趙崢，鄭成應(yīng)

寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同義醫(yī)院（精神衛(wèi)生中心），浙江寧波 315000

AD作為所有癡呆中最常見的類型，給患者的生活造成較大影響，同時其患病率逐年攀升，極大地增加了家庭和社會的負(fù)擔(dān)。所有類型的癡呆中，AD占60%～70%。國內(nèi)65歲以上的人群中，罹患AD的比例高達(dá)3.21%。據(jù)估計，到2050 年，全球?qū)⒂谐^1.3 億的AD 人群。顯然，AD 能否得到及時、有效的治療，對老年人群的健康是重大挑戰(zhàn)，也是研究人員當(dāng)務(wù)之急需要深入研究的問題。

AD起病與遺傳、心理、生物和環(huán)境等因素相關(guān)，發(fā)病機(jī)理與神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫相關(guān)。醫(yī)學(xué)界對AD神經(jīng)元可塑性的研究日益重視，這對AD 的早期診斷、有效干預(yù)非常重要。大腦對內(nèi)外各種刺激產(chǎn)生的適應(yīng)性改變即大腦皮層的可塑性[1]，軸突生長，成體新生神經(jīng)細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞以及長時程增強(qiáng)效應(yīng)、樹突收縮與功能改變等變化均是大腦皮層可塑性的范疇[2-3]。近幾年，AD 發(fā)病機(jī)理及臨床治療過程中的關(guān)鍵機(jī)制被認(rèn)為可能與皮層神經(jīng)的可塑性有關(guān)。

目前針對AD 的治療中，臨床上仍主要以藥物治療為主，但療效難以令人滿意，耐受性問題、藥物本身引起的不良反應(yīng)在老年人群中凸顯，如胃腸道功能紊亂、消化性潰瘍、心血管系統(tǒng)影響、肝腎毒性、癲癇發(fā)作等，給臨床治療和護(hù)理帶來眾多的挑戰(zhàn)。醫(yī)學(xué)專家始終致力于探索療效更好、更安全的治療手段。近年來，隨著國際電磁生理技術(shù)的發(fā)展，非侵入性腦刺激技術(shù)（一種物理療法）逐步應(yīng)用于臨床，其療效的有效性和安全性，使得該類技術(shù)成為臨床醫(yī)學(xué)神經(jīng)精神領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

1 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

腦刺激是治療阿爾茨海默病的主要物理方法，其包括侵入性腦刺激（IBS）和非侵入性腦刺激（NIBS）。深部腦刺激（DBS）和侵入性迷走神經(jīng)刺激（VNS）統(tǒng)稱為IBS。臨床中，可見經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）、經(jīng)顱交流電刺激（tACS）、電休克治療（ECT）、磁扣療法（MST）、無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激（VNS）和基于同步TMS-EEG 技術(shù)的經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）方法[4]。該文主要探討IBS 和NIBS 在AD 治療領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。

1.1 IBS

1.1.1 DBSDBS儀器主要包括電極、電線和脈沖發(fā)生器。DBS 的電極導(dǎo)線植入到患者大腦中，并將脈沖發(fā)生器植入鎖骨下方。DBS的電極導(dǎo)線和脈沖發(fā)生器通過穿在皮膚下的電線連接。美國食品和藥物管理局已批準(zhǔn)DBS 用于治療帕金森病和特發(fā)性震顫[5-6]。

2010年，研究人員使用DBS對6例早期AD的穹窿/下丘腦進(jìn)行臨床試驗(yàn)，對該6例患者進(jìn)行12個月的DBS治療。結(jié)果顯示：6例患者記憶力增強(qiáng)、認(rèn)知下降速度有所延緩、葡萄糖代謝較治療前改善。

1.1.2 iVNSVNS包括侵入性刺激（iVNS）和非侵入性迷走神經(jīng)刺激（nVNS）兩種方法。該小節(jié)介紹iVNS，iVNS 儀器包括脈沖發(fā)生器、電線和電極等部件，脈沖發(fā)生器放置于AD患者左胸部位，電極連接到左側(cè)迷走神經(jīng)上，電極通過放置于皮膚內(nèi)的電線連接至脈沖發(fā)生器上，脈沖發(fā)生器形成脈沖向迷走神經(jīng)提供電刺激信號[7]。

瑞典醫(yī)務(wù)人員招募了10 例AD 患者參與iVNS與AD 的關(guān)系研究，采用iVNS 儀器進(jìn)行測試。iVNS儀器的設(shè)定參數(shù)為：頻率20 Hz、脈沖寬度500 μs、電流0.25 mA。刺激持續(xù)0.5 min，然后暫停5 min。經(jīng)過3 個月的治療，研究發(fā)現(xiàn)患者的ADAS-Cog 和MMSE的改善率分別為70%和90%。

雖然上述兩種侵入性腦刺激的治療對AD 患者均有一定的療效，但操作極其復(fù)雜，同時因侵入性特點(diǎn)，對機(jī)體本身有一定損傷，增加患者的痛苦。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，這種侵入性技術(shù)逐漸被非侵入性腦刺激所代替。

1.2 NIBS

1.2.1 tACStACS 可在一定刺激電流頻率下，刺激電流峰值幅度在基準(zhǔn)零點(diǎn)上下振蕩，采用tACS儀器調(diào)節(jié)神經(jīng)元膜電位的興奮性閾值，在認(rèn)知或感覺、運(yùn)動過程中直接與神經(jīng)元活動相互作用，導(dǎo)致大腦網(wǎng)絡(luò)振蕩。

刺激頻率在人腦電圖頻率范圍內(nèi)選擇，并接近神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知過程的主要振蕩頻率。人腦的振蕩代表大腦功能，特定刺激頻率能反映特定認(rèn)知或感覺運(yùn)動的過程。因此，tACS的特定頻率可能與神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的頻率同步，從而引起行為改變，并以此可以推斷大腦振蕩和認(rèn)知過程之間的因果關(guān)系。

研究表明，tACS可以通過直接持續(xù)振蕩皮層活動的相互作用，改善健康受試者的特定認(rèn)知功能。一項研究中納入24名健康受試者，采用隨機(jī)對照方法，分為tDCS 刺激組和偽刺激組，結(jié)果表明：通過tACS對健康受試者的持續(xù)震蕩，受試者認(rèn)知功能顯著提高。

因此，tACS 可能對AD 患者有效，但對AD 治療的研究較少，還需要進(jìn)一步的試驗(yàn)來探索tACS 對AD患者認(rèn)知改善的潛在作用。

1.2.2 ECT精神分裂癥患者進(jìn)行ECT 治療時會出現(xiàn)抽搐癥狀，這個方法由相關(guān)學(xué)者[8-10]首次使用。患者使用該方法后，恢復(fù)了“清醒”和健康。ECT 在精神疾病中做了許多試驗(yàn)。除了治療重性抑郁癥、躁狂癥和緊張癥，ECT 已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)使用該方法對精神分裂癥患者進(jìn)行治療[9]。但這種療法誘發(fā)的癲癇發(fā)作是否會導(dǎo)致認(rèn)知功能減退存在較大爭議。改進(jìn)后的ECT（無抽搐電休克，MECT），已最大限度地減少了認(rèn)知方面的不良反應(yīng)，MECT 治療后的認(rèn)知損害短時間內(nèi)可以恢復(fù)[10]。許多研究分析表明：伴有精神行為癥狀的AD患者使用ECT 有一定的療效，但也會有一些不良反應(yīng)。

1.2.3 MST使用MST 治療精神疾病具有較好的療效，基于ECT的基本原理，MST使用高強(qiáng)度電流誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。一項研究發(fā)現(xiàn)：使用MST 抗抑郁，有50%～60%的應(yīng)答率。

目前，尚未發(fā)現(xiàn)在正式刊物上發(fā)表MST 治療AD 的文章及相關(guān)臨床試驗(yàn)，MST 對AD 的療效有待進(jìn)一步研究。

1.2.4 nVNSnVNS儀器不需要外科手術(shù)植入電極，而是通過接觸頸部皮膚間接刺激迷走神經(jīng)，或通過刺激耳部間接刺激大腦神經(jīng)區(qū)域，且nVSN 是便攜式儀器，攜帶十分方便[10]。nVNS對AD的療效效率（η）為50%～60%，比iVNS 成本更低、風(fēng)險更小，也更便捷。

1.2.5 tDCS1985年，Barker等專家首次報道了tDCS，它的脈沖電流由纏繞在患者頭部的盤繞線發(fā)出以進(jìn)行物理治療。

AD的病因和機(jī)理非常復(fù)雜，與遺傳和環(huán)境等多種因素有關(guān)。tDCS需要的電流范圍通常為0～2 mA，研究人員將tDCS 電極的陽、陰極放入固定袋里，用鹽水或?qū)щ娔z潤濕電極，然后將兩個電極放在AD患者的頭部，按照國際慣例在患者頭部選10～20 點(diǎn)放置電極，電流穿透AD 患者顱骨來調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元。通常情況下，tDCS 的陽極點(diǎn)會使皮層興奮，陰極則會抑制皮層的興奮。調(diào)整tDCS的電路中電阻，改變神經(jīng)元細(xì)胞的膜電位，以更好地實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)元的調(diào)控[11]。

2013 年有學(xué)者在《BMC Neuroscience》闡述：tDCS是通過兩個電極，即陽極和陰極向頭皮施加連續(xù)、微弱的直流電（0.5～2.0 mA），電流透過AD 患者的顱骨刺激大腦皮層，以調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動，使其發(fā)揮超極化或去極化的潛能，以達(dá)到調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)元可塑性的目的。

tDCS刺激AD患者顳頂葉皮層，以觀察對AD患者情景記憶和選擇性注意的影響，具體操作步驟：招募10例AD患者，隨機(jī)交叉分組，使用1.5 mA強(qiáng)度的電流持續(xù)刺激15 min，比較刺激前和刺激后30 min患者的情景記憶和選擇性注意得分情況。研究發(fā)現(xiàn)，tDCS 陽極刺激顳頂葉皮層，顯著提高情景記憶的準(zhǔn)確性，陰極刺激顳頂葉皮層，顯著降低情景記憶的準(zhǔn)確性，偽刺激組無顯著變化。

Boggio P S等[12]做了一項類似的研究，招募10例AD 患者后進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，分別進(jìn)行tDCS 陽極刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（dorso-lateral prefrontal cortex，DLPFC）、陰極刺激左顳葉皮層和偽刺激，AD患者所需要完成的任務(wù)是選擇性注意任務(wù)，工作記憶任務(wù)和情景記憶任務(wù)。tDCS單次刺激結(jié)果顯示：陽極刺激DLPFC和顳葉皮層可提高情景記憶功能。如果通過重復(fù)刺激或多次刺激增加干預(yù)時間，治療效果更顯著。Boggio P S 等[13]又招募了15 例AD 患者，進(jìn)行隨機(jī)交叉試驗(yàn)，連續(xù)5次陽極刺激左顳頂皮層（2 mA，30 min/次），與偽刺激組進(jìn)行對比，試驗(yàn)結(jié)果表明：tDCS 刺激后，患者情景記憶任務(wù)功能顯著提高，偽刺激組略微降低。Suemoto C K 等[14]招募了34 例AD 患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，利用簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）和韋氏成人智力量表（WAIS-Ⅲ）評估tDCS 重復(fù)刺激AD 患者前額葉對患者執(zhí)行功能的影響，tDCS 陽極刺激組放置在左顳葉皮層、陰極刺激組放置于DLPFC，同時設(shè)置了偽刺激組。操作過程：每次使用2 mA 的電流刺激25 min，連續(xù)刺激10 d。結(jié)果顯示：相對于偽刺激組，tDCS陽極、陰極分別刺激相應(yīng)部位后，兩組的MMSE 及WAIS-Ⅲ臨床得分顯著提高。Maria Cotelli等[15]對36例AD患者進(jìn)行隨機(jī)交叉設(shè)計試驗(yàn)，用tDCS連續(xù)刺激前額葉10 次（2 mA，25 min），同時每次結(jié)合記憶訓(xùn)練來研究其療效，分為3 組：偽刺激結(jié)合記憶訓(xùn)練組、tDCS 陽極刺激左DLPFC 結(jié)合記憶訓(xùn)練組、tDCS 陽極刺激左DLPFC 結(jié)合運(yùn)動訓(xùn)練組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：各組記憶改善效應(yīng)持續(xù)3～6 個月，tDCS 結(jié)合記憶訓(xùn)練組并不優(yōu)于假刺激結(jié)合記憶訓(xùn)練組。目前未發(fā)現(xiàn)tDCS的嚴(yán)重不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)包括電極刺激下的輕度刺痛、疲勞和輕微瘙癢等。該項目組采用tDCS進(jìn)行了6周的治療后，AD患者的MMSE分?jǐn)?shù)顯著提升[16]。

綜上所述，tDCS 對AD 患者來說不僅安全、有效，而且無創(chuàng)、耐受性好、成本低、易操作。幾十年來對tDCS的研究日益增多，該文就是以其作為基礎(chǔ)技術(shù)拓展開來，發(fā)展成具有特色的新技術(shù)，即同步TMS-EEG的tDCS技術(shù)應(yīng)用于臨床的試驗(yàn)研究。

2 基于同步TMS-EEG技術(shù)的tDCS方法

上節(jié)對阿爾茨海默病的多種物理治療進(jìn)行了闡述，這些侵入式或非侵入式治療對AD 患者有一定的療效，但均有一些不足?；谕絋MS-EEG 技術(shù)的tDCS 技術(shù)的療效與上述治療相比，效果更為顯著。

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技術(shù)利用脈沖磁場作用于大腦，改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動。

腦電圖（electroencephalogram，EEG）將大腦電化學(xué)活動產(chǎn)生的離子電位轉(zhuǎn)換為電子電位，可以測量本地和遠(yuǎn)程神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)活動時的通信信號，已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病的臨床診斷和研究中[17]。

1980 年代，Cracco 等學(xué)者首先將經(jīng)顱磁刺激與同步腦電圖相結(jié)合，以猴子作為實(shí)驗(yàn)對象，采用TMS誘導(dǎo)電流，使猴子的細(xì)胞膜去極化，啟動動作電位，并隨后激活突觸，這種激活可以通過EEG 記錄下來。清醒猴子的單神經(jīng)元記錄表明，TMS 誘導(dǎo)反應(yīng)的起源包括假定的軸突、抑制性神經(jīng)元和興奮性（錐體）神經(jīng)元。

將TMS與EEG相結(jié)合面臨著操作方法的挑戰(zhàn)。TMS 誘發(fā)的電信號比神經(jīng)信號大得多，這會使老一代EEG 放大器飽和，并且需要數(shù)百毫秒才能恢復(fù)。此外，除了神經(jīng)活動外，腦電圖還反映了其他TMS引起的生理反應(yīng)，如眼球運(yùn)動、眨眼驚嚇反應(yīng)和肌肉活動。目前研究者已經(jīng)做出了很大努力，來減少TMS-EEG 記錄中偽跡的影響，以改善TMS-EEG研究。

TMS-EEG時間分辨率高，可以同時檢測多個大腦功能區(qū)域的變化，可以量化分析腦組織興奮性的變化，計算出腦區(qū)功能鏈接，分析腦功能網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化，反映大腦皮層的神經(jīng)可塑性。

采用TMS-EEG 同步聯(lián)合技術(shù)，在tDCS 治療前后檢測大腦神經(jīng)可塑性。受刺激區(qū)域的動作電位通過長時程的皮質(zhì)-皮質(zhì)、丘腦-皮質(zhì)或小腦-皮質(zhì)通路傳播到相互連接的腦區(qū)，其優(yōu)勢為：能夠在給予脈沖磁場刺激腦組織的同時同步采集腦電信號，其具有毫秒精度的時間高分辨率，可以同時檢測多個大腦功能區(qū)域的變化，調(diào)整腦電信號，分析腦功能網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化，反映大腦皮層的神經(jīng)可塑性。

基于TMS-EEG同步技術(shù)的tDCS是一種用于觸發(fā)或調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動過程的非侵入性、非驚厥性儀器。該儀器的電磁線圈放置在頭皮目標(biāo)區(qū)域，發(fā)出短而強(qiáng)的磁場脈沖，可以在大腦皮層感應(yīng)出隨時間變化的電流[18]。單脈沖tDCS 導(dǎo)致局部神經(jīng)元去極化，產(chǎn)生動作電位，可用于研究運(yùn)動和非運(yùn)動中的興奮、抑制、可塑性或連接系統(tǒng)。

多次反復(fù)tDCS能改變皮質(zhì)特性，進(jìn)而改變腦部血液流動、新陳代謝和神經(jīng)遞質(zhì)，這是神經(jīng)精神疾病治療方面比較有前景的治療方法。

TMS-EEG 以良好的空間和時間分辨率直接揭示刺激和神經(jīng)反應(yīng)之間的因果關(guān)系。用于EEG 的分析方法可以應(yīng)用在TMS-EEG 數(shù)據(jù)上，以便深入了解tDCS 對皮層的影響。此外，基于TMS-EEG 技術(shù)的tDCS治療方法，信息更為準(zhǔn)確、具有便捷、無創(chuàng)性、成本低等特點(diǎn)。因此，它是評估、治療神經(jīng)精神疾病生物學(xué)改變的十分有前景的治療手段。

3 結(jié)論

基于同步TMS-EEG 技術(shù)的經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）是一種研究精神疾病的神經(jīng)生物學(xué)改變的新技術(shù)。該文較為完整地闡述了AD患者的物理治療方法，掌握了這些方法的臨床試驗(yàn)情況以及它們的療效，闡述了這些方法的工作原理以及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，比較了它們各自治療AD 的優(yōu)缺點(diǎn)。最后，該文采用了基于同步TMS-EEG 技術(shù)的tDCS 技術(shù)治療AD患者，但關(guān)于基于同步TMS-EEG 技術(shù)的tDCS 方法治療AD 患者皮層可塑性機(jī)制研究較少，該作者作為醫(yī)務(wù)工作者，有條件完成該項目，將來會進(jìn)一步通過實(shí)踐形成一套較完整的理論及研究體系。