繆海衛(wèi)，劉鑫淼，周潔潔，趙悠帆，劉會(huì)茹，王美豪

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射影像中心，浙江 溫州 325015；2.溫州醫(yī)科大學(xué) 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院（生命科學(xué)學(xué)院），浙江 溫州 325035

2020 年女性乳腺癌已成為全球最常見的癌癥[1]。大多數(shù)研究表明，早期乳腺癌尤其是T1期患者預(yù)后良好[2-3]，但仍存在腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的情況。淋巴管血管侵犯（lymphovascular invasion,LVI）是指腫瘤栓子侵入腫瘤周圍區(qū)域的淋巴和（或）血管系統(tǒng)內(nèi)[4]，是乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟之一[5]。LVI陽(yáng)性與較差的生存率和較高的局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率有關(guān)[6-8]，也與化療的耐藥性相關(guān)[9]。這不僅提示了乳腺癌患者的不良預(yù)后[10]，并可能對(duì)臨床治療的決策產(chǎn)生影響[11]。乳腺穿刺活檢有時(shí)不能反映腫瘤全面的病理情況，因此提前預(yù)測(cè)腫瘤的LVI狀態(tài)對(duì)制定合理的治療方案具有重要作用。本研究的目的旨在探討T1期乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma,IDC）患者發(fā)生LVI的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2022年6月期間在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院手術(shù)且接受術(shù)前乳腺M(fèi)RI檢查的T1期IDC患者343例。乳腺癌T分期參照美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）第8版[11]，篩選腫瘤最大直徑≤20 mm為T1期。腫瘤大小以MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)三維重建圖像上的病灶最大徑計(jì)算[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料部分缺失；②接受過(guò)新輔助治療或在MRI檢查前同側(cè)乳房經(jīng)過(guò)活檢等有創(chuàng)操作；③雙側(cè)乳腺癌；④病灶在MRI上無(wú)法確認(rèn)。最終，本研究納入307例患者。

1.2 組織病理學(xué)資料 LVI被定義為淋巴管和（或）血管內(nèi)存在癌細(xì)胞。只有明確的LVI被認(rèn)為是陽(yáng)性，其他的被認(rèn)為是陰性[13]。通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)對(duì)患者的ER、PR、HER-2、Ki-67進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)2013年圣加侖國(guó)際乳腺癌大會(huì)的分類，將IDC分為L(zhǎng)uminal A、Luminal B、HER-2過(guò)表達(dá)和三陰性[14]。前哨淋巴結(jié)和腋窩淋巴結(jié)均沒(méi)有轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是陰性，前哨淋巴結(jié)和（或）腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是陽(yáng)性。

1.3 MRI檢查方法 采用GE Signa HDxt 3.0 T MRI掃描儀和乳腺專用8通道相控陣線圈。掃描時(shí)患者取俯臥位，兩側(cè)乳腺自然懸垂于乳腺線圈內(nèi)。掃描序列具體參數(shù)如下：①T2WI脂肪抑制序列：TR：8 200 ms；TE：36 ms；層厚：4.0 mm；層間距：1.0 mm；FOV：320 mm×320 mm；矩陣：128×128。②T1WI同反相位序列：TR：380 ms；TE：2 ms；層厚：4.0 mm；層間距：1.0 mm；FOV：320 mm×320 mm；矩陣：128×128。③DWI序列：采用單次回波平面成像（echo-planar imaging，EPI），b值=0、1 000 s/mm2；TR：5 300 ms；TE：60 ms；層厚：4.0 mm；層間距：1.0 mm；FOV：320 mm×320 mm；矩陣：128×128；SPAIR脂肪抑制。④DCE-MRI：采用VIBRANT序列，TR：5 ms；TE：2 ms；FA：10°；層厚：1.2 mm；FOV：340 mm×340 mm；矩陣：416×416。DCE-MRI序列共包括6期，首先于注射對(duì)比劑前先行蒙片掃描，再經(jīng)靜脈以2.0 mL/s的速率團(tuán)注對(duì)比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），劑量為0.1 mmol/kg，注射對(duì)比劑后連續(xù)掃描5期。

1.4 圖像分析 MRI圖像特征由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科乳腺診斷醫(yī)師在對(duì)臨床信息和病理組織學(xué)結(jié)果不知情的情況下進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估。當(dāng)結(jié)果未能達(dá)成一致時(shí)，由第3 名放射科醫(yī)師做出最終決定。對(duì)于多發(fā)病灶，僅評(píng)估直徑最大的病灶。在相同ROI面積的前提下，畫取腫瘤實(shí)性區(qū)域的ADC平均值。在脂肪抑制的T2WI圖像上對(duì)水腫進(jìn)行視覺評(píng)估。根據(jù)既往研究將T2WI上腫瘤相關(guān)乳腺水腫分為4級(jí)，稱為乳腺水腫評(píng)分（breast edema score,BES）[15]（見圖1）。BES1（無(wú)水腫）定義為腫瘤周圍無(wú)高信號(hào)。BES2（瘤周水腫）定義為腫瘤周圍存在類似或略低于水的線樣或局限性高信號(hào)。BES3（胸壁前水腫）定義為線性或帶狀水樣高信號(hào)延伸至胸大肌前間隙。BES4（皮下水腫）定義為皮膚及皮下脂肪明顯的高信號(hào)，伴有皮膚增厚，但不包括腫瘤累及皮膚區(qū)域的局部高信號(hào)。由于T1 期乳腺癌BES3和BES4數(shù)量較少，故在此進(jìn)行簡(jiǎn)化，將BES2定義為輕度水腫，將BES3和BES4合并為中重度水腫。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用加權(quán)kappa和Cohen’s kappa評(píng)估MRI圖像特征的觀察者間一致性。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以用頻數(shù)和百分比表示，2 組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Kruskal Wallis檢驗(yàn)。使用二元Logistic回歸分析確定IDC的各項(xiàng)特征是否與LVI相關(guān)，計(jì)算得到優(yōu)勢(shì)比（odds ratio,OR）和95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）評(píng)估LVI與其他腫瘤特征之間關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2位閱片者間的一致性分析 BES的加權(quán)κ系數(shù)為0.853（P＜0.001），病灶類型、病灶形態(tài)、內(nèi)部強(qiáng)化的κ系數(shù)分別為0.895、0.952、0.925（均P＜0.001），表明兩位閱片者對(duì)以上圖像特征的評(píng)估基本一致。

2.2 影響因素的單因素分析 在307 例T1 期IDC患者中，45例LVI陽(yáng)性，262例LVI陰性。組織學(xué)分級(jí)、Ki-67、分子亞型、淋巴結(jié)狀態(tài)及乳房水腫情況在LVI陽(yáng)性組與陰性組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 T1期浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)生LVI單因素分析

續(xù)表1

2.3 臨床病理特征和MRI圖像特征的二元Logistic回歸分析結(jié)果 組織學(xué)分級(jí)（OR=2.59，95%CI=1.19～5.61，P=0.016）、淋巴結(jié)狀態(tài)（OR=4.74，95%CI=2.39～9.43，P＜0.001）與LVI陽(yáng)性明顯相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與低組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性相比，高組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性更容易出現(xiàn)LVI陽(yáng)性（見表2和圖2）。

患側(cè)乳房水腫與LVI陽(yáng)性明顯相關(guān)（P＜0.05）。輕度水腫（OR=3.80，95%CI=1.78～8.14，P=0.001）、中重度水腫（OR=5.54，95%CI=2.25～13.60，P＜0.001）相對(duì)于無(wú)水腫，出現(xiàn)LVI陽(yáng)性的概率增加（見表2和圖2）。但輕度水腫與中重度水腫組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 臨床病理因素和MRI圖像特征二元Logistic回歸分析

表3 不同水腫程度間LVI情況差異比較[例（%）]

3 討論

近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病年齡逐漸年輕化，且越來(lái)越多的乳腺癌能夠被早期檢出。腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、激素受體狀態(tài)、Ki-67及淋巴結(jié)狀態(tài)等均是影響乳腺癌預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[16]。盡管T1期乳腺癌患者整體預(yù)后較好，但仍然有部分患者發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。有研究報(bào)道，LVI陽(yáng)性會(huì)增加T1-2N0M0期浸潤(rùn)性乳腺癌前哨淋巴結(jié)陰性患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，是影響患者預(yù)后無(wú)病生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3，13]。RAKHA等[13]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于淋巴結(jié)陰性組，LVI是唯一顯著預(yù)后因素。LIU等[17]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后接受新輔助治療的LVI陽(yáng)性患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均較LVI陰性的患者差。盡管目前LVI并沒(méi)有被納入TNM分期系統(tǒng)，但是大多數(shù)國(guó)際公認(rèn)的分期系統(tǒng)中認(rèn)為它是乳腺癌患者的不利預(yù)后因素[16]。因此對(duì)早期乳腺癌患者的LVI狀態(tài)進(jìn)行提前預(yù)測(cè)，對(duì)提高患者預(yù)后生存具有積極意義。

LVI是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的途徑。脫落的腫瘤細(xì)胞侵入間質(zhì)的毛細(xì)淋巴管和毛細(xì)血管，再隨著淋巴液引流進(jìn)入淋巴結(jié)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在一項(xiàng)大型研究中發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與LVI之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，LVI陽(yáng)性患者中有51%的發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而LVI陰性患者中僅有19%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[18]。付媛媛等[19]研究表明LVI是T1期乳腺癌患者發(fā)生同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。腫瘤組織學(xué)分級(jí)是一個(gè)重要的預(yù)后因素，腫瘤分級(jí)越高通常預(yù)示預(yù)后越差。許多研究已證實(shí)高組織學(xué)分級(jí)與LVI陽(yáng)性相關(guān)[13，16，20]，這與本研究結(jié)果一致。

LVI由病理檢查證實(shí)，但近年一些研究提出LVI與部分影像學(xué)特征亦相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，相較于LVI陰性組，LVI陽(yáng)性組水腫更多見。各級(jí)水腫形成的生物學(xué)機(jī)制并不一致，目前尚不完全清楚。引起瘤周水腫的主要原因之一可能是新生血管通透性增加，細(xì)胞因子的釋放以及瘤周間隙的滲漏[21-22]。胸壁前水腫和皮下水腫則被認(rèn)為是由于腫瘤栓子阻塞淋巴管和血管引起的[10]。UEMATSU等[21]報(bào)道了胸壁前水腫與LVI的存在有關(guān)。CHEON等[23]報(bào)道了瘤周水腫和胸壁前水腫與LVI的存在有關(guān)。然而，在一些研究中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)瘤周水腫與LVI的存在顯著相關(guān)[24]。目前國(guó)內(nèi)外的研究中少有涉及T1期乳腺腫瘤的水腫分級(jí)，且本研究對(duì)象的水腫樣本量偏少，故仍需在將來(lái)擴(kuò)大樣本量展開進(jìn)一步的研究。

在乳腺癌的治療中激素受體狀態(tài)是最重要的指標(biāo)之一。具有ER和PR受體的腫瘤對(duì)激素治療更敏感。有研究發(fā)現(xiàn)，與HER-2陰性腫瘤相比，HER-2陽(yáng)性T1a和T1b腫瘤具有顯著的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[25]。然而在本研究中，我們分析了LVI與激素受體狀態(tài)的關(guān)系，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)他們之間存在明顯的聯(lián)系。這與SHEN等[26]的研究結(jié)果相似。

本研究的局限性：①本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚；②本研究中MRI特征評(píng)估受個(gè)人主觀因素影響。③沒(méi)有剔除混雜導(dǎo)管原位癌的影響。

綜上所述，本研究表明乳房水腫、淋巴結(jié)狀態(tài)和組織學(xué)分級(jí)是T1期乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者發(fā)生脈管侵犯的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以為臨床制定治療方案提供一定的參考。