盧家興， 陳昭

1.陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院皮膚風濕免疫科，重慶 400037；2.唐山工人醫(yī)院皮膚科，河北 唐山 063000

銀屑病是臨床常見皮膚疾病之一，是一種由免疫介導的多基因遺傳性的慢性炎性反應疾病[1-3]。長期以來，銀屑病一直被認為是一種只影響皮膚和指甲的疾病，但最近研究表明，其是一種涉及多個器官的炎癥性疾病[4-5]，可以累及皮膚以外的其他系統(tǒng)，包括：心血管、代謝、腦血管、關節(jié)、肝臟、自身免疫和眼部損傷等[6]。據(jù)報道，10%～15%的斑塊型銀屑病患者合并眼部損害，但在臨床工作中，皮膚科醫(yī)生經(jīng)常忽略銀屑病與其并發(fā)的眼部損害之間的聯(lián)系[7-8]。本文主要就銀屑病并發(fā)眼部損害的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及治療進行綜述。

1 病因學與發(fā)病機制

銀屑病并發(fā)的眼部損害主要發(fā)生在眼瞼、結膜，大多早于銀屑病的皮膚改變，且在男性中更為常見。銀屑病并發(fā)眼部損害的主要發(fā)病機制主要包括三方面：①銀屑病斑塊直接累及眼睛，銀屑病皮損處的淋巴細胞、單核細胞浸潤明顯，尤其是樹突狀細胞和T淋巴細胞。樹突狀細胞和巨噬細胞產生IL-23，誘導活化γδ T細胞和Th17細胞[9-10]，并釋放IL-17、IL-22、IL-6 和腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 等細胞因子，這些炎癥因子作用于眼睛引起眼部的損害。這些炎性因子作用于角質形成細胞，導致一系列的銀屑病病理改變。同時IL-23/Th17的正反饋循環(huán)[9，11-12]，使得銀屑病的炎性病變過程放大，加劇了銀屑病病情。②銀屑病相關免疫介導的炎癥過程(共同的遺傳易感性)引起眼部損害。銀屑病與 T 淋巴細胞功能異常有關，主要依賴于IL-23/Th17通路介導的全身炎癥反應和細胞因子的產生從而引起眼部的非特異性炎癥。銀屑病患者可發(fā)生瞼板腺功能不全或梗阻，眼前節(jié)病變和淚膜改變，視網(wǎng)膜電生理功能較正常人群明顯受損[13]，雙眼的Schirmer和TBUT測試的平均值顯著降低。關節(jié)型銀屑病患者的干眼癥和視覺功能異常[14-15]，關節(jié)病型銀屑病或膿皰型銀屑病患者最易發(fā)生葡萄膜炎。值得一提的是，結膜改變、淚膜改變和瞼板腺功能不全等原發(fā)性病因可加重銀屑病患者的眼部并發(fā)癥。③在銀屑病治療過程中，口服藥物及光療可能引起眼部的損害，而具體發(fā)病機制暫不明確?？诜SA酸藥物、甲氨蝶呤以及相關生物制劑等可能導致銀屑病患者眼部并發(fā)癥的發(fā)生。在銀屑病的物理治療中，光療可偶發(fā)性引起銀屑病眼內炎性疾病，可能與銀屑病患者光療時眼部在紫外線的照射下產生了光化學變化有關。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 眼瞼炎

眼瞼炎是銀屑病最常被發(fā)現(xiàn)的眼部并發(fā)癥，是一種非特異性的眼瞼刺激，2.3%～7%的銀屑病患者可發(fā)生。主要表現(xiàn)為異物感、燒灼發(fā)癢、眼瞼水腫充血等不適。銀屑病斑塊一般出現(xiàn)在眼瞼和眼瞼邊緣[16-17]，眼瞼上的銀屑病病灶可能表現(xiàn)為眼瞼紅腫或睫毛上覆蓋鱗屑。眼瞼炎的慢性刺激可導致眼瞼外翻、倒睫、馬達羅氏征，甚至視力障礙。瞼板腺功能不全在銀屑病患者中有增加的趨勢，這與后瞼緣炎有關。銀屑病患者的 Schirmer Ⅰ測試評分顯著降低(MD，-2.80；95%CI，-4.07～-1.52)，淚膜破裂時間較短(MD，-4.12；95%CI，-5.22～-3.02)，以及與對照組相比，眼表疾病指數(shù)更高(MD，20.15；95%CI，6.24～34.05；P<0.01)[18]。在銀屑病患者中，淚膜破裂時間、淚膜穩(wěn)定性、瞼板腺功能較低，堵塞幾率和厚度指數(shù)較高，但瞼板腺分泌物量正常，這可能與上皮細胞更替速度增加，隨后細胞凋亡脫落致瞼板管機械性堵塞有關。另外，部分銀屑病患者的眼瞼可出現(xiàn)膿皰性皮損，還可同時伴有Sj-gren綜合征，表現(xiàn)為眼瞼水腫和結膜炎，在眼瞼邊緣出現(xiàn)局灶性無菌性角膜浸潤和點狀上皮角化。銀屑病患者合并眼瞼損害同時出現(xiàn)面部皮損，則提示病情處于嚴重階段。

2.2 慢性非特異性結膜炎

慢性非特異性結膜炎是一種銀屑病最常見的結膜炎，表現(xiàn)為紅腫、流淚、結膜充血水腫。皮損為眼瞼結膜上的界限清楚的黃紅色斑塊，也可發(fā)生在眼瞼邊緣或眼瞼邊緣以外的地方。慢性瘢痕性結膜炎還可導致發(fā)紅、異物感、結膜穹窿縮短、眼瞼與球結膜粘連(瞼球粘連)、倒睫(睫毛方向錯誤)、眼瞼內翻(眼瞼結膜纖維化導致眼瞼內翻)[19-20]。

2.3 干眼癥

銀屑病患者干眼癥的發(fā)病率高達18%，薈萃分析顯示干眼病和銀屑病之間存在顯著關聯(lián)(OR，8.49；95%CI，3.34～21.58)[18]，表現(xiàn)為異物感、灼熱、發(fā)紅、畏光、視力模糊、淚膜減少、淚膜破裂時間縮短、角膜和結膜熒光染色。干眼癥的發(fā)病與銀屑病患者的自身免疫紊亂相關，T細胞浸潤眼部，分泌炎性細胞因子和趨化因子，導致眼表上皮細胞鱗狀化生，杯狀細胞減少，從而導致淚腺分泌的水分減少。在組織病理學上結膜部位的角質形成細胞分化不全與銀屑病皮膚中的一致。另一個導致銀屑病患者的淚膜不穩(wěn)定的原因是L-精氨酸的缺乏和β-防御素分泌增加[21-22]。

2.4 角膜病變

角膜病變較少見，與銀屑病相關的角膜病變有3個組成部分：上皮細胞脫落而增厚，Bowman層淺表血管浸潤以及均勻的深層間質混濁。角膜周圍性潰瘍導致角膜變薄，甚至發(fā)展為更為嚴重的角膜膿腫，表現(xiàn)為無菌角膜膿腫、微生物培養(yǎng)陰性和基質浸潤[23-24]。

2.5 葡萄膜炎

葡萄膜炎是一種潛在的嚴重眼部并發(fā)癥，7%～20%的銀屑病患者可發(fā)生，表現(xiàn)為疼痛、畏光、紅腫、前房炎性細胞[25-26]。葡萄膜炎常累及雙側，持續(xù)時間長，平均持續(xù)時間為11.2周，病情嚴重，甚至導致視力障礙。葡萄膜炎可引起后粘連、下瞼、黃斑囊樣水腫等并發(fā)癥。銀屑病的嚴重程度可能是葡萄膜炎發(fā)生的獨立危險因素，眼病也可能早于銀屑病的皮膚表現(xiàn)。銀屑病合并葡萄膜炎患者的年齡比其他銀屑病患者小。葡萄膜炎，尤其是前葡萄膜炎，與關節(jié)病型銀屑病有關，大約5%的銀屑病患者有銀屑病關節(jié)炎[27-29]。葡萄膜炎可能是炎癥的早期指標，可能預示著銀屑病關節(jié)炎的發(fā)展[30-31]。葡萄膜炎是血清陰性脊椎關節(jié)病的臨床重疊特征，在HLA-B27存在的情況下，葡萄膜炎更為頻繁和嚴重?；罨闹行粤＜毎赡苁且鹣虏€虹膜睫狀體炎以及銀屑病和/或關節(jié)炎惡化的原因。

2.6 Birdshot脈絡膜視網(wǎng)膜病變

Birdshot脈絡膜視網(wǎng)膜病變是一種罕見的脈絡膜視網(wǎng)膜炎，與HLA-A29密切相關[18]，有1例長期患有銀屑病的患者同時有鳥巢狀脈絡膜視網(wǎng)膜病變，在治療銀屑病過程中其眼部癥狀也得以緩解。

2.7 銀屑病治療過程中引起的并發(fā)癥

治療銀屑病的藥物如異維甲酸和甲氨蝶呤，前者可能累及眼后極(神經(jīng)病變、黃斑病變)，后者可能導致角膜炎和干眼癥[18，32]。銀屑病患者在進行光療法時，由于不當?shù)难劬ΡＷo，紫外線照射數(shù)小時后可發(fā)生紫外線角膜炎，又稱為外周角膜融解綜合征，是一種臨床上罕見并且嚴重的疾病，表現(xiàn)為眼睛紅腫熱痛，角膜變薄，甚至發(fā)展為穿孔。這種綜合征通常與全身性疾病如銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、Sj-gren綜合征、結節(jié)性多動脈炎、系統(tǒng)性血管炎等有關。當銀屑病患者不當使用糖皮質激素，長時間、大劑量、系統(tǒng)地進行全身治療，可能會導致后囊下白內障。PUVA療法通過對皮膚進行光敏處理，可以產生長波紫外線(波長320～400 nm)的效果。晶狀體吸收300～400 nm光譜中的光后發(fā)生光化學變化，增加了白內障的發(fā)生率。雖然早期發(fā)現(xiàn)高劑量的補骨脂素和紫外線輻射增加了豚鼠發(fā)生白內障的風險，但與人類的標準治療劑量相比較，人類在治療后沒有顯示出類似的結果。盡管在沒有保護眼睛的情況下，用PUVA治療的銀屑病患者的白內障發(fā)生率與對照組相比沒有顯著差異，但仍然建議患者在PUVA治療期間規(guī)范保護自己的眼睛，并且在治療后12～24 h戴上有防紫外線功能的太陽鏡[6]。

3 治療

在銀屑病并發(fā)眼部損害的治療中，應在控制原發(fā)病銀屑病的同時，結合眼科?？七M行治療。由免疫介導的眼部損害，與普通的感染性炎癥不同，故在治療中也有所不同。傳統(tǒng)治療方案可選擇皮質類固醇、免疫調節(jié)劑。隨著對發(fā)病機制的深入了解，可選擇特異性炎癥介質的拮抗劑進行治療。皮質類固醇是銀屑病眼部并發(fā)癥的主要治療藥物。對于治療困難的病例，免疫調節(jié)劑和生物制劑是一種很好的選擇。免疫調節(jié)劑包括抗代謝藥硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯；T細胞抑制劑，如環(huán)孢素和0.03%他克莫司[32]以及烷基化劑環(huán)磷酰胺和氯霉素。免疫調節(jié)劑的治療時間通常為6～24個月。生物制劑種類繁多，包括腫瘤壞死因子抑制劑、IL-17抑制劑、IL-23抑制劑等，其中英夫利昔單抗、阿達木單抗和烏司他單抗對銀屑病葡萄膜炎有效，依那西普控制眼部炎癥的效果較差[33]。塞庫金單抗尤其適合銀屑病合并干眼癥患者[34]。阿達木單抗是治療銀屑病眼部并發(fā)癥最常用的生物制劑，但有感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍性脫髓鞘疾病的新發(fā)或惡化等風險，故非常有必要持續(xù)監(jiān)測正在接受阿達木單抗治療的銀屑病患者的副作用[35]。

4 結語

綜上所述，銀屑病可通過皮損直接累及、自身免疫介導的炎癥過程和治療過程等引起眼部損害。銀屑病合并眼部損害的臨床表現(xiàn)多種多樣，治療上可結合皮膚科、眼科進行全面診治。在臨床工作中，我們應認識到銀屑病患者合并眼部損害的重要性，同時應認識到眼部疾病如葡萄膜炎可以在慢性疾病中發(fā)展。對于銀屑病患者，病史采集時應常規(guī)詢問其眼部癥狀，定期監(jiān)測其視覺變化和眼部癥狀，高度警惕銀屑病合并眼部損害的發(fā)生。同時推薦銀屑病患者進行常規(guī)眼科評估和護理，如果自覺任何明顯的眼病癥狀，應立即轉診眼科進行眼科檢查。通過皮膚科醫(yī)生與眼科醫(yī)生協(xié)調合作來最大優(yōu)化銀屑病眼部并發(fā)癥的疾病管理，從而改善患者的生活質量。