師雅 姜崴

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 哈爾濱 150000)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)及其相關(guān)血管并發(fā)癥是全球性的公共衛(wèi)生問題，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，預(yù)計(jì)到2045年將有7億人患DM[1]，同時(shí)，DM相關(guān)血管并發(fā)癥的患病率和死亡率也在不斷增加。DM的血管病變，包括大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥，大血管并發(fā)癥是指糖尿病相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化(diabetes-associated atherosclerosis，DAA)，微血管并發(fā)癥包括糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)以及糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)。低度炎癥參與DM及其血管并發(fā)癥的發(fā)展[2]，由特異性促炎癥消退介質(zhì)(specialized pro-resolving lipid mediator，SPM)介導(dǎo)的炎癥消退階段的缺陷也可能參與DM及其相關(guān)血管并發(fā)癥的病理生理過程。研究發(fā)現(xiàn)炎癥疾病的患者體內(nèi)循環(huán)SPM的水平降低，這意味著炎癥消退機(jī)制的失調(diào)[3]。DM相關(guān)的炎癥、新生血管形成、細(xì)胞凋亡和高凝狀態(tài)會(huì)加劇動(dòng)脈粥樣硬化以及微血管并發(fā)癥的發(fā)展。補(bǔ)充合成SPM及其衍生物可能具有降低血糖水平及其相關(guān)血管并發(fā)癥疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要治療潛力[4]。現(xiàn)對(duì)近年來SPM在DM及其血管病變方面的作用進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療提供新的思路。

1 SPM的概述

SPM是由脂氧合酶、環(huán)氧化酶和細(xì)胞色素P450單加氧酶中的一種或多種代謝多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)形成的一類細(xì)胞信號(hào)分子[5]。最早在1974年，Serhan等發(fā)現(xiàn)人類中性粒細(xì)胞將花生四烯酸代謝為兩種新的產(chǎn)物，分別是5，6，15-三羥基-7，9，11，13-二碳四烯酸和5，14，15-三羥基-6，8，10，12-二碳四烯酸，現(xiàn)在分別被稱為脂氧素A4(lipoxin A4，LXA4)和脂氧素B4(lipoxin B4，LXB4)，之后的研究又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種新的PUFA代謝物，這些PUFA代謝物被分類在一起，稱為SPM[6]。SPM成員包括脂氧素(lipoxin，LX)、消退素、保護(hù)素和maresin(MaR)。LX來自花生四烯酸，消退素來自二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸，保護(hù)素和MaR來自n-3二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸[7]。炎癥的消退被認(rèn)為是由SPM介導(dǎo)的主動(dòng)過程，SPM具有抗炎和促炎癥消退雙重作用，可能是導(dǎo)致炎癥消退的關(guān)鍵。SPM通過G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，迄今為止，已鑒定出五種SPM受體，分別為：LXA4受體、趨化樣因子受體1、白三烯B4受體、G蛋白偶聯(lián)受體32和G蛋白偶聯(lián)受體18[8]。SPM通過激活靶細(xì)胞上的同源受體，在調(diào)節(jié)宿主對(duì)無菌和感染性損傷的免疫反應(yīng)方面顯示出有效的生物學(xué)作用，可促進(jìn)凋亡細(xì)胞和細(xì)胞碎片的攝取和清除，調(diào)節(jié)白細(xì)胞運(yùn)輸至炎癥部位并反調(diào)節(jié)促炎介質(zhì)(包括細(xì)胞因子和趨化因子)的產(chǎn)生，對(duì)炎癥具有免疫抑制作用和免疫刺激作用(清除凋亡細(xì)胞和微生物)[9]。

2 SPM與DAA

DAA是DM主要的并發(fā)癥之一，DM、低度炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化之間具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展是由多種因素驅(qū)動(dòng)的，包括炎癥、胰島素抵抗和高血糖。在DM中，炎癥信號(hào)會(huì)導(dǎo)致單核細(xì)胞募集到內(nèi)膜，然后在內(nèi)膜中分化為巨噬細(xì)胞并攝取脂蛋白轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)泡沫細(xì)胞，最終導(dǎo)致泡沫細(xì)胞積聚在病變壞死核心[10]。胰島素抵抗會(huì)促進(jìn)炎癥狀態(tài)和血脂異常，導(dǎo)致高胰島素血癥情況下的斑塊進(jìn)展[11]，胰島素抵抗促進(jìn)白細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的凋亡，巨噬細(xì)胞的凋亡與細(xì)胞的吞噬清除缺陷有關(guān)，平滑肌細(xì)胞的凋亡會(huì)導(dǎo)致纖維帽變薄，從而促進(jìn)斑塊壞死。高血糖可直接導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、全身炎癥加劇、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體的激活、低密度脂蛋白氧化增加和內(nèi)皮型一氧化氮合酶功能障礙，還可間接導(dǎo)致血小板過度活躍[12]。高血糖通過促進(jìn)炎癥表型加速動(dòng)脈粥樣硬化，DAA的典型特征是壞死核心、纖維帽和血栓形成。DAA進(jìn)展的關(guān)鍵步驟可能被SPM減弱[10]，包括內(nèi)皮激活、增殖和遷移[13]；白細(xì)胞募集及激活；泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化和壞死核心形成；平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。此外，在DM小鼠中還發(fā)現(xiàn)LXA4能減少斑塊的面積，具有動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用[13]。miRNA失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致DM和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[14]，let-7 miRNA家族在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，對(duì)DAA具有保護(hù)作用，體外實(shí)驗(yàn)中，在平滑肌細(xì)胞中觀察到LXA4具有誘導(dǎo)let-7水平修復(fù)的治療潛力[15]。在晚期動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型中，SPM已被證實(shí)可通過抑制炎癥、增強(qiáng)胞吞作用和促進(jìn)膠原帽厚度的增加來限制斑塊進(jìn)展[16]，但在DAA中關(guān)于SPM的研究尚且不足，有必要進(jìn)一步研究SPM各成員在DAA中的作用?？傊?，SPM通過多種途徑限制DAA的發(fā)展，可能為DM血管疾病的治療提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。

3 SPM與DN

DN是DM的主要微血管并發(fā)癥，也是全球腎功能衰竭的主要原因，40%的DM患者發(fā)展為DN[1]。DN的典型特征是腎小球和腎小管基底膜增厚、系膜擴(kuò)張、微動(dòng)脈瘤形成、細(xì)胞外基質(zhì)積聚、腎小球和腎小管細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致蛋白尿逐漸加重。人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到氧化應(yīng)激和炎癥是DN的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，SPM 產(chǎn)生的缺陷可能是DN的基礎(chǔ)。SPM可能減弱DN炎癥和纖維化的關(guān)鍵步驟[17]，包括白細(xì)胞募集和激活，腎小管上皮細(xì)胞因子的產(chǎn)生和去分化[18]，內(nèi)皮激活，成纖維細(xì)胞對(duì)肌成纖維細(xì)胞激活，足細(xì)胞消失，巨噬細(xì)胞胞吞作用和巨噬細(xì)胞M1：M2，系膜細(xì)胞活化和基質(zhì)積累。在DM環(huán)境中，腎小管上皮細(xì)胞暴露于巨噬細(xì)胞中會(huì)導(dǎo)致促炎狀態(tài)的發(fā)展，從而導(dǎo)致腎臟內(nèi)的結(jié)構(gòu)損傷。高血糖對(duì)腎臟中多種細(xì)胞包括足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生特定的毒性作用，還會(huì)導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)激活，包括核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和JAK-STAT信號(hào)通路激活和隨后的下游細(xì)胞因子產(chǎn)生[19]。體外研究發(fā)現(xiàn)LXA4能通過抑制與尿酸相關(guān)的還原型輔酶Ⅱ氧化酶激活和隨后的活性氧產(chǎn)生來減弱氧化應(yīng)激的發(fā)展，潛在機(jī)制涉及抑制p47phox從細(xì)胞質(zhì)到膜的易位從而減弱還原型輔酶Ⅱ氧化酶的合成[1]。LXA4對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的載脂蛋白E基因敲除的DM小鼠具有腎臟保護(hù)作用[20]。LXA4還可逆轉(zhuǎn)已形成的DN[17]，在DN小鼠模型中，確定了一系列受LXA4和Benzo-LXA4調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物，調(diào)節(jié)成熟血小板源性生長(zhǎng)因子、NF-κB、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)和新的DN網(wǎng)絡(luò)，證明 LX可逆轉(zhuǎn)已建立的DN并支持促進(jìn)炎癥消退的治療模式[18]。在DN的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)保護(hù)素Ⅹ減輕了腎臟的纖維化和系膜擴(kuò)張，具有逆轉(zhuǎn)已建立的終末期腎病損傷的潛力[21]。對(duì)LXA4在DN中的潛在治療作用的研究表明，腹腔內(nèi)注射LX可減少小鼠模型中DM相關(guān)白蛋白尿、系膜擴(kuò)張和細(xì)胞外基質(zhì)積聚的發(fā)生，研究認(rèn)為L(zhǎng)X通過抑制促炎生物標(biāo)志物包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、TGF-β、血小板源性生長(zhǎng)因子和NF-κB發(fā)揮作用。炎癥導(dǎo)致腎臟細(xì)胞和浸潤(rùn)細(xì)胞持續(xù)分泌促纖維化細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)，引發(fā)成纖維細(xì)胞增殖和上皮細(xì)胞去分化。LXA4受體與幾種與器官纖維化有關(guān)的受體激酶之間存在相互影響，包括TGF-β1受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體和表皮生長(zhǎng)因子受體，LX有助于腎臟纖維化的減輕。腹腔注射LXA4通過靶向TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)并下調(diào)DN大鼠的血清TNF-α、白介素(interleukin，IL)-6、IL-8和γ干擾素抑制腎纖維化[22]。不同類型的SPM發(fā)揮作用的途徑不同，需在體內(nèi)進(jìn)行進(jìn)一步研究，以確定不同類型SPM在治療DN方面是否具有適用性。

4 SPM與DR

DR是DM微血管并發(fā)癥之一，在工作年齡人口中具有高患病率，也是工作年齡人群失明的主要原因[23]。DR發(fā)生發(fā)展的機(jī)制包括多元醇途徑增加、己糖胺途徑增加、氧化應(yīng)激以及炎癥等，炎癥和內(nèi)皮激活在DR的發(fā)生和進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，DR臨床特征是微血管系統(tǒng)的進(jìn)行性改變，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血、新生血管形成、視網(wǎng)膜通透性改變和黃斑水腫[24]。炎癥在DR發(fā)病機(jī)制中的作用也在越來越多地被認(rèn)識(shí)[25]，已在DM患者和實(shí)驗(yàn)性視網(wǎng)膜病變模型中觀察到許多促炎細(xì)胞因子和趨化因子的增加。阻斷促炎細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-6和IL-1)的活性已在視網(wǎng)膜病變模型中顯示出有益效果。高血糖癥還會(huì)促使許多生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和TGF-β，這些因子介導(dǎo)與DR相關(guān)的視網(wǎng)膜損傷。最近，研究了消退素D1(resolvin D1，RvD1)對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DR的影響，RvD1可通過LXA4受體調(diào)節(jié)NLR家族Pyrin域蛋白3炎癥小體和NF-κB信號(hào)通路，從而改善高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥[26]。研究[27]發(fā)現(xiàn)具有抗DM作用的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在調(diào)節(jié)促炎和抗炎細(xì)胞因子中發(fā)揮作用，低水平的BDNF與DR的發(fā)展有關(guān)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平增加和BDNF水平降低與miRNA的失調(diào)有關(guān)，RvD1可調(diào)節(jié)相關(guān)miRNA的表達(dá)[28]。LX、Rv和保護(hù)素在預(yù)防和管理DM性黃斑水腫和視網(wǎng)膜病變方面具有有益作用[29]。SPM通過抗炎、抗凋亡和抗氧化應(yīng)激等途徑在DR中發(fā)揮作用，其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究?？傮w而言，SPM是未來治療DR有希望的靶點(diǎn)。

5 SPM與DPN

約有一半的DM患者會(huì)合并DPN，其中1/4可能會(huì)出現(xiàn)慢性疼痛，某些人群中下肢截肢的終生風(fēng)險(xiǎn)為15%。DPN病因復(fù)雜，可能涉及動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病、微血管病變和自身免疫機(jī)制等。添加外源性RvD1可逆轉(zhuǎn)DM引起的神經(jīng)傳導(dǎo)速度缺陷，也能改善感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度[30]。在DM中，高血糖和相關(guān)活性物質(zhì)的產(chǎn)生可直接增加疼痛信號(hào)并激活感覺神經(jīng)元，或這種影響是間接的，由線粒體損傷和炎癥增強(qiáng)介導(dǎo)。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛處理在疼痛的DPN中受到損害，這與中樞敏化和功能失調(diào)的疼痛調(diào)節(jié)有關(guān)[31]。消退素E1(resolvin E1，RvE1)可抑制周圍神經(jīng)損傷后的神經(jīng)性疼痛，其機(jī)制可能為抑制小膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)[20]。然而，有關(guān)SPM在DPN及疼痛性DPN中的研究不足，未來的研究需進(jìn)一步闡明SPM在DPN中作用及途徑。針對(duì)抗炎和SPM可能為預(yù)防和治療DPN提供新的選擇。

6 SPM與DCM

DCM是DM微血管病并發(fā)癥，是由高血糖及胰島素抵抗等引起的心臟微血管病變和心肌代謝紊亂，導(dǎo)致心肌纖維化、心室肥大、收縮和/或舒張功能障礙，最終可誘發(fā)心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死，晚期死亡率高[32]。DM小鼠模型中觀察到保護(hù)素X可預(yù)防心臟功能障礙，保護(hù)心臟功能，提高存活率[21]。DCM一直缺乏有效治療，SPM在DM及相關(guān)血管疾病中展現(xiàn)出的抗炎、促炎癥消退作用可能成為DCM的干預(yù)措施以及潛在的未來治療方法。

7 未來與展望

SPM在臨床前動(dòng)物模型中顯示出對(duì)DM及其并發(fā)癥的治療潛力，可能是未來DM相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟疾病和視網(wǎng)膜病變的新型治療方法。然而，SPM的合成途徑復(fù)雜且化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，容易發(fā)生代謝失活，開發(fā)出穩(wěn)定的SPM類似物仍面臨挑戰(zhàn)。目前的研究中，阿司匹林誘導(dǎo)性LXA4和相對(duì)穩(wěn)定的LXB4類似物15R/S-甲基LXB4降低了嬰兒濕疹的嚴(yán)重程度[33]；吸入LXA4降低了哮喘患者白三烯C4引發(fā)的支氣管刺激[34]；使用RvE1類似物來治療各種眼病的研究正在進(jìn)行中[34]；RvE1和MaR1治療神經(jīng)退行性疾病和聽力損失也處在臨床開發(fā)研究中[35]。未來需進(jìn)一步研究SPM在DM及其并發(fā)癥中的作用機(jī)制，明確不同種類的SPM的應(yīng)用效果，進(jìn)行下一步臨床試驗(yàn)研究，對(duì)未來DM及其并發(fā)癥的臨床治療提供新方向。