張紅松，張 磊，張 峰，賀新奇，彭軍路，劉 鵬，何兆鵬，鄭麗華，楊 艷

河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血管外科，河北 石家莊 050011

下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）形成是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病[1]，若急性期未得到及時(shí)、有效的治療，血栓機(jī)化，?？蛇z留靜脈功能不全，最終導(dǎo)致血栓后綜合征（postthrombotic syndrome，PTS）發(fā)生[2]。PTS是急性下肢DVT最嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。盡管經(jīng)過規(guī)范的抗凝治療，但仍有約50%的DVT患者發(fā)生PTS[3]。PTS的臨床癥狀包括肢體腫脹疼痛、淺靜脈曲張、瘀積性皮炎、色素沉著、靜脈性潰瘍等[4]。下肢DVT后2～5年下肢潰瘍的發(fā)生率為1%～2%，下肢DVT后10年下肢潰瘍的發(fā)生率為2%～10%[5]。嚴(yán)重PTS常伴有下肢潰瘍，而潰瘍具有病程長(zhǎng)、易反復(fù)的特點(diǎn)，不僅增加了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，還明顯降低了生活質(zhì)量[6]。目前，對(duì)于PTS及其所致的下肢靜脈性潰瘍，臨床上基礎(chǔ)、首選的治療方法是壓力治療，如常規(guī)彈力襪及彈力繃帶的應(yīng)用；對(duì)創(chuàng)面使用各種傷口敷料是對(duì)PTS所致下肢靜脈性潰瘍的局部外科療法，有助于去除創(chuàng)面壞死組織和細(xì)菌[7]。目前，臨床中仍存在較多PTS所致下肢靜脈性潰瘍延遲愈合的問題，因此，尋找其他方法改善PTS癥狀、促進(jìn)慢性潰瘍愈合是極其必要的。己酮可可堿可以通過改善循環(huán)、修復(fù)周圍神經(jīng)、減輕炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而改善糖尿病周圍神經(jīng)病變[8]。目前，針對(duì)深靜脈PTS導(dǎo)致下肢靜脈性潰瘍的研究較少見。鑒于此，本研究采用隨機(jī)、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)觀察己酮可可堿對(duì)深靜脈PTS所致慢性下肢靜脈性潰瘍的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年6月至2020年10月于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院就診的116例深靜脈PTS所致慢性下肢靜脈性潰瘍患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照2014年美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）發(fā)布的PTS診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)DVT病史和Villalta臨床評(píng)分診斷法診斷和分級(jí)PTS[9]，潰瘍愈合延遲時(shí)間≥2周；（2）無手術(shù)、介入適應(yīng)證，僅適合保守壓力治療；（3）年齡為18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非靜脈疾病（如腫瘤、放射性潰瘍、結(jié)核性潰瘍、病毒性潰瘍、風(fēng)濕性潰瘍等）或原發(fā)性靜脈功能不全導(dǎo)致的PTS類似癥狀和體征；（2）合并嚴(yán)重肢體缺血，如閉塞性動(dòng)脈硬化癥、糖尿病性周圍血管病變、免疫性血管炎等；（3）踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）＜0.5；（4）正在或入組前3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行靜脈活性藥物治療；（5）對(duì)己酮可可堿過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)；（6）合并嚴(yán)重心腦血管、肝腎疾病等原發(fā)性疾??；（7）伴有意識(shí)、精神障礙而無法配合治療；（8）妊娠期、哺乳期或計(jì)劃妊娠的女性。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（采用標(biāo)準(zhǔn)壓力治療）和試驗(yàn)組（在標(biāo)準(zhǔn)壓力治療的基礎(chǔ)上口服己酮可可堿），每組58例。兩組患者的基線特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

兩組患者均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)壓力治療[10]，指導(dǎo)患者選擇合適的彈力襪或彈力繃帶，并正確穿戴，維持有效的壓力梯度，結(jié)合患者自身情況，保證患者的依從性。潰瘍創(chuàng)面均按照下肢靜脈潰瘍標(biāo)準(zhǔn)操作流程（standard operating procedure，SOP）進(jìn)行常規(guī)換藥處理（使用碘伏棉球消毒創(chuàng)面周圍皮膚，生理鹽水棉球擦拭創(chuàng)面，無菌紗布覆蓋），每天1次。囑患者于休息時(shí)抬高患肢，盡可能減少站立時(shí)間。試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上口服己酮可可堿緩釋片400 mg，每天3次。研究終點(diǎn)為潰瘍愈合或服用療程為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 潰瘍愈合率

比較兩組患者治療12周后的下肢靜脈性潰瘍愈合率，潰瘍愈合定義為創(chuàng)面完全上皮化。潰瘍愈合率＝潰瘍愈合例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 PTS嚴(yán)重程度

根據(jù)Villalta評(píng)分[9]評(píng)估并比較兩組患者治療12周后的PTS嚴(yán)重程度。Villalta評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)主要由患者的臨床癥狀和體征兩部分組成。癥狀與體征計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)：無計(jì)為0分，輕度計(jì)為1分，中度計(jì)為2分，重度計(jì)為3分。根據(jù)Villalta評(píng)分將PTS分為4級(jí)，總分33分，其中，0～4分提示無PTS，5～9分提示輕度PTS，10～14分提示中度PTS，15～33分提示重度PTS。當(dāng)合并潰瘍時(shí)，直接計(jì)15分，為重度PTS。

1.3.3 生活質(zhì)量

采用下肢CIVIQ[11]評(píng)價(jià)并比較兩組患者治療前與治療12周后的生活質(zhì)量，問卷內(nèi)容包括體能、精神心理、疼痛和社會(huì)活動(dòng)4個(gè)方面，包括20個(gè)項(xiàng)目。CIVIQ評(píng)分越高提示生活質(zhì)量越好，100分提示生活質(zhì)量最優(yōu)質(zhì)。

1.3.4 安全性指標(biāo)

常規(guī)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血功能等指標(biāo)，并觀察兩組患者的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 下肢靜脈性潰瘍愈合率的比較

治療12周后，試驗(yàn)組患者的下肢靜脈性潰瘍愈合率為62.1%（36/58），明顯高于對(duì)照組患者的19.0%（11/58），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝22.356，P＜0.01）。

2.2 PTS嚴(yán)重程度的比較

治療12周后，試驗(yàn)組患者重度PTS的發(fā)生率為41.38%（24/58），明顯低于對(duì)照組患者的70.69%（41/58），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝10.113，P＜0.01）。

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的CIVIQ評(píng)分分別為（57.5±9.8）、（56.3±12.2）分，兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周后，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的CIVIQ評(píng)分分別為（73.9±9.1）分、（62.9±9.4）分，均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝-9.116、-3.505，P＜0.01）。治療12周后，試驗(yàn)組患者的CIVIQ評(píng)分明顯高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝6.393，P＜0.01）。

2.4 安全性指標(biāo)的比較

試驗(yàn)組共6例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，其中，3例患者出現(xiàn)惡心、腹瀉及腹脹，2例患者僅出現(xiàn)惡心，1例患者僅出現(xiàn)腹脹。上述癥狀均于服用己酮可可堿即刻出現(xiàn)，患者可耐受，在未進(jìn)行干預(yù)的情況下好轉(zhuǎn)。兩組患者安全性指標(biāo)均無明顯異常變化，無嚴(yán)重不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

目前，對(duì)于PTS的診斷暫無金標(biāo)準(zhǔn)，一般根據(jù)DVT形成病史伴典型的癥狀（患肢疼痛、沉重、腫脹、痙攣、瘙癢、麻刺感，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)行走后患肢疼痛感，休息后緩解）及體征（水腫、皮質(zhì)硬化、皮膚濕疹樣改變，繼發(fā)性淺靜脈擴(kuò)張或曲張、潰瘍形成）來進(jìn)行診斷[12]。

DVT促進(jìn)PTS發(fā)展的主要機(jī)制[13]：血栓直接對(duì)靜脈瓣膜造成損害，通過炎性介質(zhì)間接損傷靜脈瓣膜，殘余的血栓導(dǎo)致靜脈流出道梗阻，這3個(gè)過程最終導(dǎo)致靜脈瓣膜受損而出現(xiàn)靜脈反流、靜脈高壓[14]，故臨床上應(yīng)用藥物及力學(xué)恢復(fù)靜脈血流和維持瓣膜功能的治療方法得到廣泛認(rèn)可。靜脈高壓會(huì)引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）刺激中性粒細(xì)胞黏附及超氧化物產(chǎn)生，抑制中性粒細(xì)胞遷移。外周毛細(xì)血管纖維套囊形成也會(huì)導(dǎo)致循環(huán)障礙，從而出現(xiàn)脂質(zhì)硬皮癥和皮膚損傷。皮膚病理改變會(huì)增加潰瘍的發(fā)生率。目前，臨床上，對(duì)于PTS的主要治療方法包括下肢壓力治療、局部創(chuàng)面清創(chuàng)換藥及口服藥物。臨床實(shí)踐中觀察發(fā)現(xiàn)，穿戴合適的彈力襪能夠改善下肢靜脈回流，促進(jìn)潰瘍愈合。對(duì)于深靜脈PTS所致的慢性下肢靜脈性潰瘍的局部清創(chuàng)換藥治療包括常規(guī)清潔、消毒創(chuàng)面及使用各種傷口輔料，但目前尚無充分的證據(jù)證明何種傷口輔料對(duì)潰瘍的愈合效果顯著[15]。

己酮可可堿屬于甲基黃嘌呤衍生物，主要應(yīng)用于下肢動(dòng)脈硬化導(dǎo)致的閉塞癥間歇性跛行患者的治療中，同時(shí)其也屬于磷酸二酯酶抑制劑，對(duì)改善下肢循環(huán)及減輕缺血后再灌注炎癥反應(yīng)具有較好的療效。在基礎(chǔ)藥理方面，己酮可可堿具有促進(jìn)白細(xì)胞遷移、降低血液黏滯度、改善微循環(huán)灌注、抗炎、抗纖維化等作用，可阻斷IL-1和TNF對(duì)中性粒細(xì)胞的炎性作用，減少中性粒細(xì)胞引起的組織損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，采取己酮可可堿聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)壓力治療可促進(jìn)深靜脈PTS所致慢性下肢靜脈性潰瘍的愈合，減輕PTS嚴(yán)重程度，可能與己酮可可堿改善微循環(huán)灌注、降低炎性因子水平及抗纖維化有關(guān)。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)壓力治療可改善PTS患者的生活質(zhì)量，可能是由于己酮可可堿聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)壓力治療改善了下肢靜脈性潰瘍情況，減少了疼痛，提高了患者的生活自理能力，從而明顯改善了深靜脈PTS所致的慢性下肢靜脈性潰瘍患者的生活質(zhì)量，這與Jull等[16]的研究結(jié)果一致。

研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生下肢DVT 2年后，PTS的發(fā)展程度是患者生活質(zhì)量的主要決定因素[17]。另外，重度PTS不同于其他程度的PTS，其對(duì)患者生活質(zhì)量的顯著影響甚至與充血性心力衰竭、惡性腫瘤相當(dāng)，應(yīng)與“任何PTS”進(jìn)行區(qū)分[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律口服己酮可可堿可以降低PTS的嚴(yán)重程度，明顯改善患肢的生活質(zhì)量，說明對(duì)于重度PTS患肢，尤其是無手術(shù)適應(yīng)證的患肢，己酮可可堿是一種重要的選擇。對(duì)于深靜脈PTS所致下肢靜脈性潰瘍患者，甚至是任何PTS患者可能具有重要意義，值得進(jìn)一步研究。

本研究存在一定的局限性：（1）對(duì)于不能耐受壓力治療或依從性低的患者，尚不能明確口服己酮可可堿是否能夠替代壓力治療。（2）缺乏遠(yuǎn)期隨訪觀察及對(duì)復(fù)發(fā)率的觀察，仍需通過擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間等方法進(jìn)一步明確。（3）己酮可可堿作用于PTS的機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

綜上所述，己酮可可堿聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)壓力治療可以促進(jìn)潰瘍愈合，降低PTS嚴(yán)重程度，提高患者生活質(zhì)量，治療效果優(yōu)于單純標(biāo)準(zhǔn)壓力治療。