鄭雨薇 蔣正軒 李 恒 萬茜茜 郭 斌 張鵬宇 陶黎明

糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素共同作用而引起的一種內(nèi)分泌疾病，通常以胰島素分泌不足和(或)外周細胞對胰島素不敏感為病理特征，進而引起靜脈血漿葡萄糖量升高。隨著生活水平的提高，糖尿病的患病率有逐年上升趨勢[1]。 糖尿病可并發(fā)多種眼部并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、并發(fā)性白內(nèi)障、缺血性視神經(jīng)病變、新生血管性青光眼等。約一半以上的糖尿病患者合并糖尿病性眼表疾病，包括糖尿病性干眼、角膜上皮缺損、瞼板腺功能障礙等[2-3]。本研究通過評估不同病程、不同眼底病變、不同血糖控制水平的糖尿病患者干眼的情況，探討哪些因素可能對糖尿病患者干眼影響較大，有助于臨床上識別糖尿病眼表病變高危因素的患者，從而予以針對性的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年10月1日至2021年8月30日期間于安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院就診的2型糖尿病患者110例為糖尿病組，同期健康體檢者46例為對照組，所有入組人員年齡為40～75歲。對照組受試者中男26例26眼，女20例20眼，年齡(58.26±8.64)歲，空腹血糖值為3.9～6.1 mmol·L-1，統(tǒng)一選擇右眼納入研究。糖尿病組所有入組的患者均經(jīng)由內(nèi)分泌科醫(yī)師診斷確診為2型糖尿病，糖尿病組中男59例59眼，女51例51眼，年齡(56.25±9.02)歲，雙眼DR的患者，選取病情較重的一眼納入研究，雙眼病情程度接近者選擇右眼納入研究。記錄糖尿病患者病程和糖化血紅蛋白(HbA1c)含量。排除標準：眼部手術史、既往配戴角膜接觸鏡者、眼部外傷史、合并青光眼或翼狀胬肉等其他眼部疾病者、妊娠期或哺乳期婦女、屈光間質混濁影響眼底觀察者、風濕免疫系統(tǒng)疾病及甲狀腺功能異常者。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，通過安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(倫理批號：PJ-YX2020-017)，研究對象本人知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 檢查項目所有患者均行裂隙燈檢查、散瞳后眼底鏡檢查及光學相干斷層掃描(OCT)檢查。同時均使用Oculus Keratograph 5M眼表綜合分析儀記錄以下指標：(1)眼紅指數(shù)。囑受試者瞬目后睜眼，對焦在角膜表面，充分暴露瞼裂，采集圖像，自帶軟件分析鼻側球結膜、顳側球結膜、鼻側角鞏緣、顳側角鞏緣眼紅指數(shù)，計算出眼紅指數(shù)平均數(shù)值。(2)瞼板腺缺失情況。 采用瞼板腺拍照模式對瞼板腺進行紅外拍照，依次翻轉上瞼、下瞼進行瞼板腺拍照。Keratograph 5M能清楚顯示瞼板腺的條數(shù)、面積和形態(tài)。瞼板腺缺失的程度用瞼板腺缺失評分來表示，計分方法為：0分：腺體無缺失；1分：腺體缺失面積≤1/3瞼板腺總面積；2分：1/3<腺體缺失面積≤2/3瞼板腺總面積；3分：腺體缺失面積>2/3瞼板腺總面積。每眼上、下瞼瞼板腺評分相加，最高為6分。(3)淚河高度。受試者自然平視前方，Keratograph 5M對焦在下瞼淚河位置，囑患者瞬目后睜眼，采集圖像，采用設備自帶測量軟件垂直測量角膜中央正下方瞼緣處的淚河高度。(4)非侵入性平均淚膜破裂時間(NI-BUTav)。將Placido盤投射到受檢者角膜中央，機器提示眨眼兩次時告知受試者眨眼兩次后睜眼保持，系統(tǒng)自帶的軟件分析顯示NI-BUTav。

所有受試者均行OSDI調(diào)查問卷評分，通過主觀不適、視覺功能、環(huán)境誘因三個方面進行問卷調(diào)查，分值0～100分，分值越高，表明干眼癥狀越嚴重。

1.3 分組糖尿病組患者依據(jù)HbA1c水平分為HbA1c<7%組和HbA1c≥7%組，根據(jù)糖尿病病程分為<10年組、≥10年組，根據(jù)眼底檢查情況分為DR組及無DR(NDR)組。110例糖尿病組患者中，NDR組36例36眼、DR組74例74眼(包括NPDR 40例40眼、PDR 34例34眼)。因為黃斑水腫主要出現(xiàn)在DR患者中，故根據(jù)OCT 結果將DR 患者分為兩組，OCT提示黃斑中心凹1 mm范圍內(nèi)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)≥250 μm者納入有黃斑水腫組，CMT<250 μm者納入無黃斑水腫組。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析。年齡、NI-BUTav、淚河高度、OSDI評分、眼紅指數(shù)等指標的組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。檢驗水準：α=0.05。

2 結果

2.1 對照組與糖尿病組受試者干眼相關主、客觀指標比較糖尿病組患者與對照組受試者年齡相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.21)。與對照組受試者相比，糖尿病組患者NI-BUTav降低，OSDI評分、瞼板腺缺失評分升高，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；兩組受試者間眼紅指數(shù)、淚河高度相比差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表1)。

表1 對照組受試者與糖尿病組患者年齡及干眼相關指標比較

2.2 不同血糖控制水平的糖尿病患者各指標比較糖尿病組患者中，HbA1c<7%組與HbA1c≥7%組患者年齡差異無統(tǒng)計學意義(P=0.77)。HbA1c<7%組患者OSDI評分較HbA1c≥7%組低，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)，兩組患者間NI-BUTav、瞼板腺缺失評分、眼紅指數(shù)和淚河高度相比，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表2)。

表2 HbA1c<7%組與HbA1c≥7%組糖尿病患者年齡及干眼相關指標比較

2.3 不同病程糖尿病患者各指標相比糖尿病病程≥10年組與病程<10年組患者年齡差異無統(tǒng)計學意義(P=0.07)。糖尿病病程≥10年組患者淚河高度低于病程<10年組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.00)。兩組患者OSDI評分、NI-BUTav、瞼板腺缺失評分和眼紅指數(shù)相比，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表3)。

表3 糖尿病病程≥10年組與病程<10年組患者年齡及干眼相關指標比較

2.4 DR組與NDR組患者各指標相比DR組與NDR組患者年齡差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。雖然DR組患者年齡較NDR組小，但隨著眼底病變的出現(xiàn)，DR組患者NI-BUTav、淚河高度均下降，眼紅指數(shù)增加，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；DR組患者瞼板腺缺失評分及OSDI評分均較NDR組患者略有增大，但組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表4)。

表4 DR組與NDR組患者年齡及干眼相關指標比較

2.5 有無黃斑水腫患者各指標情況在存在DR的74例患者中，有黃斑水腫組與無黃斑水腫組兩組間患者年齡差異無統(tǒng)計學意義(P=0.29)。有黃斑水腫組患者的OSDI評分及眼紅指數(shù)均較無黃斑水腫組升高，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。兩組患者間NI-BUTav、瞼板腺缺失評分和淚河高度相比，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)(表5)。

表5 有黃斑水腫組與無黃斑水腫組患者年齡及干眼相關指標比較

3 討論

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的全身性疾病，可導致神經(jīng)、腎臟、心血管、眼部等并發(fā)癥。根據(jù)2010年的調(diào)查顯示，在20歲以上的人群中，糖尿病的患病率高達9.7%，其中大部分患者出現(xiàn)了眼部并發(fā)癥，如DR、糖尿病性白內(nèi)障等。隨著研究的不斷深入，糖尿病所致干眼也引起眼科醫(yī)生的關注。臨床上可見大量糖尿病患者主訴眼部異物感嚴重、畏光流淚，用眼不能持久[4]。目前，使用非侵入眼表分析儀評估糖尿病干眼的研究較少，絕大多數(shù)都采用傳統(tǒng)干眼檢查方法，患者體驗感較差，若操作不當，加上糖尿病患者角膜上皮容易剝脫，甚至可能造成醫(yī)源性的損傷。Keratogragh 5M眼表綜合分析儀檢查為非侵入性，準確性及可重復性已經(jīng)得到了驗證。本研究通過收集糖尿病患者及對照組受試者的OSDI評分及客觀檢查結果，評估糖尿病患者干眼的情況，探討糖尿病干眼與糖尿病性眼底病變程度、血糖控制情況、病程時長之間的關系，以期為臨床醫(yī)生識別糖尿病干眼的高?；颊撸笇R床用藥提供參考。

本研究結果提示，糖尿病患者的NI-BUTav較健康人群縮短，眼表不適評分增高，這一結果與國內(nèi)外既往研究結果相似[5-6]。究其原因，可能與以下因素有關：(1)瞼板腺功能異常導致眼表脂質層厚度降低[7-8]。長時間的高血糖對瞼板腺上皮細胞有毒性作用，從而出現(xiàn)瞼板腺腺體缺失，淚液脂質層變薄，進而導致干眼癥狀的加重。眼表脂質主要由瞼板腺分泌，本研究結果顯示，糖尿病患者瞼板腺缺失評分上升，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。瞼板腺結構異常能引起了淚膜脂質層的改變，導致淚膜不穩(wěn)定，淚液過度蒸發(fā)，淚液滲透壓增大，從而出現(xiàn)眼表異常。(2)黏蛋白分泌減少。糖尿病患者的結膜因神經(jīng)營養(yǎng)作用的減少，引起上皮細胞鱗狀化生和結膜杯狀細胞減少[9]。結膜杯狀細胞分泌黏蛋白，淚膜是一塊完整的膠體，即使黏蛋白在淚膜中的含量僅占2.5%～5.0%，但對于維持濕潤的眼表環(huán)境極為重要，黏蛋白的減少會引起淚膜穩(wěn)定性的下降[10]。

本研究結果顯示，有黃斑水腫的患者的眼紅指數(shù)增加，OSDI評分較高，較無黃斑水腫患者差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。我們推測這種改變可能與炎癥因子相關?；仡欬S斑水腫的發(fā)病機制，持續(xù)的高血糖引起視網(wǎng)膜缺氧產(chǎn)生多種炎癥細胞因子，引起視網(wǎng)膜屏障破壞，周細胞凋亡增多，血管通透性增加，內(nèi)核層與外叢狀層之間出現(xiàn)積液，引起黃斑水腫[11]。既往研究結果顯示，糖尿病患者淚液和結膜上皮細胞中的白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥細胞因子含量較正常人群明顯增加，且與干眼癥狀的嚴重程度呈正相關[12]。高血糖誘導的炎癥細胞因子增加可能同時作用于視網(wǎng)膜和眼表，引起黃斑水腫的同時，加重結膜的充血，使患者眼表主觀不適癥狀加重。

HbA1c是國際公認的糖尿病監(jiān)測的“金標準”，反映檢測前8～12周的平均血糖水平。美國糖尿病控制與并發(fā)癥實驗中心的研究資料表明，HbA1c控制在7%以下能顯著減少相關并發(fā)癥的出現(xiàn)[13]。本研究結果顯示，糖尿病患者的OSDI評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.00)。不同血糖控制水平(HbA1c<7%組和HbA1c≥7%組)患者間的OSDI評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)，不同病程、有無DR的患者組間OSDI 評分差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。我們的結果提示，相較于DR病變程度和糖尿病病程的長短，血糖控制情況對糖尿病患者主觀不適癥狀的影響較大。既往研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者淚液中胰島素樣生長因子結合蛋白抗體的mRNA含量有所下降，血糖的控制水平直接影響淚液的成分[14]。王云鵬等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c控制良好對2型糖尿病患者的干眼預防具有積極的意義，這與本研究結果一致。由此可以得出，控制好血糖是改善糖尿病患者主觀不適的有效途徑。

隨著糖尿病病程的延長，淚河高度呈現(xiàn)下降的趨勢，糖尿病<10年組與糖尿病≥10年組患者淚河高度相比差異有統(tǒng)計學意義(P=0.00)。淚河高度反映淚液分泌水平，由此可見糖尿病病程對淚液的分泌影響較大。淚液的基礎分泌主要來自副淚腺，病程較長的糖尿病患者角膜神經(jīng)纖維數(shù)量減少，彎曲度增加，副淚腺傳入通路受阻，淚液的基礎分泌減少。王茜等[16]的動物實驗結果顯示，糖尿病小鼠在注射鏈脲佐菌素后1個月即出現(xiàn)淚腺生長停滯，在注射后4個月出現(xiàn)明顯的淚腺組織纖維化與炎性浸潤。由此我們推測，長時間的高血糖狀態(tài)損傷了淚液傳入通路，導致淚腺組織纖維化，引起糖尿病患者淚液分泌的減少。

傳統(tǒng)的淚液分泌檢查需要將試紙條放入結膜囊，部分較為敏感的受試者可能會反射性地刺激淚液分泌，檢查者動作的輕柔程度、周圍的環(huán)境影響等多因素均能影響檢查的結果。Keratogragh 5M眼表綜合分析儀準確性高，安全性好，能夠非侵入性地檢查受試者的眼表情況，是眼表檢查的理想工具[17]。

本研究存在以下局限性：(1)樣本量相對較少，分組之后各亞組的樣本量較小可能會造成部分結果偏倚；(2)只檢查了患者的瞼板腺缺失情況，沒有進一步檢測腺管的缺失面積、瞼板腺腺口的阻塞情況等其他相關的指標，后續(xù)的研究可以進一步完善這方面的檢查；(3)HbA1c≥7%組與HbA1c<7%組糖尿病患者間比較，僅有OSDI評分差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)，其他干眼相關指標差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，后續(xù)研究可以完善淚液炎癥因子、角膜神經(jīng)分布等相關指標，進一步明確兩組患者間主觀不適差異的原因。

綜上所述，隨著糖尿病患者人數(shù)與日俱增，糖尿病干眼逐漸受到臨床醫(yī)生的關注。如何改善患者眼表不適癥狀、減少糖尿病性角膜病變的發(fā)生率、識別高危患者并有針對性地預防成為眼科醫(yī)生需要思考的問題。我們的結果表明，控制好血糖能有效改善糖尿病患者的主觀不適評分。出現(xiàn)黃斑水腫的糖尿病患者較無黃斑水腫的糖尿病患者眼表充血更為嚴重，不適癥狀更加明顯。對于合并黃斑水腫的糖尿病患者，在治療眼底病變的同時，需關注患者的眼表情況，針對性地使用改善干眼癥狀的藥物。