馬興鴻 汪蕾 方緯

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100037)

冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞(chronic total occlusion，CTO)是指冠狀動(dòng)脈血管直徑100%阻塞，TIMI血流分級(jí)為0級(jí)，并持續(xù)時(shí)間至少3個(gè)月。在接受冠狀動(dòng)脈造影的患者中，CTO存在的概率為10%～25%[1-2]。CTO病變患者多數(shù)有癥狀且預(yù)后不良[3]。在以往的臨床實(shí)踐中，CTO多采用冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或藥物治療，而經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)則因成功率低、并發(fā)癥發(fā)生率高而較少進(jìn)行[4]。近年來隨著CTO病變PCI治療策略的改善，操作設(shè)備的進(jìn)步以及操作人員經(jīng)驗(yàn)的積累，CTO病變的PCI成功率從50%～70%提升至90%[5]。雖然多數(shù)觀察性研究認(rèn)為CTO患者接受PCI治療較藥物治療預(yù)后更好[6-7]，但在大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中并未得到證實(shí)[8-10]，因此CTO患者的治療策略仍存在爭(zhēng)議。《2018 ESC/EATS心肌血運(yùn)重建指南》[11]指出，CTO患者心絞痛藥物治療無效或閉塞血管區(qū)域存在大范圍心肌缺血時(shí)可考慮進(jìn)行PCI，其推薦等級(jí)為Ⅱa。因此，對(duì)CTO患者進(jìn)行心肌缺血和心肌活性的檢測(cè)，對(duì)于治療決策可能具有重要的意義。

心肌灌注顯像(myocardial perfusion imaging，MPI)是診斷心肌缺血的常用無創(chuàng)性影像學(xué)方法，在冠心病危險(xiǎn)分層、治療決策及預(yù)后評(píng)估等方面都具有重要價(jià)值[12]；而心肌代謝顯像被認(rèn)為是評(píng)估存活心肌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是術(shù)前篩選是否可從血運(yùn)重建術(shù)中獲益的重要方法[13]。CTO病變血管支配區(qū)域可能存在正常心肌、負(fù)荷狀態(tài)下的缺血心肌、冬眠心肌和梗死心肌等[14-15]。通過核素MPI和心肌代謝顯像能準(zhǔn)確評(píng)估CTO支配區(qū)域的心肌缺血損傷和功能狀態(tài)，為制定正確的治療策略提供有價(jià)值的信息。

1 核素心肌顯像在探討CTO血管支配區(qū)域側(cè)支循環(huán)形成與心肌缺血、心肌存活相互關(guān)系的應(yīng)用

側(cè)支血管是冠狀動(dòng)脈循環(huán)的重要儲(chǔ)備，大部分CTO患者都存在側(cè)支循環(huán)以維持心肌存活。以往認(rèn)為發(fā)育良好的側(cè)支循環(huán)可減輕心肌缺血，因此CTO病變部位不需開通。然而侵入性冠狀動(dòng)脈血流研究卻發(fā)現(xiàn)，盡管存在發(fā)育良好的側(cè)支循環(huán)，大部分CTO血管支配區(qū)域血流灌注仍然顯著降低[16]。多項(xiàng)研究利用核素MPI探討側(cè)支循環(huán)與心肌缺血的關(guān)系。Aboul-Enein等[17]發(fā)現(xiàn)既往無心肌梗死的單支CTO患者，其靜息心肌灌注接近正常，而負(fù)荷狀態(tài)下則心肌灌注缺損較為嚴(yán)重，側(cè)支循環(huán)形成較好與較差的兩組之間，平均灌注評(píng)分無顯著差別。另一項(xiàng)研究[18]也發(fā)現(xiàn)有無側(cè)支循環(huán)形成的兩組CTO患者，其可逆性心肌灌注缺損的范圍無顯著差別。以上研究表明，側(cè)支循環(huán)雖有可能在靜息狀態(tài)下使心肌血流保持在正常水平，但在負(fù)荷狀態(tài)下卻不足以維持心肌血流的需求，從而存在心肌缺血。因此，是否形成側(cè)支循環(huán)不能作為判斷是否存在心肌缺血的依據(jù)。

CTO病變血管支配區(qū)域可能存在冬眠心肌，側(cè)支循環(huán)的存在對(duì)心肌存活有一定的維持作用。Sun等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，單支CTO患者側(cè)支循環(huán)可保護(hù)靜息心肌血流，并可維持心肌存活。但另一項(xiàng)研究[20]利用18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射斷層成像(PET)心肌代謝顯像探討了側(cè)支循環(huán)與心肌存活的關(guān)系，卻發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)分級(jí)和心肌存活范圍之間無明顯的相關(guān)性。Wang等[21]的研究也認(rèn)為冠狀動(dòng)脈造影顯示的側(cè)支循環(huán)不能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)CTO患者的心肌存活和整體心功能的提高。翟光耀等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT評(píng)價(jià)的存活心肌的范圍及左心室功能參數(shù)在側(cè)支循環(huán)良好組與不良組之間無顯著差異。由此可見，側(cè)支循環(huán)雖然可能有利于維持心肌存活，但二者之間無明確的量效關(guān)系，側(cè)支循環(huán)并不是準(zhǔn)確預(yù)測(cè)存活心肌和心功能提高的有效方法。造影所示側(cè)支循環(huán)和存活心肌不相關(guān)原因可能是大部分冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管很小，甚至直徑<20 μm，冠狀動(dòng)脈造影不能檢測(cè)出那些維持心肌灌注和活性的微小的側(cè)支血管；供血血管和CTO病變血管間的壓力梯度產(chǎn)生的剪切力促進(jìn)了側(cè)支循環(huán)的形成和發(fā)展，而某些患者其他血管嚴(yán)重狹窄或阻塞，導(dǎo)致其與CTO血管間的壓力梯度減低，形成較差的側(cè)支循環(huán)，而CTO病變血管支配區(qū)域的存活心肌是否存在及其范圍并不明確；冠狀動(dòng)脈閉塞后梗死或存活心肌的大小和程度取決于幾個(gè)因素，包括側(cè)支循環(huán)程度、閉塞時(shí)間、生理環(huán)境、危險(xiǎn)區(qū)域和微血管循環(huán)等，有研究[23]認(rèn)為微血管功能的完整性而不是冠狀動(dòng)脈側(cè)支形成與心肌活力和心功能恢復(fù)關(guān)系更加密切。Allahwala等[24]的研究表明，側(cè)支循環(huán)分級(jí)與遠(yuǎn)期死亡率無顯著相關(guān)，發(fā)育良好的側(cè)支循環(huán)雖然有更高的PCI成功率，但并未顯著改善預(yù)后。

綜上，CTO病變相關(guān)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)不能完全預(yù)測(cè)并阻止心肌缺血的發(fā)生，雖然可維持心肌存活，但存活心肌的存在和冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)不相關(guān)，且側(cè)支循環(huán)的分級(jí)并不和預(yù)后相關(guān)。因此，根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影的側(cè)支循環(huán)情況指導(dǎo)血運(yùn)重建有明顯的不足，血運(yùn)重建獲益的關(guān)鍵可能在于CTO病變支配區(qū)域是否存在心肌缺血或冬眠心肌，對(duì)此進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)可能具有更重要的臨床意義。

2 核素心肌顯像在CTO患者治療決策及預(yù)后評(píng)估方面的應(yīng)用

負(fù)荷試驗(yàn)MPI檢測(cè)心肌缺血對(duì)慢性穩(wěn)定性冠心病的危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估及臨床治療決策的制定都具有重要價(jià)值[12]。Hachamovitch等[25]的研究表明，血運(yùn)重建術(shù)前負(fù)荷MPI如發(fā)現(xiàn)超過左心室面積10%的心肌缺血，則患者進(jìn)行血運(yùn)重建較藥物治療有更好的生存獲益；而負(fù)荷MPI正?；騼H顯示輕度心肌缺血(范圍<10%)的患者，則接受藥物治療預(yù)后更好。Hachamovitch等[26]的另一項(xiàng)研究表明，負(fù)荷心肌灌注輕度異常的患者發(fā)生心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)較低，發(fā)生非致命性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)中等，這類患者可能會(huì)受益于藥物治療，而無需進(jìn)行侵入性治療。COURAGE試驗(yàn)核醫(yī)學(xué)子研究[27]結(jié)果表明，MPI可評(píng)估藥物治療或血運(yùn)重建術(shù)后血流灌注的改善，PCI聯(lián)合藥物治療比單純藥物治療能更多地減低心肌缺血，基礎(chǔ)缺血負(fù)荷較為嚴(yán)重時(shí)獲益最顯著。

MPI同樣可用于CTO患者指導(dǎo)PCI治療決策及進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。不少證據(jù)表明CTO病變開通后，血流灌注會(huì)明顯改善。Safley等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，有較大范圍心肌缺血的CTO患者，PCI術(shù)后缺血程度明顯減低，術(shù)后缺血顯著改善的患者與無明顯改善的患者相比，有更低的心臟不良事件和血運(yùn)重建的發(fā)生率。術(shù)前心肌缺血范圍≥12.5%，PCI術(shù)后缺血改善更為明顯。Schumacher等[29]則利用15O-H2O PET MPI評(píng)估了193例單支CTO病變患者PCI術(shù)前缺血負(fù)荷和術(shù)后絕對(duì)心肌灌注改變之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在各種水平的灌注缺損中，CTO病變PCI術(shù)后均可獲得顯著的灌注缺損的減低。Safley等[28]和Schumacher等[29]的研究評(píng)價(jià)了PCI術(shù)后缺血程度的改善及不良事件的發(fā)生率，未對(duì)患者生活質(zhì)量的改善進(jìn)行評(píng)估。Sun等[30]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，左前降支CTO病變成功開通后，術(shù)后6個(gè)月和1年復(fù)查的心肌血流灌注、左心室心功能參數(shù)、生活質(zhì)量及心絞痛癥狀在可逆性灌注缺損和固定性灌注缺損患者中均有明顯改善，在無嚴(yán)重灌注缺損患者中則無明顯變化。以上研究人群為存在CTO病變的患者，從整體上評(píng)估心肌缺血，未對(duì)CTO病變血管支配區(qū)域進(jìn)行節(jié)段性的心肌缺血評(píng)價(jià)，可能存在某些多支病變患者中的其他CTO病變或存在血流動(dòng)力學(xué)意義的非CTO病變，對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。另一項(xiàng)利用15O-H2O PET MPI進(jìn)行絕對(duì)定量分析的研究[31]發(fā)現(xiàn)，CTO患者PCI術(shù)后，CTO血管支配區(qū)及遠(yuǎn)端區(qū)域的心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備均明顯提高。Schumacher等[32]的另一項(xiàng)最新的研究發(fā)現(xiàn)，15O-H2O PET MPI評(píng)估的CTO病變PCI術(shù)后灌注缺損改善心肌節(jié)段數(shù)≥3及負(fù)荷MBF增加>1.11 mL/(min·g)的患者相對(duì)于灌注缺損改善心肌節(jié)段數(shù)<3及負(fù)荷MBF增加<1.11 mL/(min·g)的患者有更低的心臟死亡及心肌梗死事件發(fā)生率，CTO病變PCI術(shù)后無殘余心肌缺血的患者預(yù)后更好。該研究還指出探索可預(yù)測(cè)PCI血運(yùn)重建術(shù)后缺血顯著減低的因素，不僅是側(cè)重于篩選術(shù)前重度缺血的患者，或許在血運(yùn)重建策略中更為重要，這一研究為篩選適合PCI血運(yùn)重建的CTO病變患者提供了新的方向。

以上研究證據(jù)較為支持CTO支配區(qū)域存在較大范圍心肌缺血的患者在接受PCI后能從中受益。由此可見，核素MPI通過評(píng)價(jià)CTO病變支配區(qū)域是否存在心肌缺血，以及缺血的范圍和程度，可幫助篩選更為適合接受CTO開通的患者，并能對(duì)CTO患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。多數(shù)研究支持如CTO支配區(qū)域存在較大范圍心肌缺血的患者接受PCI后能夠受益；但另一方面，輕度心肌缺血或灌注正常的CTO患者，是否應(yīng)該推遲血運(yùn)重建或僅接受藥物治療還缺乏相關(guān)的研究證據(jù)，還需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

在預(yù)后評(píng)估方面，Wright等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，在未進(jìn)行血運(yùn)重建的CTO患者中，MPI顯示明顯的心肌缺血，則患者的心臟不良事件發(fā)生率顯著高于未見心肌缺血的患者。Galassi等[34]的研究也認(rèn)為，MPI提示的心肌缺血可獨(dú)立預(yù)測(cè)未經(jīng)完全血運(yùn)重建的CTO患者的心臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)。這兩個(gè)研究均納入部分多支病變患者，CTO病變血管引起的缺血對(duì)不良事件的預(yù)測(cè)作用未和非CTO病變進(jìn)行區(qū)分，還需進(jìn)一步的研究以證實(shí)CTO病變血管引起的缺血對(duì)不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值，為CTO病變PCI治療獲益提供證據(jù)。一項(xiàng)最新的研究[35]發(fā)現(xiàn)，MPI所示心肌缺血，特別是CTO病變區(qū)域引起的心肌缺血是未血運(yùn)重建CTO患者不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像MPI能輔助識(shí)別發(fā)生不良事件風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，這些患者血運(yùn)重建后可能獲益，對(duì)無心肌缺血的患者來說，進(jìn)行藥物治療或推遲血運(yùn)重建或許是更好的選擇。

18F-FDG PET心肌代謝顯像通過評(píng)估心肌葡萄糖代謝水平以檢測(cè)心肌活性，是無創(chuàng)性評(píng)估存活心肌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。18F-FDG PET心肌代謝顯像檢測(cè)存活心肌也可應(yīng)用于CTO患者的預(yù)后評(píng)估，翟光耀等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，通過18F-FDG心肌代謝顯像檢測(cè)CTO病變區(qū)域的存活心肌對(duì)CTO患者NYHA心功能預(yù)后的評(píng)估顯著優(yōu)于側(cè)支循環(huán)。心肌代謝顯像現(xiàn)有臨床證據(jù)對(duì)于評(píng)估存活心肌用于血運(yùn)重建的決策是否能使患者受益還存在一定爭(zhēng)議[37-38]。而專門針對(duì)CTO病變的研究更少。Pavlovic等[39]的研究中，CTO成功開通且無支架內(nèi)再狹窄患者1年后心肌灌注缺損范圍顯著減低，左室射血分?jǐn)?shù)顯著改善，認(rèn)為其改善的原因與存活心肌的比例較高有關(guān)。Sun等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，有存活心肌的CTO患者，無論藥物治療還是血運(yùn)重建，左室射血分?jǐn)?shù)均有明顯提高。由此可見，存活心肌對(duì)于CTO患者的預(yù)后應(yīng)該具有較為重要的意義，但對(duì)于CTO患者血運(yùn)重建的決策是否具有幫助，還需更多的研究。

3 核素心肌顯像在CTO患者PCI術(shù)后療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

CTO患者常存在較大范圍的心肌缺血改變，PCI可使心肌血流灌注和心室功能得到顯著改善。因此，利用MPI可進(jìn)行PCI術(shù)后的療效評(píng)估。Pavlovic等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，CTO成功開通1年后，利用門控MPI測(cè)定的總靜息評(píng)分和左室射血分?jǐn)?shù)均明顯改善；而支架內(nèi)再狹窄組和CTO未成功開通組則無明顯變化。Umeji等[40]的另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)CTO成功開通后，患者的總負(fù)荷評(píng)分和左室射血分?jǐn)?shù)均有明顯改善。以上兩個(gè)研究中核素心肌顯像評(píng)價(jià)PCI血運(yùn)重建術(shù)后的血流灌注的改善是基于顯像劑攝取后放射性分布的濃聚程度的半定量的方法，而不是更為準(zhǔn)確的絕對(duì)心肌血流定量方法。Schumacher等[41]通過15O-H2O PET MPI評(píng)估研究發(fā)現(xiàn)，CTO病變比非CTO病變存在更廣泛的灌注缺損范圍和更低的MBF及冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備，而PCI術(shù)后，上述絕對(duì)心肌血流定量指標(biāo)均顯著提高。因此，利用MPI及其半定量、絕對(duì)心肌血流定量分析技術(shù)能對(duì)CTO患者PCI術(shù)后的心肌血流及心功能變化進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估和隨訪。

4 核素心肌顯像在CTO患者臨床診療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望

雖然有眾多研究表明核素心肌顯像在CTO患者臨床診療中的應(yīng)用價(jià)值，而在臨床實(shí)踐中并未廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)有臨床證據(jù)未明確證實(shí)CTO患者PCI血運(yùn)重建較藥物治療的預(yù)后優(yōu)勢(shì)，目前大部分觀察性研究及僅有的少數(shù)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)的研究人群并非完全是心肌缺血的患者，因此對(duì)CTO患者進(jìn)行心肌缺血的檢測(cè)，可能對(duì)治療決策具有重要的意義。然而目前關(guān)于核素心肌顯像評(píng)估心肌缺血以指導(dǎo)CTO患者PCI的研究多規(guī)模較小，缺乏大規(guī)模前瞻性大型臨床試驗(yàn)的證實(shí)。存在CTO病變的患者多為男性，年齡較大，且常伴隨多個(gè)冠心病危險(xiǎn)因素，例如高血壓、糖尿病等[42]，根據(jù)《2019 ESC慢性冠狀動(dòng)脈綜合征的診斷和管理指南》[43]可推測(cè)CTO患者較大比例為冠心病驗(yàn)前概率高度可能性，這種患者多直接進(jìn)行侵入性冠狀動(dòng)脈造影或支架治療而不是核素心肌顯像；既往臨床實(shí)踐中常通過是否存在造影所示良好側(cè)支循環(huán)而不是核素心肌顯像檢測(cè)心肌缺血，來指導(dǎo)CTO患者是否進(jìn)行血運(yùn)重建以及評(píng)估預(yù)后情況，冠心病中度可能性的CTO患者進(jìn)行核素心肌顯像之后，存在心肌缺血的患者常進(jìn)一步進(jìn)行造影，根據(jù)是否存在良好側(cè)支循環(huán)而并不是心肌缺血指導(dǎo)血運(yùn)重建。以上提到的因素可能是核素心肌顯像檢測(cè)心肌缺血指導(dǎo)CTO患者PCI血運(yùn)重建以及預(yù)后評(píng)價(jià)應(yīng)用研究較少的原因。核素心肌顯像在評(píng)估CTO患者PCI術(shù)后缺血程度的改善的應(yīng)用價(jià)值已較為明確，雖然CTO病變PCI血運(yùn)重建成功率已較以往顯著提高，但CTO病變PCI還未廣泛開展，只是在部分經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，以及前述提到的CTO病變PCI血運(yùn)重建較藥物治療的預(yù)后優(yōu)勢(shì)并不完全明確，因此通過核素心肌顯像評(píng)估CTO病變PCI術(shù)后缺血的改善相對(duì)于其他非CTO病變來說的應(yīng)用較少。

應(yīng)合理選擇需進(jìn)行核素心肌顯像的CTO患者，對(duì)于CTO病變PCI術(shù)后的患者可行核素心肌顯像評(píng)估缺血程度的改善。對(duì)于造影過程中發(fā)現(xiàn)的存在CTO病變的單支冠心病患者，可行核素心肌顯像評(píng)估是否存在心肌缺血后再?zèng)Q定是否行血運(yùn)重建或許更為合適；而對(duì)于存在CTO的多支血管病變需進(jìn)行PCI的冠心病患者，可先進(jìn)行非CTO病變的治療，再行核素心肌顯像評(píng)估是否存在心肌缺血以決定是否行CTO病變的血運(yùn)重建，或許是更好的選擇。雖然目前還缺乏多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的臨床研究，但已有的研究結(jié)果顯示核素心肌顯像評(píng)估心肌缺血和心肌存活在CTO患者臨床診療中應(yīng)該具有重要的應(yīng)用價(jià)值，特別是在CTO患者的PCI治療決策方面應(yīng)該能發(fā)揮重要的作用，這一領(lǐng)域的研究將具有很大的潛力。