韋 球 鐘 娟 楊超勉

（南寧市第一人民醫(yī)院，廣西 南寧 530022）

支氣管擴(kuò)張是由于各種原因引起支氣管病理性、永久性擴(kuò)張，導(dǎo)致反復(fù)化膿性感染的氣道慢性炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為長期慢性的咳嗽、咳痰，反復(fù)細(xì)菌感染、疲倦、體質(zhì)量下降和進(jìn)行性氣道受損[1]。持續(xù)的氣道受損可導(dǎo)致肺通氣功能、換氣功能障礙，加重患者的臨床癥狀，最終導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡。目前認(rèn)為支氣管擴(kuò)張的病理機(jī)制是以Cole's[1]的“惡性循環(huán)假說”為模板。Cole描述長期慢性感染是微生物通過釋放因子抑制和損害氣道纖毛上皮而獲得允許在氣道定植的結(jié)果。一旦有微生物定植，就會促進(jìn)宿主對非特異性和免疫炎性反應(yīng)，不但不能清除微生物菌群，反而會損傷周圍肺組織，最終導(dǎo)致進(jìn)行性肺毀損。支氣管擴(kuò)張是宿主免疫、病原體和復(fù)雜環(huán)境相互影響的結(jié)果，共同的病理關(guān)聯(lián)是支氣管壁的擴(kuò)張、增厚。氣道上皮細(xì)胞通過細(xì)胞間緊密鏈接、黏液蛋白的釋放、纖毛有效的清除功能、抗菌肽的產(chǎn)生以及活性鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)作為物理屏障抵御外界的感染。既往認(rèn)為，支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制主要是氣道上皮損傷導(dǎo)致原發(fā)支氣管擴(kuò)張和纖毛清除功能損傷[2]；如果原先刺激得到控制或者清除，在這個(gè)階段疾病被認(rèn)為是可逆的[3]。然而，在這一時(shí)期提前處置感染、炎癥和細(xì)菌清除，并未阻止疾病的發(fā)生發(fā)展，這提示目前對該疾病的認(rèn)識存在明顯不足[4]。因此有必要對支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 微生物定植和感染

支氣管擴(kuò)張氣道中更適合微生物定植，主要因?yàn)樘狄焊山Y(jié)和纖毛清除功能被破壞。這些特點(diǎn)與免疫功能異常，使病原微生物在合適環(huán)境下與軀體共生存。肺炎是驅(qū)動肺部炎性反應(yīng)和支氣管擴(kuò)張的主要因素。在幼兒期的氣道嚴(yán)重感染或者反復(fù)發(fā)作肺部感染可能是導(dǎo)致其后來發(fā)展為支氣管擴(kuò)張的主要原因。此外長期氣道細(xì)菌性炎癥與疾病發(fā)病機(jī)制是相關(guān)的[5]。細(xì)菌、分支桿菌、病毒和真菌被認(rèn)為是導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張發(fā)生和發(fā)展的主要因素，不同病原體毒力策略各異，包括結(jié)構(gòu)介導(dǎo)宿主損傷和炎癥損傷。病原體還可以通過多種機(jī)制來逃避宿主免疫反應(yīng)，如形成生物膜。流感嗜血桿菌通過侵入氣道上皮細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)存活，從而繞過或下調(diào)宿主的免疫反應(yīng)[6]。流感嗜血桿菌是支氣管擴(kuò)張癥患者慢性氣道感染最常見的原因之一，但其發(fā)病機(jī)制不明確[7]。銅綠假單胞菌是與支氣管擴(kuò)張相關(guān)的一種重要的病原體，與其他病原體相比，銅綠假單胞菌的臨床預(yù)后較差，病死率較高[8-9]。非結(jié)核分枝桿菌是一種細(xì)胞內(nèi)病原體，可直接引起支氣管擴(kuò)張或感染已確診的支氣管擴(kuò)張患者病情惡化[10]。總的來說，感染性病原體通過促進(jìn)氣道損傷、增加炎性反應(yīng)、逃避宿主免疫反應(yīng)來促進(jìn)支氣管擴(kuò)張的發(fā)生發(fā)展，病原體可以在氣道中持續(xù)存在，并最終對抗菌療法產(chǎn)生耐藥。

2 免疫調(diào)節(jié)異常

在支氣管擴(kuò)張患者中，先天免疫和獲得性免疫成分都異常，不管是免疫缺陷還是免疫高反應(yīng)性都會導(dǎo)致疾病的發(fā)生、發(fā)展，最終導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張[11-12]。小氣道的炎癥和破壞可導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張，這些患者在確診支氣管擴(kuò)張之前就出現(xiàn)了小氣道炎癥改變的相關(guān)放射影像學(xué)的征象，并且可能是可逆的。氣道上皮細(xì)胞除了提供一個(gè)對抗入侵生物體機(jī)械屏障外，還通過釋放促炎因子和增加調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞黏附和跨內(nèi)皮遷移的表面糖蛋白表達(dá)來招募中性粒細(xì)胞。這些支氣管擴(kuò)張宿主對炎癥的過度反應(yīng)，除了氣道炎癥外，有證據(jù)表明全身炎性反應(yīng)與一種被認(rèn)為是與疾病嚴(yán)重程度水平相關(guān)的間接標(biāo)志物即凝血因子纖維蛋白原水平升高有關(guān)[12]。原發(fā)性或獲得性免疫缺陷與支氣管擴(kuò)張有關(guān)，有些支氣管擴(kuò)張患者對肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌的疫苗反應(yīng)不充分，表明其免疫系統(tǒng)不能協(xié)調(diào)B細(xì)胞和T細(xì)胞對特定抗原做出反應(yīng)。在慢性淋巴細(xì)胞白血病和與轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)抗原呈遞不足綜合征的患者中普遍存在支氣管擴(kuò)張[11]。轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)抗原呈遞不足綜合征的患者中，主要組織相容性復(fù)合物I類分子的表達(dá)降低，導(dǎo)致細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞對抗原的識別能力降低，損傷免疫反應(yīng)，使得微生物感染持久。因此，細(xì)胞毒性T細(xì)胞可能在支氣管擴(kuò)張的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵的作用，其他先天性或獲得性免疫缺陷狀態(tài)，如艾滋病毒感染，同時(shí)與支氣管擴(kuò)張的進(jìn)展有關(guān)。

3 先天性細(xì)胞免疫功能受損

氣道的中性粒細(xì)胞增多是支氣管擴(kuò)張的標(biāo)志之一。中性粒細(xì)胞主要是由感染性觸發(fā)因素招募的，并使T細(xì)胞對Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)發(fā)生傾斜。即使在穩(wěn)定的支氣管擴(kuò)張中也可觀察到氣道的中性粒細(xì)胞，但在感染和惡化過程中氣道的中性粒細(xì)胞就會增加，這促進(jìn)了支氣管擴(kuò)張病情進(jìn)展[13]。中性粒細(xì)胞通過趨化因子被招募到氣道中，一旦中性粒細(xì)胞遷移到達(dá)氣道，病原體和高濃度炎性介質(zhì)就會觸發(fā)細(xì)胞吞噬、去顆粒，從而殺滅細(xì)菌。然而，在支氣管擴(kuò)張癥中，盡管嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量豐富，但不能清除細(xì)菌，這主要是因?yàn)橥淌勺饔檬艿阶璧K，其機(jī)制包括中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的分泌、從中性粒細(xì)胞釋放的防御素對受體分裂的影響和由炎癥誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)功能的異常[14]。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶直接分解與病原體結(jié)合的補(bǔ)體成分，從而阻止調(diào)理作用和補(bǔ)體激活。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶通常被天然的抗蛋白酶抑制，如α1-抗胰蛋白酶和分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑所抑制，但在支氣管擴(kuò)張的氣道中，大量中性粒細(xì)胞被募集和過度脫顆粒導(dǎo)致中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶過量，且多種抗彈性蛋白酶防御機(jī)制的受到阻礙，包括分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑的分解和失活[15]。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平與疾病嚴(yán)重程度、肺功能、放射影像學(xué)結(jié)果和痰量相關(guān)，在穩(wěn)定和加重的支氣管擴(kuò)張中作為評估其對抗生素治療反應(yīng)情況的潛在的炎癥和預(yù)后的標(biāo)志物[16]。與中性粒細(xì)胞一樣，支氣管擴(kuò)張氣道內(nèi)的巨噬細(xì)胞數(shù)目也在增加。在支氣管擴(kuò)張和細(xì)菌性支氣管炎的患兒中，巨噬細(xì)胞的吞噬功能是受損的[17]。通過無對抗性顆粒產(chǎn)物的釋放和凋亡細(xì)胞的二次壞死造成的損傷，氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞清除失敗，最終導(dǎo)致炎癥增加。

4 黏膜纖毛清除受損

黏液纖毛清除是氣道重要的生理自我清除機(jī)制。氣管內(nèi)上皮細(xì)胞表面有纖毛，纖毛以嚴(yán)格調(diào)節(jié)方式擺動推動物質(zhì)向咽部運(yùn)動。纖毛及其上覆著黏液一起形成黏液纖毛自動扶梯，確保進(jìn)入氣道的異物被運(yùn)輸并以咳嗽方式排出。纖毛及相關(guān)黏液纖毛自動扶梯受損可導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。多種因素可能導(dǎo)致纖毛運(yùn)動減少，包括銅綠假單胞菌產(chǎn)生氰化物和中性粒細(xì)胞蛋白酶，加上氣道纖毛缺失，導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張非炎癥性和氣道高反應(yīng)性[18-19]。氣道結(jié)構(gòu)性缺陷損害黏液纖毛自我廓清功能，如維持氣管的軟骨軟化等，因氣道不通暢、氣道內(nèi)分泌物過多及反復(fù)感染導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。影響纖毛及其功能的遺傳條件也與支氣管擴(kuò)張有關(guān)。原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙是一種常染色體隱性疾病，導(dǎo)致纖毛功能紊亂和黏液纖毛功能受損[20]。囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)器變體表達(dá)功能失調(diào)性的也被認(rèn)為是導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制，即使在沒有囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)器變體純合子的情況下，也會導(dǎo)致囊性纖維化疾病的發(fā)生[21]。

5 其他機(jī)制

氧化應(yīng)激和氣道缺氧是由炎性細(xì)胞和細(xì)菌營養(yǎng)消耗與受損肺段含氧血液供應(yīng)減少引起。氧化應(yīng)激與支氣管擴(kuò)張癥中氣道損傷有關(guān)。支氣管擴(kuò)張癥中激活的免疫細(xì)胞是活性氧物質(zhì)的豐富來源，呼出氣體中H2O2水平升高與中性粒細(xì)胞負(fù)荷、疾病嚴(yán)重程度和肺功能有關(guān)。微生物感染通過吞噬細(xì)胞募集、脂質(zhì)過氧化和釋放應(yīng)激反應(yīng)蛋白HAEM-氧合酶-1，進(jìn)一步促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)[35]。維生素D缺乏也可能導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張疾病的發(fā)生[36]。

總之，支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，既往認(rèn)為支氣管擴(kuò)張發(fā)病機(jī)制關(guān)鍵環(huán)節(jié)為支氣管感染和支氣管阻塞，二者相互影響，形成惡性循環(huán)。隨著新的技術(shù)、新的方法和研究進(jìn)展，對既往的認(rèn)識形成強(qiáng)有力的補(bǔ)充，不斷的完善和發(fā)展，推動臨床對支氣管擴(kuò)張的深度認(rèn)識，為支氣管擴(kuò)張的診治和研究提供了新的思路。