陳曉旋， 蔡桂月， 鄒銳濤， 陳嶸祎

廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000

Netherton綜合征(Netherton syndrome, NS)在上世紀(jì)60年代被定義為具有魚鱗病樣紅皮病(congenital ichthyosiform erythroderma, CIE)和/或迂回線狀魚鱗病(ichthyosis linearis circumflex, ILC)、竹節(jié)狀發(fā)(trichorrhexis invaginate, TI)和特應(yīng)性改變的一組癥候群的隱性遺傳性魚鱗病[1]。據(jù)報(bào)道，NS在新生兒中的發(fā)病率約為1/20萬[2]。然而，由于NS皮膚表現(xiàn)的多樣性、伴或不伴有TI、無法進(jìn)行基因檢查等諸如此類的問題，NS常常被誤診而致發(fā)病率被低估。診斷失誤以及治療不當(dāng)或無效常常給患者和家屬帶來巨大的生理及心理、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此本文對(duì)NS近期的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展、臨床特點(diǎn)、組織病理學(xué)與免疫組織化學(xué)、診斷與鑒別診斷、治療進(jìn)展等進(jìn)行全面的綜述，從而讓盡可能多的NS患者得到早期診斷及正確有效的治療。

1 發(fā)病機(jī)制進(jìn)展

絲氨酸蛋白酶抑制物Kazal 5型(serine protease inhibitor of Kazal type 5, SPINK5)位于SPINK基因簇中的 5q32 位點(diǎn)，跨越約61 kb，包含33個(gè)外顯子并編碼抑制組織激肽釋放酶 (kallikreins, KLK)的淋巴上皮Kazal型抑制物(lymphoepithelial Kazal-type-related inhibitor, LEKTI)。NS的發(fā)生多與SPINK5發(fā)生純合突變或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致終止密碼子的過早形成、LEKTI 截?cái)嘈员磉_(dá)相關(guān)[3]。

LEKTI 前體主要多肽由1 064個(gè)氨基酸脫水縮合構(gòu)成，包含15個(gè)絲氨酸蛋白酶抑制結(jié)構(gòu)域 (domains，D1～ D15)，經(jīng)蛋白水解最終產(chǎn)生5個(gè)生物活性片段(D1～D5、D6、D7、D8～D9和D10～D15)。LEKTI 抑制的主要目標(biāo)是角質(zhì)層中豐富的KLK5、KLK7 和 KLK14以及胰蛋白酶、纖溶酶、枯草桿菌蛋白酶 A、組織蛋白酶 G 和人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶。不同區(qū)域的LEKTI 表現(xiàn)出特定的和/或重疊的抑制活性。已顯示 由 D6～D9 組成的部分重組形式的 LEKTI 對(duì)KLK5、 KLK7、 胰蛋白酶、枯草桿菌蛋白酶 A和糜蛋白酶具有抑制作用，但對(duì)組織蛋白酶 G、纖溶酶或彈性蛋白酶沒有抑制作用。多結(jié)構(gòu)域 D6～D9 和衍生片段 D7～D9 和 D8～D9 是 KLK5 和 KLK14 的強(qiáng)效抑制劑，但為 KLK7 弱效抑制劑。D6 是 KLK5 和 KLK7 以及胰蛋白酶的有效抑制劑。D10～D15 似乎是 KLK5 和 KLK14 的弱效抑制劑，但對(duì) KLK7 具有更有效的抑制作用[3]。

在皮膚中，KLK5 被認(rèn)為是級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要激活劑。KLK5作用于 KLK7 和 KLK14 的上游已被KLK蛋白水解激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)的體外研究實(shí)驗(yàn)闡明[4]。KLK5在體內(nèi)的激活方式十分復(fù)雜。過表達(dá)的KLK5誘導(dǎo)蛋白酶激活受體 2 (proteinase-activated receptor 2, PAR2)-核因子 kappa B(nuclear factor-κ-gene binding, NF-κB)或獨(dú)立于PAR2通路，誘導(dǎo)促敏細(xì)胞因子和促炎細(xì)胞因子的過表達(dá)。PAR-2 廣泛分布于角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及感覺神經(jīng)細(xì)胞，共同參與角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化、皮膚屏障、表皮炎癥和瘙癢。此外，細(xì)菌和過敏原衍生的蛋白酶亦可誘導(dǎo)PAR-2信號(hào)傳導(dǎo)通路。角質(zhì)形成細(xì)胞中PAR-2的活化，最終導(dǎo)致胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)活化，以及主要促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-8(interleukin-8)和細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)的分泌。TSLP可活化朗格漢斯細(xì)胞向淋巴結(jié)遷移，并促進(jìn)輔助型T細(xì)胞2(T helper 2 cell，Th2)的發(fā)育，進(jìn)而誘導(dǎo)IL-4、IL-5、IL-13和TNF-α的分泌。Th2細(xì)胞因子調(diào)節(jié)B細(xì)胞分泌IgE，并活化嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化、皮膚分化復(fù)合物基因表達(dá)的下調(diào)以及絲聚蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步加重皮膚屏障的破壞。IgE交聯(lián)激活肥大細(xì)胞釋放IL-31、組胺、糜酶和類胰蛋白酶等物質(zhì)，在皮膚炎癥、瘙癢和疼痛中發(fā)揮作用[5]。

此外，KLK5還通過激活下游pro-KLK7 和pro-KLK14進(jìn)一步反饋增強(qiáng)KLK5自身的活化[6]。表達(dá)于毛囊的 KLK14可能與TI的發(fā)生有關(guān)[4]。KLK7是參與特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)發(fā)病過程的主要 KLK。AD患者血清中，KLK7的高表達(dá)可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分泌IL-4，IL-4和IL-13亦可促進(jìn)KLK7的表達(dá)[6]。NS的特應(yīng)性改變與不受控制的KLK5和KLK7過度激活彈性蛋白酶2相關(guān)，導(dǎo)致皮膚屏障的過度破壞以及抗菌肽(antibacterial protein, AMP)LL-37 活性的降低，微生物和過敏原過度暴露進(jìn)而誘導(dǎo)PAR2促進(jìn)過敏和炎癥反應(yīng)。此外，KLK7 還可誘導(dǎo)IL-1β 來促進(jìn)先天免疫細(xì)胞的募集[7]。

在過表達(dá) KLK5 的 NS 小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Th2型炎癥通路(TSLP、IL-4 和 IL-13)和Th17/Th22型炎癥通路(IL-1β、IL-8、TNF-α、 IL-23)均被高度誘導(dǎo)[7]。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)Th17/IL-23炎癥通路參與了 NS 的免疫發(fā)病機(jī)制而類似于銀屑病[8]。

總之，SPINK5基因突變導(dǎo)致功能性LEKTI的截?cái)嘈员磉_(dá)和不受控制的蛋白水解活性，以及皮膚屏障功能的破壞、皮膚炎癥反應(yīng)的失調(diào)，可以解釋NS脫屑和皮膚臨床表現(xiàn)。此外，Sarri等[3]發(fā)現(xiàn)NS臨床表型的嚴(yán)重程度與LEKTI突變的位置相關(guān)，即位于LEKTI上游的突變比位于3′區(qū)域的突變有更嚴(yán)重的表型。

2 臨床特點(diǎn)

瘙癢是NS常見的主觀癥狀。CIE常常在出生時(shí)或出生不久后發(fā)生，表現(xiàn)為泛發(fā)的紅皮、脫屑。一般情況下，隨著患者的成長,CIE可逐漸緩解，也有些患者在整個(gè)青春期和成年期持續(xù)存在，部分則發(fā)展為ILC。ILC是NS的另一個(gè)經(jīng)典皮膚表型，即遷移性紅斑伴有雙刃鱗屑，反復(fù)發(fā)作與緩解是其病程特點(diǎn)。AD亦是持續(xù)貫穿于NS患者一生的另一個(gè)突出問題，有些患者可單純表現(xiàn)為難治性AD而容易被誤診[9]。由于皮膚屏障功能嚴(yán)重受損，新生兒期經(jīng)常出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，包括高鈉血癥性脫水、體溫過低、體重極度減輕、支氣管肺炎和膿毒癥，但大多數(shù) NS 患者仍可存活至成年[10]。

毛發(fā)的異常通常晚于皮膚病變的發(fā)生，且僅20%～50% 的頭發(fā)受累。表現(xiàn)為毛發(fā)干燥、無光澤、稀疏、易折斷、不易生長。毛發(fā)鏡下可觀察到TI和/或“高爾夫球座”樣毛發(fā)，前者為毛發(fā)的遠(yuǎn)心端向近心端內(nèi)陷形成的一個(gè)杯狀球的外觀，后者為毛干的遠(yuǎn)端斷裂而僅有近端杯狀球外觀[11]。

除皮膚和頭發(fā)表現(xiàn)外，NS 患者還表現(xiàn)出特應(yīng)性和過敏傾向。高水平IgE、嗜酸性粒細(xì)胞增多、多種過敏源陽性、蕁麻疹、濕疹、過敏性鼻炎、哮喘等亦常伴隨NS發(fā)生[12]。

3 組織病理及免疫組化特點(diǎn)

NS最常見的組織學(xué)表現(xiàn)為銀屑病樣增生，其他的病理表現(xiàn)，如致密的角化不全伴大核、角質(zhì)層下或角質(zhì)層分裂、表皮或角質(zhì)層存在透明細(xì)胞、角化不良、真皮淺層血管擴(kuò)張、真皮中性粒細(xì)胞和/或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，一定程度上可區(qū)別于銀屑病,具有提示NS診斷的作用[13]。

LEKTI 在正常皮膚的顆粒層、棘層、附屬器中始終呈陽性表達(dá)。在NS患者中呈陰性或弱陽性表達(dá)[13]。

4 診斷與鑒別診斷

NS可根據(jù)臨床癥狀做出診斷，并通過SPINK5基因突變的鑒定確診。LEKTI免疫染色陰性、TI和/或“高爾夫球座”樣毛發(fā)的改變，均有助于診斷該疾病。臨床上需與AD、紅皮病型銀屑病、常染色體隱性遺傳性魚鱗病、OMENN綜合征等疾病相鑒別。

5 治療進(jìn)展

5.1 局部治療

潤膚劑、角質(zhì)層分離劑、皮質(zhì)類固醇、局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、維生素D類似物、抗菌劑等外用藥物，在一定程度上起著潤滑、減輕角化過度、抗炎和抗增殖，以及降低感染風(fēng)險(xiǎn)等作用。大部分患者耐受性良好。然而，NS皮膚屏障功能的受損使得藥物經(jīng)皮吸收入血危險(xiǎn)性更高，已有長期使用皮質(zhì)類固醇可引起高血壓、腎上腺功能不全、庫欣綜合征報(bào)道的患者[14]，因此，不建議長期使用皮質(zhì)類固醇和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑類藥物，必要時(shí)密切監(jiān)測患者皮質(zhì)醇、血常規(guī)、腎和肝功能中的藥物水平。

局部蛋白酶抑制劑是目前提出的較新穎治療手段之一。有研究發(fā)現(xiàn)，GSK951是一種有良好滲透性的KLK5小分子可逆抑制劑，在離體 NS患者的皮膚中使用 GSK951乳膏可有效抑制KLK5 活性[15]。堿性化、增加鋅離子和水分含量等對(duì)皮膚外界環(huán)境進(jìn)行干預(yù)，從而抑制酶活性和維持皮膚屏障穩(wěn)態(tài)亦是可行的方法。有報(bào)道，1例NS患兒的皮膚及血清炎癥標(biāo)志物在外用氧化鋅混合碳酸氫鈉軟膏后得到改善[16]。核因子 E2 相關(guān)因子 2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)的活化可能是治療NS的有效方法。與SPINK5敲除小鼠相比，SPINK5敲除并在角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)caNrf2的小鼠，其角質(zhì)層黏附和皮膚屏障功能、皮膚炎癥反應(yīng)程度在很大程度上得到改善[17]。

5.2 免疫球蛋白

免疫球蛋白靜脈注射(intravenous immunoglobulin，IVIG)對(duì)一些重癥炎癥性疾病的治療已顯示出有效性和安全性[18]。NS患者存在B細(xì)胞、T細(xì)胞以及NK細(xì)胞亞群的畸變，且伴有T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能受損，反復(fù)感染可能與此相關(guān)。IVIG治療可能在一定程度上糾正一些淋巴細(xì)胞亞群失衡現(xiàn)象從而獲得臨床收益[19]。此外，免疫球蛋白皮下注射(subcutaneous immunoglobulin，SCIg) 成功治療NS的報(bào)道，使得SCIg有望成為原發(fā)性免疫缺陷伴有靜脈通路困難的患者可行且安全的替代方案[20]。

5.3 生物制劑類

5.3.1 抗白介素-17因子(Anti-IL-17) 拮抗IL-17可能是治療NS的一種可行策略，Malik等[21]通過研究29例魚鱗病患者，發(fā)現(xiàn)IL-17/TNF-α協(xié)同基因高表達(dá)于NS。Luchsinger等[22]報(bào)道了2例ILC和2例CIE，經(jīng)司庫奇尤單抗治療后皮膚均得到改善。然而，有關(guān)司庫奇尤單抗在NS患者中的劑量調(diào)整、耐受以及安全性等相關(guān)問題仍有待進(jìn)一步研究。

5.3.2 抗腫瘤壞死因子(Anti-TNF-α) 抑制TNF-α可減少 NS中的皮膚炎癥。Roda等[23]報(bào)道了1例英夫利昔單抗治療的NS受試者，皮膚病變、頭發(fā)生長均得到改善。Fontao也有類似的報(bào)道，皮疹的好轉(zhuǎn)以及皮膚組織中炎細(xì)胞浸潤的減少是英夫利昔單抗治療有效的證據(jù)[24]。盡管抗 TNF 療法在各種慢性炎癥性疾病上取得了成功，但患者可能面臨感染以及皮膚腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)，在治療上具有一定的局限性。

5.3.3 抗白介素4因子(Anti-IL-4) Anti-IL-4可能是一種很有前景的NS治療手段。目前，有較多的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，度普利尤單抗的治療可使NS患者的瘙癢程度、皮疹及毛發(fā)生長情況在較長時(shí)間內(nèi)達(dá)到不同程度的緩解，且未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)[25-27]。也有報(bào)道指出，NS患者經(jīng)長期的度普利尤單抗治療后臨床表現(xiàn)重于未治療前。這種療效反應(yīng)的差異可能與NS中LEKTI缺乏有關(guān)的途徑更為復(fù)雜相關(guān)[28]?？傊P(guān)于度普利尤單抗治療NS的有效性，仍需大量研究來證實(shí)。

5.3.4 抗IgE 奧馬珠單抗可用于合并過敏性疾病的NS患者[29-30]。有報(bào)道，NS患者給予H1/H2阻滯劑、強(qiáng)的松龍、奧馬珠單抗治療兩周后，其表皮下壞死組織、過敏性皮膚癥狀(瘙癢、紅斑和脫屑)均得到改善[28]。

5.4 噬菌體療法

反復(fù)感染是NS患者普遍存在的現(xiàn)狀。然而，由于耐藥菌株產(chǎn)生、藥物過敏等難題的出現(xiàn)，迫切需要尋找新的治療手段。近年來，噬菌體作為一種替代療法，具有安全、有效、無藥敏、可拮抗許多耐藥菌株等特點(diǎn)，引起了全球的廣泛興趣。已有報(bào)道成功治療1例對(duì)多種抗生素過敏伴有嚴(yán)重感染的NS患者[31]。

5.5 基因治療

Di等[32]的研究證實(shí)了基因修飾的自體表皮片在NS中治療的可行性。研究者從NS受試者獲取正常皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞，用編碼SPINK5的慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終將基因修飾的上皮移植回個(gè)體。其中1例受試者在大腿移植20 cm2的皮片后無不良反應(yīng)，并且移植區(qū)域的皮膚癥狀、原病毒拷貝數(shù)、LEKTI、KLK5的表達(dá)均得到瞬間的功能校正。易獲取性、可直接局部基因轉(zhuǎn)移、容易監(jiān)測移植后不良反應(yīng)等特點(diǎn)，使得皮膚有望成為基因替代和基因編輯治療的器官。

5.6 其他治療

維持水電解質(zhì)平衡、補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)等支持治療。

6 結(jié)語與展望

盡管NS 的發(fā)病機(jī)制已較為完善，目前臨床上仍無法治愈NS。相對(duì)于傳統(tǒng)療法，生物制劑藥物的使用讓更多的NS患者病情得到較滿意的控制。然而，在Th2型和Th17/Th22型等多種炎癥通路共同介導(dǎo)疾病的發(fā)生時(shí)，選擇何種類型的生物制劑，可否超說明書應(yīng)用生物制劑，單一生物制劑療效不佳時(shí)是否更換生物制劑類型、亦或是聯(lián)合使用兩種或兩種以上的生物制劑以達(dá)到患者病情的最大緩解等諸如此類的難題，仍需要進(jìn)一步的深入探討。