蘭金瀅，萬愛蘭，鄒曉偉，田洋麗，張劍昭

(南昌大學(xué)a.第一附屬醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科，南昌 330006； b.公共政策與管理學(xué)院，南昌 330036)

世界衛(wèi)生組織報告顯示，目前全球范圍內(nèi)抑郁癥患者超過3億人，成為僅次于癌癥的人類第二大殺手[1]。自殺意念與抑郁癥狀有密切關(guān)系，抑郁癥是預(yù)測自殺的主要危險因素[2]。據(jù)統(tǒng)計，在我國抑郁癥患者中大約有10%～15%的人可能死于自殺，抑郁癥自殺在所有自殺的占比約為1/2～1/3[3]。傳統(tǒng)的抑郁癥治療方式有藥物治療、心理治療等，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)作為一種無痛、無創(chuàng)的物理治療技術(shù)，在抑郁癥和抑郁癥患者自殺意念的臨床治療中得到了廣泛的應(yīng)用[4]。

關(guān)于rTMS對抑郁癥患者自殺意念的治療效果，諸多研究卻得出了不一致的結(jié)論。既往有研究結(jié)果顯示[5]，rTMS對抑郁癥患者的自殺意念的治療效果并不優(yōu)于對照組；然而，有隨機(jī)對照試驗[6]的結(jié)果則顯示rTMS對抑郁癥患者的自殺意念有一定的療效。為了解決爭議，有必要對以往的研究結(jié)果進(jìn)行整合。本研究擬采用Meta分析，對rTMS治療抑郁癥患者的自殺意念的效果進(jìn)行綜合評價，為臨床治療提供進(jìn)一步的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究采用計算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫。其中中文文獻(xiàn)主要對CNKI數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括“重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、抑郁癥、自殺、隨機(jī)對照試驗”及相應(yīng)的自由詞，英文文獻(xiàn)主要對Pubmed、Embase、Cochrane、Web of Science進(jìn)行檢索，英文檢索詞包括“repetitive transcranial magnetic stimulation” “depression” “suicide” “randomized controlled trial”，并檢索自由詞。手工檢索相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)。檢索時間為建庫起至2021-11-30。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)。1)研究類型：rTMS對抑郁癥患者自殺意念干預(yù)效果的隨機(jī)對照試驗；2)研究對象：抑郁癥伴自殺意念患者；3)干預(yù)措施：試驗組接受rTMS或rTMS+藥物/其他治療方式，對照組接受安慰劑或偽rTMS或偽rTMS+與試驗組一致的藥物/其他治療方式；4)結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)包括但不限于自殺意念自評量表(SIOSS)、貝克自殺意念問卷(BSI)等；5)包括中英文文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)。1)研究主題和研究對象不符的研究；2)數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的研究；3)無法獲取全文以及數(shù)據(jù)不完整的研究。

1.3 資料提取方法

使用Endnote X9進(jìn)行文獻(xiàn)導(dǎo)入和篩選，2名研究者根據(jù)研究設(shè)計和研究對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和對數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，若存在分歧，則通過討論解決直到達(dá)成共識或咨詢第3位研究者。提取文獻(xiàn)的基本內(nèi)容，包括第一作者、發(fā)表年份、試驗組的樣本量和干預(yù)方法、對照組的樣本量和干預(yù)方法、rTMS的主要參數(shù)指標(biāo)(刺激部位、頻率、強(qiáng)度、治療療程)、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

使用Cochrane系統(tǒng)評價手冊[7]進(jìn)行質(zhì)量評價，質(zhì)量評價內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對參與者和實施者的盲法、對結(jié)局評價實施盲法、退出與失訪、選擇性發(fā)表以及其他偏倚風(fēng)險。評價的標(biāo)準(zhǔn)分為“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“風(fēng)險不清楚”。若完全符合標(biāo)準(zhǔn)，則質(zhì)量分級為A；部分符合標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量分級為B；全部不符合標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量分級為C。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan5.4軟件進(jìn)行系統(tǒng)評價與Meta分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P<0.1且I2值>50%，則認(rèn)為研究間存在較大的異質(zhì)性，應(yīng)當(dāng)選用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P>0.1且I2值≤50%，則認(rèn)為研究間不存在異質(zhì)性，應(yīng)當(dāng)選用固定效應(yīng)模型。其次計算效應(yīng)指標(biāo)，由于本研究提取的數(shù)據(jù)類型為連續(xù)型數(shù)據(jù)，且不同研究的量表不同，因此選用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)和置信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)指標(biāo)。此外根據(jù)不同的rTMS頻率、強(qiáng)度進(jìn)行亞組分析。最后，采用漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索上述數(shù)據(jù)庫，共檢索到文獻(xiàn)222篇，其中中文文獻(xiàn)99篇，英文文獻(xiàn)123篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)80篇；閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后，剔除文獻(xiàn)97篇；閱讀全文后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，共納入13篇隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)[5-6,8-18]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

納入的13篇文獻(xiàn)中，英文文獻(xiàn)3篇，中文文獻(xiàn)10篇；共計1099名患者，其中試驗組533名，對照組566名。文獻(xiàn)的基本特征見表1。

文獻(xiàn)質(zhì)量評價：其中1篇文獻(xiàn)[6]采用計算機(jī)隨機(jī)分組，1篇文獻(xiàn)[5]采用拋硬幣隨機(jī)分組，2篇文獻(xiàn)[10-11]采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，2篇文獻(xiàn)[9,18]采用非隨機(jī)的方法；3篇文獻(xiàn)[5-6,8]采用分配隱藏；有4篇文獻(xiàn)對參與者和實施者實施盲法，其中有1篇[10]采用單盲，3篇[5-6,8]采用雙盲；有2篇文獻(xiàn)[5-6]對結(jié)局評價實施盲法。納入的13篇文獻(xiàn)質(zhì)量分級均為A的文獻(xiàn)有2篇[5-6]，其余11篇文獻(xiàn)[8-18]的質(zhì)量分級均為B，質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表1(續(xù))

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 rTMS對抑郁癥患者自殺治療的效果

納入的13篇文獻(xiàn)[5-6,8-18]均報告了rTMS對抑郁癥患者自殺意念的療效，各研究間異質(zhì)性顯著(I2=68%，P=0.000 2)，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示rTMS治療后，試驗組與對照組之間抑郁患者自殺意念差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.69，95%CI-0.91～-0.46，P<0.000 01)，提示rTMS能夠降低抑郁癥患者的自殺意念，見圖3。

圖3 rTMS對抑郁癥患者自殺意念影響的森林圖

2.3.2 亞組分析結(jié)果

根據(jù)rTMS的不同頻率分為2個亞組，將rTMS頻率≥5 Hz分為高頻組，頻率≤1 Hz分為低頻組，其中11項研究[5-6,8-9,11-15,17-18]使用高頻rTMS，2項研究[10,16]使用低頻rTMS。結(jié)果顯示：高頻組(SMD=-0.66，95%CI-0.91～-0.41，P<0.000 1)與低頻組(SMD=-0.88，95%CI-1.31～-0.46，P<0.000 1)對抑郁癥患者自殺意念的療效均顯著優(yōu)于對照組。見表2。

根據(jù)rTMS的不同刺激強(qiáng)度分為2個亞組進(jìn)行分析，其中4項研究[9,11,14-15]使用刺激強(qiáng)度<100%MT的rTMS，7項研究[5-6,8,12-13,16-17]使用刺激強(qiáng)度≥100%MT的rTMS。結(jié)果顯示：強(qiáng)度<100%MT組(SMD=-0.83，95%CI-1.07～-0.59，P<0.000 01)與強(qiáng)度≥100%MT組(SMD=-0.59，95%CI0.91～-0.26，P=0.000 4)對抑郁癥患者自殺意念的療效亦均有效。見表2。

表2 rTMS對抑郁癥患者自殺意念療效的亞組分析結(jié)果

2.3.3 發(fā)表偏倚檢測

采用漏斗圖檢測納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，漏斗圖上的圓點(diǎn)基本呈對稱分布，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖4。

圖4 漏斗圖

3 討論

GODI等[19]對rTMS對自殺意念的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，結(jié)果證實rTMS對降低自殺風(fēng)險有著積極的作用。

本研究對rTMS對抑郁癥患者自殺意念的治療效果進(jìn)行了Meta分析，一共納入了13篇文獻(xiàn)，共1099名研究對象，結(jié)果顯示rTMS對抑郁癥患者的自殺有顯著的治療效果，與GODI等[19]的研究結(jié)果一致。關(guān)于rTMS對自殺意念的療效是獨(dú)立作用還是通過改善抑郁癥狀來降低自殺意念還未有一致的結(jié)論[20]。神經(jīng)生物學(xué)研究[21]表明，抑郁癥、雙相情感障礙、精神分裂癥等精神疾病的自殺企圖與五羥色胺系統(tǒng)的異常密切相關(guān)。TURECKI等[22]指出，5-羥色胺2A受體(5-HT2A受體)基因的102T/C多態(tài)性對重性抑郁癥患者的自殺意念有影響，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)的功能障礙是研究最多的潛在生物自殺危險因素之一。此外，抑郁癥患者的自殺風(fēng)險的增加與下丘腦-垂體-腎上腺軸的紊亂有關(guān)[23]。rTMS能夠增加單胺代謝，使下丘腦-垂體-腎上腺軸正?；瑥亩档鸵钟舭Y患者的自殺風(fēng)險[24]。

神經(jīng)影像學(xué)研究[25]表明，重度抑郁癥伴有自殺的患者中，前扣帶和內(nèi)外側(cè)前額葉的功能活動與患者的致死性有關(guān)。此外，眶額皮質(zhì)的灰質(zhì)體積下降、右側(cè)杏仁核體積增大與抑郁癥患者的自殺有關(guān)[26]。KIM等[27]發(fā)現(xiàn)，伴有自殺意念的重度抑郁癥患者，其左側(cè)眶額皮質(zhì)的功能連接性降低與自殺的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。一項難治型抑郁癥的磁共振成像研究[28]表明，左右背外側(cè)前額葉皮質(zhì)功能上分別與抑郁癥相關(guān)區(qū)域膝下前扣帶回和后扣帶回皮質(zhì)相連，因此背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的位點(diǎn)可能是rTMS治療難治型抑郁癥的有效靶點(diǎn)。另研究[29]表明，抑郁癥患者經(jīng)過TMS治療后左右背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)、右側(cè)膝下前扣帶回的局部腦血流量明顯降低，這可能是rTMS治療抑郁癥患者自殺意念的原因。

高頻rTMS刺激左側(cè)前額葉可以飽和皮層網(wǎng)絡(luò)的抑制能力，產(chǎn)生更強(qiáng)的興奮性；低頻rTMS刺激右側(cè)前額葉會產(chǎn)生運(yùn)動皮層興奮性的抑制性變化[30]，但是哪種頻率能產(chǎn)生最佳的治療效果還未得出一致的結(jié)論。本研究亞組分析結(jié)果顯示，高頻rTMS和低頻rTMS對抑郁癥患者的自殺意念均有效，與以往的Meta分析[31]結(jié)果一致。有研究[32]表明，rTMS刺激強(qiáng)度越高療效越好。而本研究亞組分析結(jié)果顯示，不同強(qiáng)度rTMS對抑郁癥患者的自殺意念均有效，由于納入的研究中rTMS的刺激頻率不同，均是在同一刺激頻率的前提下觀察刺激強(qiáng)度的效果，因此會對刺激強(qiáng)度rTMS的亞組分析結(jié)果產(chǎn)生影響[33]。

本研究存在的不足：1)由于各研究的干預(yù)措施不同，且大多數(shù)研究未提及盲法和分配隱藏，因此存在一定的異質(zhì)性。2)亞組分析中部分亞組納入的文獻(xiàn)較少，未來還需要納入更多的研究，進(jìn)一步驗證本研究得出的結(jié)論。3)本研究僅以單相抑郁癥患者作為研究對象，未來可以考慮研究rTMS對其他疾病如邊緣型人格障礙、雙相情感障礙的患者自殺意念的治療效果。4)由于部分文章數(shù)據(jù)不完整，無法獲取結(jié)果數(shù)據(jù)，因此納入的文章不夠完全。

綜上所述，從現(xiàn)有的rTMS治療抑郁癥患者自殺意念的RCT研究中提取文獻(xiàn)，其Meta分析結(jié)果表明，rTMS在降低自殺意念方面有一定的療效，但由于個體之間存在的差異，還需更多的研究以探究最佳的rTMS刺激參數(shù)。