高丹 陳曉平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 成都 610041)

心房顫動(dòng)(房顫)作為最常見(jiàn)的心律失常，具有高發(fā)病率及死亡率。高血壓作為房顫的危險(xiǎn)因素之一，占房顫病因的20%[1]。而血壓變異性(blood pressure variability，BPV)作為獨(dú)立于血壓水平的危險(xiǎn)因素，與全因死亡率、心血管疾病死亡率、冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病和卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[2]。近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明BPV也可增加房顫風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)BPV與房顫的研究缺乏系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)，現(xiàn)就BPV與房顫相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 BPV的定義及分類

BPV指血壓在一定時(shí)間內(nèi)的波動(dòng)程度，與高血壓靶器官損害及全因死亡率相關(guān)，是獨(dú)立于血壓水平之外的另一危險(xiǎn)因素。根據(jù)時(shí)長(zhǎng)可分為瞬時(shí)BPV(每搏間)、短期BPV(數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)間)、中期BPV(數(shù)天間)和長(zhǎng)期BPV(季節(jié)間)，其中短期BPV包括異常血壓節(jié)律、晨峰等[3]；根據(jù)血壓組成種類可分為收縮壓BPV(systolic BPV，Sys-BPV)和舒張壓BPV(diastolic BPV，Dia-BPV)；根據(jù)血壓變異速度可分為高頻變異、低頻變異和極低頻變異；根據(jù)血壓變異原因可分為生理性變異、病理性變異和藥物性變異。

2 BPV的測(cè)量方法及評(píng)測(cè)指標(biāo)

不同BPV類型其測(cè)量方法及測(cè)評(píng)指標(biāo)有所不同。瞬時(shí)BPV為連續(xù)血壓測(cè)量，由高頻段、低頻段和極低頻段評(píng)測(cè)。其中，高頻段為0.15～0.50 Hz，反映迷走神經(jīng)功能；低頻段為0.05～0.15 Hz，反映交感神經(jīng)功能[3-4]。短期BPV由24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，除上述指標(biāo)(高頻段、低頻段和極低頻段)外，標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)、變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)、獨(dú)立于均值的血壓變異系數(shù)(variation independent of the mean，VIM)、加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差(weighted standard deviation，wSD)和平均真實(shí)變異率(average real variability，ARV)等也可評(píng)測(cè)短期BPV；中期BPV為家庭血壓測(cè)量，長(zhǎng)期BPV為診間血壓測(cè)量[5]，均可由SD、CV、VIM和ARV等指標(biāo)評(píng)測(cè)[3，5]。其中，SD和CV使用較為廣泛，wSD作為SD的衍生指標(biāo)，排除了夜間血壓下降的影響，較SD更為準(zhǔn)確[6]。

3 BPV的生理機(jī)制

不同因素作用的BPV類型不同，短期BPV由神經(jīng)中樞、外周壓力感受器、心肺反射功能、動(dòng)脈壁彈性和體內(nèi)激素(胰島素、血管緊張素Ⅱ等)共同調(diào)節(jié)，受情緒、睡眠和運(yùn)動(dòng)等的影響，但以神經(jīng)中樞及壓力感受器調(diào)節(jié)為主。正常人群存在血壓生理性變異，表現(xiàn)為24 h血壓波動(dòng)以“勺型血壓”為特點(diǎn)，存在“雙峰一谷”，6:00—10:00、16:00—20:00血壓升高形成“雙峰”，1:00—2:00血壓下降形成“一谷”，且夜間血壓下降占白天血壓的10%～20%。當(dāng)血壓波動(dòng)時(shí)，刺激低閾值感受器發(fā)放沖動(dòng)，由有髓鞘神經(jīng)纖維傳入神經(jīng)中樞，將血壓穩(wěn)定在正常范圍，維持正常機(jī)體功能。當(dāng)神經(jīng)中樞及壓力感受器功能受損時(shí)，BPV增高，24 h血壓形態(tài)表現(xiàn)為“非勺型血壓”“超勺型血壓”，其夜間血壓較白天血壓分別下降<10%和>20%[4，7-8]。長(zhǎng)期BPV受氣候、抗高血壓藥的使用和日常生活行為等的影響[9-11]。夏季血壓最低，冬季血壓最高。周末與工作日血壓存在顯著差異。鈣離子拮抗劑能夠降低BPV，而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卻能增加BPV。

當(dāng)血壓波動(dòng)超過(guò)了機(jī)體調(diào)節(jié)能力時(shí)，BPV增大。高血壓時(shí)，神經(jīng)中樞敏感性降低，機(jī)體長(zhǎng)期處于高血壓狀態(tài)引起壓力感受器發(fā)生重調(diào)定，交感神經(jīng)活性增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活，并促進(jìn)炎癥因子釋放，心臟及血管結(jié)構(gòu)、功能改變，導(dǎo)致BPV增高[12-14]。

4 BPV與房顫風(fēng)險(xiǎn)

BPV作為心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，獨(dú)立于血壓水平，被證明與房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8，15-16]。首先，房顫患者的BPV高于竇性心律患者。Olbers等[16]納入了21例房顫患者和12例竇性心律患者，在橈動(dòng)脈、肱動(dòng)脈和升主動(dòng)脈三個(gè)部位分別測(cè)量有創(chuàng)血壓，發(fā)現(xiàn)房顫患者Sys-BPV和Dia-BPV均顯著高于竇性心律患者。趙宏等[17]將原發(fā)性高血壓患者分為房顫組及非房顫組，并發(fā)現(xiàn)房顫組24 h收縮壓加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差(24 h systolic blood pressure weighted standard deviation，24hSBP-wSD)及24 h舒張壓加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差(24 h diastolic blood pressure weighted standard deviation，24hDBP-wSD)均與非房顫組存在差異。

其次，在正常人群、原發(fā)性高血壓和急性心肌梗死患者中，BPV均與房顫風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Lee等[15]在2004—2010年納入了8 063 922例非房顫受試者，根據(jù)BPV高低將研究人群按四分位值分為四組(Q1～Q4，其中Q4 BPV最高)，平均隨訪6.8年，發(fā)現(xiàn)無(wú)論SBP-Q4組還是DBP-Q4組，其房顫發(fā)病率均較Q1～Q3組高。且同時(shí)在SBP-Q4及DBP-Q4組的患者，其房顫發(fā)病率及風(fēng)險(xiǎn)最高。除BPV外，年齡、糖尿病和慢性腎臟疾病也可增加房顫風(fēng)險(xiǎn)。

在原發(fā)性高血壓患者中，24hSBP-wSD和24hDBP-wSD為房顫獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]，而對(duì)于老年原發(fā)性高血壓患者，僅24hSBP-wSD為新發(fā)房顫獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.949，95%CI1.175～3.233，P=0.010)，24hDBP-wSD變異性在房顫組及非房顫組無(wú)顯著差異[18-19]。Mahfouz等[20]發(fā)現(xiàn)即使在ST段抬高心肌梗死患者中，BPV仍為新發(fā)房顫的預(yù)測(cè)因素(OR=3.75，95%CI1.59～6.35，P<0.001)，且24hSBP-wSD和24hDBP-wSD較脈壓預(yù)測(cè)價(jià)值更高[21]。

此外，通過(guò)降低BPV可降低房顫及靶器官損害風(fēng)險(xiǎn)。Kario等[22]使用替米沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑顯著降低了BPV，同時(shí)降低了房顫風(fēng)險(xiǎn)。因此，降低BPV對(duì)預(yù)防及治療房顫具有重要意義，即使在正常人群，BPV控制也十分重要。

5 BPV引起房顫的機(jī)制

目前BPV引起房顫的機(jī)制尚不完全明確，推測(cè)可能與BPV增高引起心房結(jié)構(gòu)、功能和血流動(dòng)力學(xué)改變相關(guān)。

5.1 左心房結(jié)構(gòu)改變

BPV增高可引起左心房結(jié)構(gòu)改變。Cipollini等[23]納入了167例未服用抗高血壓藥的高血壓患者，使用左心房徑線指數(shù)評(píng)估左心房大小，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整了性別、年齡和體重指數(shù)(body mass index，BMI)等指標(biāo)后，24 h Sys-BPV、Dia-BPV與左心房徑線指數(shù)顯著相關(guān)。Norioka等[24]單獨(dú)分析了夜間BPV與房顫的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)夜間Sys-BPV、Dia-BPV與左心房容積增大顯著相關(guān)(P<0.01)，且夜間Sys-BPV和Dia-BPV高的患者，左心房容積也更大。此外，左心室結(jié)構(gòu)及功能改變也可促進(jìn)左心房結(jié)構(gòu)改變。多項(xiàng)研究表明Sys-BPV較高的患者，左心室質(zhì)量指數(shù)更高，二尖瓣舒張?jiān)缙诜逯盗魉倥c舒張晚期峰值流速比值更低，局部應(yīng)變能力更差。即使在血壓控制良好的患者，Sys-BPV也與左心室質(zhì)量及舒張功能障礙相關(guān)。左心室肥厚和舒張功能不全導(dǎo)致左心房壓力增高，過(guò)度的心房后負(fù)荷引起心房肌細(xì)胞過(guò)度拉伸，導(dǎo)致心房收縮功能障礙、心肌細(xì)胞纖維化，且BPV增高可損傷血管壁，使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)紊亂，引起動(dòng)脈僵硬度增加，促進(jìn)左心室收縮及舒張功能障礙，左心房壓力增高[25-26]。

5.2 左心房功能改變

BPV增高與左心房功能、血流動(dòng)力學(xué)改變相關(guān)。Tadic等[27]對(duì)164例未接受治療的高血壓患者進(jìn)行了24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)及超聲心動(dòng)圖檢查，將其分為正常體重組(BMI<25 kg/m2)、超重組(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)和肥胖組(BMI≥30 kg/m2)，發(fā)現(xiàn)肥胖患者白天、夜間及24 h BPV均較正常體重組高，且左心房體積也更大，同時(shí)觀察到白天及夜間BPV與左心房最大容積及儲(chǔ)存功能參數(shù)呈負(fù)相關(guān)。Lim等[28]研究發(fā)現(xiàn)左心房射血分?jǐn)?shù)每降低1 SD個(gè)單位，房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加1.9倍(95%CI1.53～2.38，P<0.001)，降低的左心房功能與增加房顫風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。左心房功能降低使得心房壓力增高、變形和纖維化，繼而發(fā)生結(jié)構(gòu)及電重構(gòu)，促進(jìn)房顫發(fā)生。

5.3 動(dòng)脈僵硬度增加

動(dòng)脈硬化作為心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，與心血管疾病的發(fā)病率及死亡率密切相關(guān)。Park等[26]研究發(fā)現(xiàn)晨間及夜間Sys-BPV、Dia-BPV均與動(dòng)脈僵硬相關(guān)。過(guò)高的BPV所產(chǎn)生的剪切力損傷血管壁，引起局部血管壁發(fā)生炎癥、動(dòng)脈彈性纖維斷裂、血管平滑肌細(xì)胞增生及膽固醇斑塊沉積，使得動(dòng)脈僵硬度增加。而動(dòng)脈僵硬度的增加可進(jìn)一步引起房顫。Chung等[29]利用Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分將受試者分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)三組，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整了心血管危險(xiǎn)因素后，動(dòng)脈僵硬度與房顫風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(OR1.685，95%CI1.908～2.588，P=0.017)，且在中危組及高危組中，動(dòng)脈僵硬度與房顫風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性更高。

5.4 RAAS激活

Liu等[30]研究表明高血管緊張素Ⅱ組患者24 h Sys-BPV及白晝Sys-BPV較血管緊張素Ⅱ正常組高，且高血管緊張素Ⅱ及醛固酮為左心室肥厚的危險(xiǎn)因素，提示房顫發(fā)生過(guò)程中存在RAAS的激活，且RAAS的激活與靶器官損害相關(guān)。另外，激活的RAAS又可進(jìn)一步促進(jìn)血壓波動(dòng)。Ozkayar等[31]使用ARV作為BPV的評(píng)測(cè)指標(biāo)，尿血管緊張素原/尿肌酐(urinary angiotensinogen/urinary creatinine，UAGT/UCre)來(lái)反映局部腎臟RAAS活性，發(fā)現(xiàn)高UAGT/UCre組24 h Sys-BPV和Dia-BPV均高于UAGT/UCre水平較低組，且Log(UAGT/UCre)可獨(dú)立預(yù)測(cè)BPV。RAAS激活可使成纖維細(xì)胞增生，心臟間質(zhì)增多，引起左心房及心室纖維化，同時(shí)可促進(jìn)動(dòng)脈硬化、炎癥因子釋放，從而促進(jìn)房顫發(fā)生發(fā)展[32]。

5.5 自主神經(jīng)系統(tǒng)改變

交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)激活或參與房顫的發(fā)生過(guò)程。Coulson等[14]發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性高血壓患者中腎上腺素與Sys-BPV具有相關(guān)性(r=0.490，P=0.02)。當(dāng)腎上腺素能β1受體被激活時(shí)，鈣內(nèi)流增加，同時(shí)肌質(zhì)網(wǎng)向胞質(zhì)釋放鈣離子，發(fā)生鈣超載，繼而發(fā)生晚期后除極，而副交感神經(jīng)則可通過(guò)毒蕈堿型受體影響鈣離子及鉀離子電流形成，使其電生理特性發(fā)生改變，產(chǎn)生折返或觸發(fā)活動(dòng)，引起房顫的發(fā)生[33]。

BPV引起房顫的機(jī)制復(fù)雜，涉及左心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)改變、RAAS激活及炎癥因子釋放，其互相促進(jìn)，形成惡性循環(huán)。RAAS激活可促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化、炎癥因子釋放、左心室肥厚及動(dòng)脈硬化，而動(dòng)脈硬化可進(jìn)一步促進(jìn)左心室舒張功能及收縮功能下降，左心室功能下降及肥厚又可促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)及功能改變。

6 BPV對(duì)房顫患者臨床結(jié)局的影響

BPV不僅與房顫風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，與房顫患者不良事件的發(fā)生也息息相關(guān)[34-35]。Kodani等[35]對(duì)非瓣膜性房顫患者隨訪2年后發(fā)現(xiàn)BPV與血栓栓塞事件、大出血、全因死亡率顯著相關(guān)。此外，Kamioka等[36]發(fā)現(xiàn)房顫復(fù)發(fā)組Sys-BPV及Dia-BPV較非復(fù)發(fā)組顯著升高，且Sys-BPV>9.1和Dia-BPV>5.7為房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P<0.05)，其中Sys-BPV受BMI及腎小球?yàn)V過(guò)率的影響，Dia-BPV受左心房容積影響。另外，腦卒中作為房顫的常見(jiàn)不良事件，其預(yù)后也受BPV影響。Sare等[37]發(fā)現(xiàn)高Sys-BPV、Dia-BPV與急性腦卒中患者神經(jīng)功能損害相關(guān)，但房顫是否為高BPV患者發(fā)生腦卒中的原因，目前尚未明確。

7 BPV與房顫治療

7.1 BPV控制與房顫風(fēng)險(xiǎn)

對(duì)于高血壓患者，強(qiáng)化降壓治療與標(biāo)準(zhǔn)降壓治療相比，更容易降低房顫風(fēng)險(xiǎn)[38]。多項(xiàng)研究表明纈沙坦可降低BPV，且可抑制心肌細(xì)胞纖維化及鈣離子濃度的增加，從而改善左心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)[39-40]，但目前暫無(wú)BPV控制對(duì)房顫風(fēng)險(xiǎn)影響的研究，需進(jìn)一步明確。

7.2 BPV與房顫抗凝治療

抗凝治療對(duì)預(yù)防房顫患者卒中的發(fā)生至關(guān)重要，研究證明BPV與房顫患者抗凝治療具有相關(guān)性。Proietti等[34]根據(jù)Sys-BPV四分位值將房顫患者分為四組(the 1st，2nd，3rd，4th quartile)，發(fā)現(xiàn)Sys-BPV與治療范圍內(nèi)時(shí)間及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值呈負(fù)相關(guān)，且隨著Sys-BPV增高，其與治療范圍內(nèi)時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值負(fù)相關(guān)性更強(qiáng)。此外，在隨訪過(guò)程中，位于第三及第四個(gè)四分位值的Sys-BPV與腦卒中及大出血的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。

8 小結(jié)

BPV作為獨(dú)立于血壓水平的危險(xiǎn)因素，即使在正常血壓患者中，也與房顫及不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在日常診療活動(dòng)中應(yīng)盡量減少血壓波動(dòng)，以減少不良事件的發(fā)生。但目前關(guān)于BPV對(duì)房顫臨床結(jié)局影響的研究及BPV控制對(duì)房顫風(fēng)險(xiǎn)影響的研究較少，需要更多的研究來(lái)探討。