。

5 PHOMS所存在的疾病譜

PHOMS可在多種疾病中出現(xiàn)，如視盤玻璃疣、視乳頭水腫、近視、傾斜視盤綜合征、非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)腫瘤、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等[9，12,15,20-22]。

5.1PHOMS與ODD 一項關(guān)于ODD的研究表明，47%的ODD中伴有PHOMS[23]。ODD在時域OCT上是位于視盤中央卵圓形低反射腔[24]。隨著OCT分辨率和穿透力的提升，在譜域光學(xué)相干層析成像(spectral domain OCT, SD-OCT)早期，可觀察到ODD在視盤中央花瓣樣形態(tài)，兩旁可見靴樣結(jié)構(gòu)，限于分辨率原因，并未引起注意,而此時已可見PHOMS 雛形[25]。PHOMS在OCT研究中正式亮相始于2011年，以埋藏型ODD名稱出現(xiàn)，隨后一系列的研究圍繞此名稱展開[11]。有學(xué)者認為Lee 等[11]研究中的結(jié)構(gòu)不是ODD，ODD的核心定義是高反射信號包繞低反射核心[26]。由于認識不一，關(guān)于埋藏型ODD的許多研究，實際上是以PHOMS的定義標(biāo)準進行，還有一部分混合了PHOMS和高反射信號包繞低反射的ODD一并研究，故而對于通過OCT能否區(qū)分ODD和ODE，不同文章結(jié)論相反[27-30]。ODD聯(lián)盟于2018年界定了ODD的定義，ODD的EDI-OCT影像特征是由完整或部分強反射邊緣包繞的弱反射核心，其中弱反射核心是診斷ODD的必要條件；同時建議PHOMS不應(yīng)認為是ODD，因為二者不僅OCT表現(xiàn)不同，B超及自發(fā)熒光的影像特征也完全迥異。此外，PHOMS和ODD的隨訪轉(zhuǎn)歸也不相同，ODD作為一種良性的視神經(jīng)纖維軸突變性類改變，隨病程延長不會自行緩解，反而會因為其增大造成各種并發(fā)癥[31-33]。但PHOMS可隨伴發(fā)疾病的好轉(zhuǎn)在形態(tài)上發(fā)生退縮[3,9,23,33]。ODD有許多研究側(cè)重于神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer, RNFL)厚度分析,既往研究認為ODD會引起RNFL丟失及視野缺損，但對中心視力影響較小[34]。自從EDI-OCT出現(xiàn)，認為ODD不會造成RNFL的丟失，反而會引起顳側(cè)RNFL的增厚[7,12,35]。研究結(jié)論的不同主要是和ODD的界定有關(guān)，認為不會造成RNFL丟失的研究，研究對象其實屬于PHOMS范疇。ODD在組織病理上是視乳頭內(nèi)部大小不等的無細胞結(jié)構(gòu)，內(nèi)部并無血管[5]，而關(guān)于PHOMS最新OCTA證據(jù)表明其組織內(nèi)部有血流信號[36]。

Mezad-Koursh等[37]研究發(fā)現(xiàn)98.4%的兒童假性視乳頭水腫存在PHOMS結(jié)構(gòu)，認為PHOMS是導(dǎo)致兒童假性視乳頭水腫最常見的原因,而既往認為最常見的原因是ODD。目前主流觀點建議EDI-OCT作為診斷ODD的金標(biāo)準，同時PHOMS不應(yīng)認為是ODD或ODD前體[7，38]。關(guān)于ODD和PHOMS的關(guān)系目前尚無定論，仍需組織病理學(xué)高級別證據(jù)的研究。

5.2PHOMS與視乳頭水腫PHOMS在特發(fā)性顱內(nèi)高壓的發(fā)病率高達62%[23]。視乳頭水腫特指顱內(nèi)高壓引起的視盤水腫，病理機制是神經(jīng)纖維軸突腫脹[39]；假性乳頭水腫是一組視盤異常的疾病，共同特點是視乳頭隆起，但沒有軸突纖維腫脹，通常需要與輕中度的視乳頭水腫鑒別[27,33]。PHOMS因其遮擋視盤邊界，造成視盤水腫假象[7,40]。值得注意的是，相當(dāng)一部分PHOMS可合并視乳頭水腫一并出現(xiàn)[6，27]；而且PHOMS和中度視乳頭水腫引起的RNFL的增厚在統(tǒng)計學(xué)上并無明顯差異，增加了二者之間鑒別的難度[27]。對此，需結(jié)合患者病史及臨床表現(xiàn)。

5.3PHOMS與視神經(jīng)炎Petzold等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，16%的多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)中存在PHOMS，而在正常對照中為0。其中大部分的PHOMS保持穩(wěn)定，但有些可以逐漸變大，此外還可觀察到PHOMS重新出現(xiàn)。對于這一現(xiàn)象，Petzold等[23]提出兩種解釋：(1)視神經(jīng)纖維軸漿流瘀滯；(2)水通道蛋白功能下調(diào)或跨篩板壓力梯度增加引起假設(shè)的視網(wǎng)膜淋巴系統(tǒng)循環(huán)障礙。神經(jīng)原纖維蛋白是軸突骨架的重要組成部分，在MS中，部分軸突神經(jīng)原纖維蛋白增多聚集，可能表明神經(jīng)組織在修復(fù)[41]。因此，對于PHOMS是作為MS軸突瘀滯還是其恢復(fù)的征象，有賴于未來MS中對PHOMS的病理切片研究。在豬的急性脫髓鞘性視神經(jīng)病理切片中，可看到神經(jīng)纖維軸突向視盤兩側(cè)向周邊視網(wǎng)膜疝入[42]，形態(tài)上與視神經(jīng)炎OCT中PHOMS結(jié)構(gòu)相對應(yīng)。PHOMS在特發(fā)性視神經(jīng)炎和視神經(jīng)萎縮患者中發(fā)生率分別是19%和12%，在視神經(jīng)萎縮中發(fā)生率最低，進一步佐證PHOMS可能由視神經(jīng)纖維軸突聚集所致，未來需更多研究驗證此結(jié)論。

5.4PHOMS與近視/傾斜視盤綜合征目前尚缺乏近視中PHOMS發(fā)生率的研究。有研究統(tǒng)計分析66例兒童近視PHOMS臨床特征，發(fā)現(xiàn)53例(80.3%)患者是雙眼，13 例(19.7%)是單眼；同時發(fā)現(xiàn)伴有PHOMS的近視患者中，屈光度及視盤傾斜角度更大，但是與視盤管徑大小無關(guān)[15]。視盤傾斜是近視視盤特征之一[43]。Lyu等[15]研究提示在近視發(fā)展中，視盤傾斜可能引起視視神經(jīng)纖維軸突壓迫和軸突運輸?shù)母淖?，?dǎo)致PHOMS形成。近視是眼部常見的疾病之一，PHOMS更多見于近視患者中，其造成視盤邊界模糊，易誤診為ODE或ODD。臨床工作中遇到兒童視盤異?；颊咝枳屑氄鐒e，但是有關(guān)近視與PHOMS的關(guān)系有待進一步研究[15,19,36]。

傾斜視盤綜合征(tilted disc syndrome，TDS)是一種先天性的視盤異常，其特點是視神經(jīng)以斜角進入眼球，導(dǎo)致視盤發(fā)生傾斜旋轉(zhuǎn)[44]。PHOMS在TDS中以穹頂樣強反射結(jié)構(gòu)命名，39.5%(15 眼)可在OCT B Scan垂直掃描發(fā)現(xiàn)該形態(tài)結(jié)構(gòu)。Pichi等[12]認為是神經(jīng)纖維軸突疝入所致，在視盤旁形成團塊樣結(jié)構(gòu)，同時引起視網(wǎng)膜內(nèi)層扭曲移位。1a后隨訪發(fā)現(xiàn)，46.6%的穹頂樣強反射結(jié)構(gòu)退縮。該研究表明，46.7%患眼的視野異常不隨屈光矯正而改善，提示可能是神經(jīng)纖維長期彎曲導(dǎo)致軸漿流損害所致。但是現(xiàn)階段的研究無法證實，結(jié)論需進一步驗證。

5.5PHOMS與其他疾病Hamann等[21]發(fā)現(xiàn)，在年輕NAION中，51%患眼合并ODD，伴有ODD的NAION中,54%有PHOMS。在NAION患者中，PHOMS可以隨著視盤水腫減輕而回縮[33]。回顧NAION組織病理切片發(fā)現(xiàn)，視盤周圍存在和PHOMS相對應(yīng)的神經(jīng)纖維軸突膨出[45]。這些都說明PHOMS可能是視神經(jīng)纖維軸突膨出樣結(jié)構(gòu)。在視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的OCT和病理切片中，也觀察到類似形態(tài)，但是臨床意義不明[9,46]。目前PHOMS在NAION及視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞報道較少，需進一步闡述其在這兩種疾病中的發(fā)生率，同時結(jié)合病理切片，探尋PHOMS組織病理學(xué)證據(jù)。

6 爭議及臨床意義

PHOMS的爭議主要是它與ODD的關(guān)系。自首次以埋藏型ODD名稱報道以來，就有學(xué)者根據(jù)二者在多模式影像上的差異，提出它們是不同的病變[11,47-48]。

認為PHOMS不同于ODD主要基于以下三點：(1)PHOMS和ODD的影像學(xué)特征；(2)組織病理切片中視乳頭水腫和ODD的神經(jīng)纖維染色區(qū)域及位置與OCT上PHOMS相對應(yīng)；(3)PHOMS和ODD的隨訪表現(xiàn)，ODD隨病程逐漸變大，而PHOMS可以退縮。Lee等[48]對此提出反對意見，認為PHOMS是ODD前體或者埋藏型ODD。因為PHOMS可以包含ODD出現(xiàn)[33]，有報道PHOMS具有自發(fā)熒光[48-49]。但是，Lee 等[50]報道的埋藏型ODD在眼底鏡下可見黃白色物質(zhì)，實際應(yīng)屬可見型ODD范疇，此ODD周圍被PHOMS包繞，自發(fā)熒光部分應(yīng)是ODD所致。目前組織學(xué)并沒有發(fā)現(xiàn)無鈣化的ODD[5]，盡管許多文獻中將PHOMS作為埋藏型ODD進行研究[11,29,35]，但是大量的證據(jù)表明PHOMS不是ODD。

目前關(guān)于PHOMS的臨床研究主要在上述疾病譜中，認為PHOMS是軸漿流受阻的表現(xiàn)[16]，關(guān)于軸漿流受阻的原因主要和炎癥、缺血、腫瘤壓迫、機械性牽拉等有關(guān)[15,20,37,40,44,49]。視乳頭作為人體唯一可被觀察的神經(jīng)開端，其形態(tài)變化深為神經(jīng)眼科醫(yī)師關(guān)注。不同疾病可導(dǎo)致相似的視乳頭表現(xiàn)。其中，顱內(nèi)壓升高的視乳頭水腫可以是眼科急癥，PHOMS可模仿其視盤表現(xiàn)造成誤診，因而盡早正確的辨識是診療關(guān)鍵，也是研究PHOMS的臨床意義之一。

7 小結(jié)與展望

PHOMS是高分辨率OCT出現(xiàn)后產(chǎn)生的新定義，在多種眼底疾病中可見。因缺乏PHOMS的組織病理學(xué)，其形成機制及與ODD關(guān)系不明。尚不確定Lee等[50]所報道的PHOMS引起的并發(fā)癥和其關(guān)系究竟如何。未來的關(guān)注點可主要集中在以下方面：(1)正常人群中是否存在PHOMS；(2)可否被認為是一種獨立的疾病；(3)PHOMS的大小和位置與哪些因素有關(guān)；(4)是否存在并發(fā)癥；(5)PHOMS的定量研究能否作為近視發(fā)展的生物學(xué)標(biāo)記；(6)PHOMS作為視神經(jīng)纖維軸漿流瘀滯的標(biāo)志，能否作為獨立的危險因素預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸。關(guān)于PHOMS的研究還處于早期階段，通過將各種疾病中PHOMS存在的形態(tài)和視功能相結(jié)合，分析二者之間的關(guān)系，能進一步揭開PHOMS的未知世界。