郭永華 綜述,徐安璟,陳 敏,謝孟橋,蔣奇慧,馬依妍,洪 楨 審校

(1.樂山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 樂山 614000；2.樂山市人民醫(yī)院藥劑科，四川 樂山 614000；3.四川省第五人民醫(yī)院檢驗科，四川 成都 610041；4.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610041)

1966 年BRAIN等[1]首次描述了1 例甲狀腺抗體升高患者反復(fù)出現(xiàn)無法解釋的意識障礙、精神癥狀及卒中樣發(fā)作。后來這種甲狀腺抗體升高伴不明原因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腦病被稱為橋本腦病。橋本腦病患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，從輕微的認(rèn)知障礙到癲癇持續(xù)狀態(tài)均可能發(fā)生，輔助檢查無特異性，是一種排他性診斷。因橋本腦病發(fā)病機(jī)制并不明確，實驗室、影像學(xué)檢查缺乏特異性，橋本腦病是否是一種獨立疾病一直存在爭議。現(xiàn)將橋本腦病患者的臨床表現(xiàn)、特異性抗體、神經(jīng)病理、鑒別診斷、命名、治療等綜述如下。

1 臨床表現(xiàn)

橋本腦病是一種罕見且臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣的疾病，KOTHBAUER-MARGREITER等[2]按首發(fā)癥狀將橋本腦病大致分為2個類型：一類為反復(fù)卒中樣發(fā)作的血管炎型，如偏癱、失語、共濟(jì)失調(diào)等，可伴輕微認(rèn)知障礙；另一類以隱匿性、進(jìn)行性癡呆及精神癥狀、癲癇發(fā)作、意識障礙為主要表現(xiàn)。2種類型臨床表現(xiàn)重疊，均可發(fā)生癲癇、震顫、肌陣攣、昏迷等。MONTAGNA等[3]分析文獻(xiàn)后指出，橋本腦病表現(xiàn)為非特異性腦病，以精神癥狀和意識狀態(tài)改變?yōu)橹?，可出現(xiàn)震顫、頭痛、短暫性失語、癲癇發(fā)作、意識改變、睡眠異常、肌陣攣、認(rèn)知障礙、共濟(jì)失調(diào)和癲癇持續(xù)狀態(tài)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累等多種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。根據(jù)臨床表現(xiàn)定義疾病非常困難。

橋本腦病在所有年齡組均可出現(xiàn)，最小的病例報道為2歲零10個月的女孩[3]，最大的病例見于86歲的女性[4]，年齡分布與自身免疫性甲狀腺疾病相似[5]。橋本腦病患者大多發(fā)生于女性，男女比例與橋本甲狀腺炎相似[6]。據(jù)文獻(xiàn)報道，女性甲狀腺抗體升高比例高于男性，橋本腦病多見于女性可能只是一種巧合[7]。因此，橋本腦病流行病學(xué)方面并無特異性。

2 實驗室檢查

2.1抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb) TPOAb被認(rèn)為是橋本腦病最具診斷價值的抗體，在橋本腦病中幾乎100%出現(xiàn)。TPOAb從受損的甲狀腺細(xì)胞中釋放，直接作用于微粒體，既往也稱為甲狀腺微粒體抗體，其滴度水平可反映自身免疫性甲狀腺炎患者淋巴細(xì)胞浸潤嚴(yán)重程度，可能為出現(xiàn)腦病的誘因。但TPOAb在健康者，以及肌病、阿爾茨海默病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴糖尿病患者均可出現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計，在2 971名甲狀腺功能正常的無神經(jīng)系統(tǒng)疾病人群中20.5%出現(xiàn)TPOAb升高[7]。TPOAb能否作為橋本腦病特異性抗體值得探討。

2.2甲狀球蛋白抗體(TGAb) TGAb與甲狀腺濾泡膠質(zhì)中的甲狀腺球蛋白結(jié)合,在絕大部分橋本腦病中出現(xiàn)，診斷價值不如TPOAb。在2 971名甲狀腺功能正常的無神經(jīng)系統(tǒng)疾病人群中有17.2%出現(xiàn)TGAb升高[7]。TGAb可能并非橋本腦病特異性抗體。

2.3抗α-烯醇酶抗體 FUJII等[8]發(fā)現(xiàn)，83.3%(5/6)的橋本腦病患者出現(xiàn)抗α-烯醇酶抗體，僅11.8%(2/17)的甲狀腺炎患者出現(xiàn)抗α-烯醇酶抗體，其他健康者未發(fā)現(xiàn)這種抗體。因抗α-烯醇酶抗體在腦血管內(nèi)皮和甲狀腺中高表達(dá)，有學(xué)者認(rèn)為，α-烯醇酶抗體可能是橋本腦病的特異性抗體[9]。但也有研究未能證實這些抗體存在于橋本腦病患者的血清中，且此種抗體在有自身免疫背景疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、腸道炎性病變、風(fēng)濕性動脈炎時也出現(xiàn)，是否為橋本腦病的特異性抗體仍存在爭議[10]。

2.4抗神經(jīng)元抗體 GINI等[10]應(yīng)用免疫組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)6例橋本腦病患者腦脊液免疫球蛋白G特異性識別二甲精氨酸酶和醛糖還原酶，而這2種酶廣泛分布于內(nèi)皮細(xì)胞、大腦神經(jīng)元和血管中，推測這些酶的自身反應(yīng)可能導(dǎo)致血管、神經(jīng)元損傷，針對這2種酶的抗神經(jīng)元抗體可能為橋本腦病的特異性抗體。但這種抗神經(jīng)元抗體在橋本腦病中的作用尚有待于證實。

2.5腦脊液 橋本腦病患者腦脊液無特異性，可表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)正常、蛋白水平增高，偶爾可見寡克隆區(qū)帶。FERRACCI等[11]在6例橋本腦病患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)了抗甲狀腺抗體(如TGAb、TPOAb)和循環(huán)免疫復(fù)合物，但在21例對照組(復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化6例、難治性頭痛3例、疑似腦膜腦炎3例、周圍神經(jīng)病7例、急性發(fā)作性偏側(cè)舞蹈癥2例)患者腦脊液中未發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為甲狀腺抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物是鞘內(nèi)合成的，其在急性或亞急性腦病患者腦脊液中的存在可能有助于診斷橋本腦病。但作者未將單純橋本甲狀腺炎且無腦病的患者設(shè)立為對照組,并不清楚該類患者腦脊液中是否存在甲狀腺抗體。LAURENT等[12]搜索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，橋本腦病患者脊液中TPOAb、TGAb均陽性者占53%(28/53)，TPOAb陽性者占19%(10/53)，TGAb陽性者占4%(2/53)，認(rèn)為腦脊液中甲狀腺抗體陽性可能是橋本腦病的證據(jù)。但因各個實驗室試劑并不一致，腦脊液中甲狀腺抗體無標(biāo)準(zhǔn)化檢測方法，普通人群腦脊液甲狀腺抗體的流行率并不清楚，因此，腦脊液中甲狀腺抗體能否作為橋本腦病的特異性抗體尚需進(jìn)一步進(jìn)行對照研究。

2.6腦電圖 CHONG等[13]總結(jié)了85例橋本腦病患者的腦電圖,結(jié)果顯示，98%的患者腦電圖異常。SCHAUBLE等[14]總結(jié)了17 例橋本腦病患者的腦電圖,除彌漫性慢波外,還可見癲癇波、三相波等,且腦電圖隨類固醇治療、臨床癥狀好轉(zhuǎn)而改善。少數(shù)患者可出現(xiàn)類似于克雅氏病(CJD)的周期性三相波。

3 神經(jīng)影像學(xué)檢查

橋本腦病患者腦部影像學(xué)檢查結(jié)果多樣，CT、磁共振成像(MRI)既可以正常，也可以表現(xiàn)為腦萎縮、腦皮質(zhì)異常、局灶性和彌散性腦白質(zhì)異常、血管炎性改變等。正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像檢查可以顯示彌漫性或多灶性腦部代謝降低。低磁共振波譜分析提示炎性改變。橋本腦病患者的影像學(xué)檢查通常不能提供直接證據(jù)，而是排除其他可能的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

4 神經(jīng)病理學(xué)

橋本腦病患者的病理資料很少，大多數(shù)為非特異性，可表現(xiàn)為腦實質(zhì)內(nèi)動靜脈、毛細(xì)血管、腦膜血管周圍尤其是以靜脈為中心的淋巴細(xì)胞浸潤及白質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞輕度增生。這些病理檢查結(jié)果是否代表腦血管炎仍存在爭議[15]，因為并無明確的血管破壞和透壁浸潤的證據(jù)。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

橋本腦病并無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1991年有學(xué)者認(rèn)為，橋本腦病可能是由甲狀腺疾病引起的一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，提出遇到不能解釋的急性或亞急性腦炎、反復(fù)卒中發(fā)作、肌陣攣和震顫、腦脊液蛋白升高、對激素有效者應(yīng)考慮有“橋本腦病”的可能[16]。但有的學(xué)者認(rèn)為，橋本腦病與甲狀腺炎無必然聯(lián)系[19]。1999 年P(guān)ESCHEN-ROSIN等[17]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最廣，包括以下3點：(1)臨床表現(xiàn)無特異性，出現(xiàn)復(fù)發(fā)性肌陣攣發(fā)作、全面性癇性發(fā)作、局灶性神經(jīng)功能缺損或精神異常等；(2)輔助檢查如腦電圖和腦脊液異常可證實腦病的存在，腦MRI檢查排除其他疾病；(3)抗甲狀腺微粒體抗體增高。PESCHEN-ROSIN等[17]認(rèn)為,若對激素反應(yīng)良好則更加支持橋本腦病的診斷。而2016年GRAUS等[18]認(rèn)為,對激素敏感不是診斷橋本腦病所必需的，此標(biāo)準(zhǔn)為目前最新的，包括以下6項：(1)腦病發(fā)作、肌陣攣、幻覺或中風(fēng)樣發(fā)作；(2)輕度或亞臨床甲狀腺疾病——通常為甲狀腺功能減退；(3)腦MRI檢查正常或非特異性異常；(4)TGAb、TPOAb陽性；(5)血清和腦脊液無特異性抗神經(jīng)元抗體；(6)合理地排除其他原因。盡管診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷完善，但橋本腦病始終是一種排他性診斷，需與多種疾病鑒別。

6 鑒別診斷

6.1甲狀腺功能異常引起的代謝性腦病 因BRAIN等[1]報道的第1例患者有橋本甲狀腺炎，橋本腦病一度被認(rèn)為與甲狀腺炎有關(guān)。但MIJAJLOVIC等[19]發(fā)現(xiàn)，有些橋本腦病患者無甲狀腺炎但具有腦病癥狀且甲狀腺抗體水平升高，認(rèn)為橋本腦病與甲狀腺炎無必然聯(lián)系。橋本腦病患者甲狀腺功能可正常、升高、降低[13]。當(dāng)患者有明顯的甲狀腺疾病癥狀或血清促甲狀腺激素水平異常時需先排除甲狀腺功能異常引起的代謝性腦病。此類腦病臨床較少見，可以出現(xiàn)精神和認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、運動障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)[20]，易被誤診。

6.2新型自身免疫性腦炎 2007年DALMAU等[21]首次報道了抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎病例。隨后此類抗細(xì)胞表面抗原抗體或抗突觸蛋白抗體相關(guān)腦炎被不斷發(fā)現(xiàn)，稱為新型自身免疫性腦炎。這類腦炎對激素敏感，有特異性抗體和明確的發(fā)病機(jī)制，輔助檢查無特異性，與橋本腦病有很多相似之處。不同之處在于某些新型自身免疫性腦炎具有特征性臨床表現(xiàn)，且與特定腫瘤相關(guān)。如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎易發(fā)生于患卵巢畸胎瘤的年輕女性，出現(xiàn)精神行為異常、癲癇、肺通氣功能不足等表現(xiàn)?？闺妷洪T控鉀離子通道腦炎可表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力障礙等，與胸腺癌和小細(xì)胞肺癌等聯(lián)系密切?？闺妷洪T控鉀離子通道腦炎包括抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體腦炎和抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2抗體腦炎等亞型?？垢缓涟彼崮z質(zhì)瘤失活蛋白1抗體腦炎患者具有面-臂肌張力障礙、頑固性低鈉血癥等特征性表現(xiàn)，抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2抗體腦炎患者可表現(xiàn)為莫旺綜合征。抗γ-氨基丁酸B型受體腦炎患者以嚴(yán)重且難治的癲癇為特點，與小細(xì)胞肺癌有關(guān)。已有新型自身免疫性腦炎伴甲狀腺抗體升高的文獻(xiàn)報道[22]，若對此類腦炎做出橋本腦病的診斷則可能延誤對腫瘤的篩查。鑒于橋本腦病無明確的神經(jīng)病理機(jī)制，且甲狀腺抗體在健康者和有免疫背景人群中廣泛存在，并不具有特異性，不建議對同時存在明確自身免疫腦炎抗體且甲狀腺抗體升高的腦病患者診斷為橋本腦病。

6.3CJD 其表現(xiàn)為快速進(jìn)展性癡呆、精神癥狀和肌陣攣、癲癇、錐體系、錐體外系等癥狀。典型者腦電圖表現(xiàn)呈周期性三相波，顱腦MRI檢查有皮質(zhì)區(qū)飄帶征、基底節(jié)區(qū)T2WI高信號，腦脊液14-3-3蛋白陽性。但這些檢查并不具有特異性，最終確診需依靠腦組織活檢。CJD無有效的治療方法，患者預(yù)后不良。GAUTHIER等[23]報道了1例疑似CJD患者，按橋本腦病治療后好轉(zhuǎn)。因此，對疑似CJD伴甲狀腺抗體升高患者可試用激素治療。

6.4病毒性腦炎 因腦脊液病毒聚合酶鏈反應(yīng)檢測并未廣泛用于臨床，故病毒性腦炎有時難以與橋本腦病鑒別。特別是對激素敏感的單純皰疹病毒性腦炎患者與橋本腦病類似，可有意識障礙、精神行為異常、癲癇等臨床表現(xiàn)，輔助檢查腦脊液細(xì)胞數(shù)輕度升高、糖和氯化物基本正常，腦電圖可見顳區(qū)為主的彌漫性慢波，顱腦MRI檢查顯示額、顳葉炎性病灶。不同的是單純皰疹病毒性腦炎患者一般有口唇和生殖道皰疹史，起病急，常有發(fā)熱等全身感染中毒癥狀，腦脊液二代測序、聚合酶鏈反應(yīng)檢測病毒可提供鑒別診斷依據(jù)。

7 橋本腦病的命名

因橋本腦病的實驗室和神經(jīng)影像學(xué)檢查并不具有特異性，甲狀腺抗體雖為橋本腦病的特征性抗體，但甲狀腺抗體同時在健康者和有自身免疫背景人群中存在，且橋本腦病的發(fā)病機(jī)制不明確，病理學(xué)并不統(tǒng)一，目前對橋本腦病的診斷尚存在爭議。人們試圖用其他命名來解釋甲狀腺抗體升高的腦病。目前的命名有橋本氏甲狀腺炎相關(guān)的腦病、非血管炎性自身免疫性腦膜腦炎(病)[24]、自身免疫性甲狀腺炎伴發(fā)的激素反應(yīng)性腦病[25]等；各種命名有其局限性。橋本氏甲狀腺炎相關(guān)的腦病認(rèn)為橋本腦病為橋本氏甲狀腺炎引起的腦病，但并非所有甲狀腺抗體升高的腦病均有橋本甲狀腺炎[19]，此命名似乎不太全面。非血管炎性自身免疫性腦膜腦炎(病)認(rèn)為橋本腦病是一種與自身免疫相關(guān)的、非血管炎性腦病，但這個命名包括一大類含有自身免疫性疾病背景的疾病，并不局限于甲狀腺抗體升高的腦病，似乎也不太確切。而文獻(xiàn)報道的橋本腦病中也有對激素不敏感的病例[19]；自身免疫性甲狀腺炎伴發(fā)的激素反應(yīng)性腦病的命名也無法概括橋本腦病的所有特征。對橋本腦病命名的不確定實質(zhì)是對橋本腦病是否是一種獨立疾病的爭議。

8 橋本腦病的治療

橋本腦病的治療包括甲狀腺激素和免疫抑制治療。甲狀腺激素治療僅在甲狀腺功能減退患者中推薦使用。免疫抑制治療包括激素、其他免疫抑制劑、丙種球蛋白、血漿置換等。支持者認(rèn)為，橋本腦病對免疫抑制有效，證明橋本腦病為一種自身免疫性腦病。但新型自身免疫腦炎也對免疫抑制治療有效，并非橋本腦病所特有。

8.1激素 橋本腦病對激素敏感一度被認(rèn)為是橋本腦病獨立存在的重要證據(jù)[25]。常用的治療方案為靜脈注射甲基潑尼松龍500～1 000 mg，5 d后改為口服強(qiáng)的松1～2 mg/(kg·d)，各個文獻(xiàn)對維持療程并不統(tǒng)一[3]，建議根據(jù)患者癥狀個體化治療。但有研究發(fā)現(xiàn),僅約50%的橋本腦病患者糖皮質(zhì)激素治療效果顯著[19]，還有未給予激素治療而臨床癥狀好轉(zhuǎn)的病例，而且激素治療的效果與血清抗甲狀腺抗體水平無關(guān)。因此，2016 年GRAUS等[18]并未將對激素反應(yīng)好納入診斷標(biāo)準(zhǔn)中。有研究認(rèn)為，甲狀腺抗體水平與橋本腦病患者病程存在一定的關(guān)系，甲狀腺抗體水平會隨癥狀改善而降低，在復(fù)發(fā)時會升高，血清甲狀腺抗體轉(zhuǎn)為正?？勺鳛橥Ｓ眉に氐闹刚鱗26]。但其他研究認(rèn)為，甲狀腺抗體水平(血清和腦脊液)與疾病活動無關(guān)，癥狀類型和疾病嚴(yán)重程度也無關(guān)[19,27]。激素對甲狀腺抗體血清水平的影響仍存在爭議，TPOAb在體內(nèi)可長期存在，以血清TPOAb是否下降作為停用激素的指征不太可能有用。

8.2其他免疫療法 對糖皮質(zhì)激素治療無效或激素減量時復(fù)發(fā)的患者可加用其他免疫調(diào)節(jié)劑如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸、羥基氯喹和利妥昔單抗。因無隨機(jī)對照試驗，目前，對上述免疫抑制劑的使用只見于個案報道，尚無統(tǒng)一的劑量和療程推薦。

8.3免疫球蛋白和血漿置換 對耐藥或復(fù)發(fā)患者二線治療方案推薦使用免疫球蛋白或血漿置換。免疫球蛋白的使用方法為2 mg/(kg·d)，治療5 d為1個療程，根據(jù)患者情況使用1個至多個療程。目前，僅有文獻(xiàn)報道了11例橋本腦病患者使用血漿置換[3]。針對血漿置換的療程、血漿使用量、使用后效果評價等因樣本量少，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，橋本腦病是一種臨床表現(xiàn)變化多樣的神經(jīng)、精神綜合征，并無特異性輔助檢查方法，其發(fā)病機(jī)制、診治均尚需進(jìn)一步研究。橋本腦病是否是一種獨立疾病尚存在爭議，故在診斷橋本腦病前需嚴(yán)格排除其他疾病，以免誤診。