周 濤，李國熊

(1.重慶醫(yī)藥高等?？茖W校附屬第一醫(yī)院，重慶 400060；2.中國科學院大學重慶醫(yī)院/重慶市人民醫(yī)院，重慶 401147)

伏立康唑為三唑類抗真菌藥物，抑制麥角固醇的生物合成，具有廣泛的抗真菌活性，包括抗曲霉菌和鐮刀菌及念珠菌的活性。其菌活性強，是治療深部真菌感染的一線用藥。該藥自2002年上市以來，報道最多的不良反應包括肝毒性、視覺障礙及光毒性[1]。隨著伏立康唑的廣泛使用，特別是長期口服，出現(xiàn)了一些新的甚至是罕見的不良反應。本文報道1例伏立康唑?qū)е滦牧λソ卟±?，為臨床安全合理使用伏立康唑提供參考。

1 臨床資料

患者，男，42歲。主訴：反復咳喘3年，雙下肢水腫1個月入院?，F(xiàn)病史：患者3年來反復出現(xiàn)咳嗽、喘氣，活動后明顯，以受涼后及秋冬季多發(fā)，每次發(fā)作遷延，院外考慮“肺氣腫”，予以抗感染等治療癥狀緩解。5個月前患者受涼后再出現(xiàn)咳嗽咳痰、喘氣加重，咳黃色黏痰，間斷發(fā)熱，最高體溫39 ℃；胸部CT示：雙肺多發(fā)團片影、結(jié)節(jié)影，性質(zhì)待定，雙肺氣腫，雙肺散在肺大皰形成，縱隔淋巴結(jié)增大，部分鈣化，雙側(cè)局部胸膜增厚、粘連。多次痰培養(yǎng)出曲霉菌，診斷為侵襲性肺曲霉菌病，予以伏立康唑靜脈滴注治療后好轉(zhuǎn)。出院后使用藥物：伏立康唑膠囊100 mg口服，每日2次，噻托溴銨粉霧劑18 μg 吸入，每日1次，乙酰半胱氨酸泡騰片0.6 g口服，每日2次。1個月前患者逐漸出現(xiàn)活動后心累氣促，夜間高枕臥位，雙下肢水腫，2 d前癥狀加重，門診以侵襲性肺曲霉病收入院?；颊呒韧窡o特殊，無藥物食物過敏史。入院后查體：體溫36.7 ℃，脈搏114 次/分，呼吸22次/分，血壓120/89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚，精神欠佳，頸靜脈正常，肝頸靜脈回流征陰性，頸動脈搏動正常，胸壁無壓痛。胸廓桶狀胸，肋間隙增寬，雙肺呼吸運動對稱，雙肺語顫減弱。雙肺聽診呼吸音低，雙下肺聞及散在濕性啰音。心前區(qū)無隆起，心尖搏動正常，心尖搏動無震蕩，心界叩診向左右兩側(cè)擴大，心率114 次/分，心律規(guī)則，心音正常，心臟各瓣膜未聞及病理性雜音，無心包摩擦音。實驗室檢查：酸堿度7.35，二氧化碳分壓46.20 mm Hg，氧分壓 72.00 mm Hg，D2聚體1.55 mg/L，C-反應蛋白5.0 mg/L，白細胞3.90×109L-1，中性粒細胞百分率54.3%，鉀3.27 mmol/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶7.3 U/L，磷酸肌酸激酶142.6 U/L，肌酸激酶同工酶22 U/L，B型腦鈉肽4 360 pg/mL。心臟超聲：全心擴大，左心房前后徑37 mm，左心室前后徑52 mm，左心室射血分數(shù)39%。入院診斷：(1)侵襲性肺曲霉病。(2)心臟擴大，竇律心率，心功能Ⅳ級。入院后第1天，心內(nèi)科醫(yī)生和臨床藥師會診后，結(jié)合患者病史及用藥史，考慮藥物引起心力衰竭可能，建議停用伏立康唑，醫(yī)囑調(diào)整其抗真菌藥物為注射用米卡芬凈30 mg，靜脈滴注；霧化吸入布地奈德2 mg，異丙托溴銨2.5 mL；呋塞米40 mg，靜脈推注；培哚普利片2 mg口服，每日1次；美托洛爾緩釋片23.75 mg口服，每日1次。治療25 d后，患者目前一般情況可，偶有咳嗽，心力衰竭氣促明顯好轉(zhuǎn)，復查B型腦鈉肽為121 pg/mL，心臟彩色多普勒超聲：左心房前后徑31 mm，左心室前后徑46 mm，左心室射血分數(shù)54.4%出院，出院后使用的藥物為：泊沙康唑口服混懸液400 mg口服，每12小時1次；噻托溴銨粉霧劑18 μg吸入，每日1次；乙酰半胱氨酸泡騰片0.6 g口服，每日2次；培哚普利片2 mg口服，每日2次；美托洛爾緩釋片47.5 mg口服，每日1次。出院后1個月門診隨訪，患者活動耐力增加，未再出現(xiàn)下肢水腫。

2 討 論

患者無明確心臟病史，診斷為肺曲霉病開始服用伏立康唑膠囊，4個月后出現(xiàn)心力衰竭，因此伏立康唑和心力衰竭存在時間先后順序。已有報道顯示，伏立康唑可致心臟異常，報道最多的是致心律失常，也有致心力衰竭[2-5]，因此心力衰竭是伏立康唑已知的不良反應類型。該患者入院后停止使用伏立康唑，進行抗心力衰竭治療25 d后癥狀緩解，心功能有所恢復?；颊咄Ｋ幒笪丛偈褂梅⒖颠?，無法評估再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應。此外，患者心力衰竭發(fā)展迅速，除了伏立康唑之外其余藥品，噻托溴銨粉霧劑和乙酰半胱氨酸泡騰片長期使用，因此患者的心力衰竭不能用患者的病情進展、其他治療等影響來解釋。按照Karch-Lasagna方法[6]評定藥品不良反應因果關(guān)系，滿足：(1)存在合理的時間關(guān)系；(2)符合已知不良反應類型；(3)停藥后不良反應減輕；(4)無法其他原因解釋，因此評定為：很可能。

伏立康唑為三唑類抗真菌藥，是侵襲性曲霉病初始治療強推薦藥物[7]，通常耐受性良好，主要的不良反應包括胃腸道癥狀、肝功能異常，還包括短暫的視力改變、光敏性皮炎、皮膚癌、脫發(fā)和骨膜炎等[1]。伏立康唑可引起心臟不良反應，主要體現(xiàn)在引起QT間期延長，尖銳扭轉(zhuǎn)型室速，心臟驟停和猝死。報道的病例往往是多種危險因素的重癥患者，例如心臟毒性化療史、心肌病、低鉀血癥和合并用藥等[8-9]。三唑類抗真菌藥物伊曲康唑也有致充血性心力衰竭的報道，動物和臨床藥理研究表明伊曲康唑具有負性肌力作用[10]，而伏立康唑?qū)е碌男牧λソ邎蟮篮币奫2-5]，其機制尚不清楚。因此，臨床醫(yī)生必須了解伏立康唑的長期使用潛在的不良反應，密切隨訪患者的心臟功能，警惕伏立康唑致心力衰竭。