趙 琴，向玉萍，羅天會(huì)，曾 玲，范景秀

1四川大學(xué)華西醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科胸心血管外科ICU/四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院，四川 成都 610041

2四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟大血管外科，四川 成都 610041

Stanford A型主動(dòng)脈夾層（type A aortic dissection，TAAD）是一種嚴(yán)重威脅患者生命健康的心血管疾病，起病急，進(jìn)展快，病死率高[1]，通常需要積極進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。TAAD手術(shù)常需深低溫停循環(huán)下完成，易造成術(shù)中腦灌注不足，加之主動(dòng)脈夾層手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)傷大、術(shù)中大量輸液及輸注血液制品，因此，術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，其中，譫妄是術(shù)后常見(jiàn)的暫時(shí)性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，發(fā)生率為17.6%～50.4%，其由多種因素導(dǎo)致，包括合并疾病史、創(chuàng)傷史、手術(shù)史、患者一般情況等[2-4]。術(shù)后譫妄會(huì)增加患者的發(fā)病率和病死率，延長(zhǎng)重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）住院時(shí)間，增加額外醫(yī)療費(fèi)用[5]。趙俊等[6]研究顯示，對(duì)TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的危險(xiǎn)因素進(jìn)行針對(duì)性管理可有效改善患者的譫妄情況。近年來(lái)，多項(xiàng)研究報(bào)道了TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的影響因素，但納入因素尚有差異。因此，本研究全面檢索TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的相關(guān)文獻(xiàn)，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法探討其影響因素，為術(shù)后早期識(shí)別高?；颊咛峁┮罁?jù)，并采取防治措施，促進(jìn)患者康復(fù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索策略，并追溯已納入研究的參考文獻(xiàn)。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、CENTRAL、Web of Science、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年1月。中文檢索詞為“主動(dòng)脈夾層”“譫妄”“意識(shí)模糊”“ICU綜合征”“急性腦病綜合征”“認(rèn)知功能障礙”。英文檢索詞為“aortic dissection not type B aortic dissection”“delirium”“delirium*”“acute confusion*”“acute brain syndrome”“delirious syndrome”“subacute delirium*”“agitated emergence”“acute organic psychosyndrome”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型為回顧性病例對(duì)照研究及前瞻性隊(duì)列研究；（2）研究對(duì)象為T(mén)AAD，年齡≥18歲；（3）3項(xiàng)及以上研究報(bào)道的暴露因素，各暴露因素定義基本相同；（4）結(jié)局指標(biāo)為譫妄，采用中國(guó)成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南[7]推薦的譫妄評(píng)估量表，包括意識(shí)錯(cuò)亂評(píng)估方法（confusion assessment method，CAM）及重癥監(jiān)護(hù)譫妄篩查量表（intensive care delirium screening checklist，ICDSC），同時(shí)包括采用奧氮平治療術(shù)后譫妄的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表或翻譯的文獻(xiàn)；（2）文中未報(bào)道術(shù)后譫妄的多因素分析結(jié)果；（3）非中、英文文獻(xiàn)；（4）病例數(shù)小于30例的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。提取的資料包括題目、第一作者、發(fā)表年份、患者年齡、性別、總病例數(shù)、譫妄組病例數(shù)、非譫妄組病例數(shù)、TAAD診斷標(biāo)準(zhǔn)、譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)、譫妄發(fā)生率、TAAD外科術(shù)后譫妄危險(xiǎn)因素的相關(guān)指標(biāo)、獨(dú)立危險(xiǎn)因素的比值比（odds ratio，OR）及其95%CI、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。由2名研究者采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa-scale，NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)分析結(jié)果以O(shè)R為效應(yīng)指標(biāo)，并給出95%CI，提取TAAD術(shù)后譫妄多因素分析結(jié)果的OR值及95%CI，并采用倒方差法對(duì)OR值進(jìn)行合并。納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)與I2檢驗(yàn)，若I2≤50%，P＞0.10，可認(rèn)為納入研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，P≤0.10，認(rèn)為納入研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

本研究嚴(yán)格按照檢索策略，共檢索出TAAD術(shù)后譫妄相關(guān)文獻(xiàn)565篇，逐步篩選后，最終納入21篇文獻(xiàn)[3-5,8-25]進(jìn)行Meta分析。（圖1）

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息

本研究最終納入21篇文獻(xiàn)[3-5,8-25]進(jìn)行定量分析，其中，19篇文獻(xiàn)[3-5,10-25]為回顧性研究，2篇文獻(xiàn)[8-9]為前瞻性隊(duì)列研究。共納入4003例患者，術(shù)后發(fā)生譫妄患者1372例，發(fā)生率為17.6%～50.4%，共納入47個(gè)影響因素。（表1）

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的NOS評(píng)分為8～9分，文獻(xiàn)質(zhì)量均較高。（表2）

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 術(shù)前病史

5篇文獻(xiàn)[12,15,18-19,24]中涉及的術(shù)前病史主要為既往腦血管疾病史，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，納入文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.52），故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，既往腦血管疾病史是TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的危險(xiǎn)因素（OR＝1.55，95%CI：1.31～1.83，P＜0.01）。（圖2）

2.4.2 術(shù)中治療因素

納入文獻(xiàn)涉及術(shù)中治療因素包括4篇[12,21-22,24]CPB時(shí)間、5篇[13,15-16,19-20]深低溫停循環(huán)時(shí)間、3篇[3,14,22]主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、3篇[4,11,16]術(shù)中平均動(dòng)脈壓。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，CPB時(shí)間、深低溫停循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、術(shù)中平均動(dòng)脈壓存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，深低溫停循環(huán)時(shí)間（OR＝1.22，95%CI：1.02～1.47，P＝0.03）是TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的影響因素（圖3）。剔除劉翔[19]、王磊[20]后，異質(zhì)性下降（I2＝31%），Meta分析結(jié)果顯示，深低溫停循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)（OR=3.87，95%CI：2.20～6.81，P＜0.01）是TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的危險(xiǎn)因素。CPB時(shí)間（OR＝1.03，95%CI：0.99～1.07，P＝0.12）、術(shù)中平均動(dòng)脈壓（OR＝1.96，95%CI：0.49～7.87，P＝0.34）、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間（OR＝1.00，95%CI：0.95～1.04，P＝0.86）均與TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄不相關(guān)。

2.4.3 術(shù)后治療因素

納入文獻(xiàn)中涉及的術(shù)后治療因素包括8篇[9,11-14,18,21,24]術(shù)后低氧血癥、4篇[15,17-19]ICU持續(xù)時(shí)間、7篇[4,12-14,18-19,24]機(jī)械通氣時(shí)間、3篇[5,8,13]術(shù)后使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物、3篇[10,13,16]術(shù)后早期電解質(zhì)紊亂，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，術(shù)后低氧血癥、ICU持續(xù)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、術(shù)后使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物納入文獻(xiàn)間均有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；術(shù)后早期電解質(zhì)紊亂納入文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，ICU持續(xù)時(shí)間（OR＝1.83，95%CI：1.07～3.12，P＝0.03）、機(jī)械通氣時(shí)間（OR＝1.63，95%CI：1.31～2.02，P＜0.01）、術(shù)后使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物（OR＝2.02，95%CI：1.27～3.23，P＝0.003）、術(shù)后早期電解質(zhì)紊亂（OR＝6.15，95%CI：2.84～13.30，P＜0.01）均是TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的影響因素（圖4～圖7）。對(duì)于ICU持續(xù)時(shí)間，剔除朱悅倩等[17]后，異質(zhì)性下降（I2＝54%），Meta分析結(jié)果顯示，ICU持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)（OR＝2.25，95%CI：1.51～3.35，P＜0.01）是TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的危險(xiǎn)因素。對(duì)于機(jī)械通氣時(shí)間，剔除劉翔[19]、孫芳等[14]后，文獻(xiàn)間異質(zhì)性下降（I2＝50%），Meta分析結(jié)果顯示，機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)（OR＝2.66，95%CI：2.25～3.14，P＜0.01）是TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的危險(xiǎn)因素。對(duì)于術(shù)后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物，剔除周楚芝等[13]后，文獻(xiàn)間無(wú)異質(zhì)性（I2＝0%），Meta分析結(jié)果顯示，機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)（OR＝2.64，95%CI：1.63～4.28，P＜0.01）是TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的危險(xiǎn)因素。術(shù)后低氧血癥與TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄不相關(guān)（OR＝1.03，95%CI：0.96～1.10，P＝0.47）。

2.4.4 發(fā)表偏倚分析

對(duì)納入文獻(xiàn)中危險(xiǎn)因素報(bào)道最多的術(shù)后低氧血癥繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，兩側(cè)均呈散在不對(duì)稱(chēng)，存在發(fā)表偏倚。（圖8）

3 討論

研究表明，既往腦血管病史患者腦組織受損，腦血管硬化狹窄，腦灌注不足引起神經(jīng)功能障礙，TAAD術(shù)后更易并發(fā)譫妄[26]。深低溫停循環(huán)時(shí)間越長(zhǎng)，譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，深低溫停循環(huán)期間腦部血壓降低，腦血管難以耐受低血壓，進(jìn)而腦神經(jīng)細(xì)胞在低血供的情況下出現(xiàn)損傷[27]。ICU持續(xù)時(shí)間是TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的影響因素，可能與ICU患者肢體約束、疼痛刺激、睡眠剝奪等因素有關(guān)[28]。Burkhart等[29]研究表明，延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間可使譫妄發(fā)生率增加10%，機(jī)械通氣期間常使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物，均可影響患者的大腦功能，同時(shí)該類(lèi)患者病情一般更為危重，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間更長(zhǎng)，從而增加了譫妄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物廣泛作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括神經(jīng)細(xì)胞膜、神經(jīng)遞質(zhì)、大腦代謝等，且易造成藥物蓄積，大腦代謝減慢，進(jìn)而導(dǎo)致譫妄發(fā)生[8,30]。術(shù)后早期電解質(zhì)紊亂使細(xì)胞膜的穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，從而引發(fā)微循環(huán)受損，組織灌注不良，最終導(dǎo)致TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄[10]。

本研究共納入21篇文獻(xiàn)，均明確了TAAD及其術(shù)后發(fā)生譫妄的診斷標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)研究均涉及其術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的危險(xiǎn)因素，采用NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)后，研究質(zhì)量均較高，說(shuō)明本研究結(jié)果具有一定可靠性。21篇文獻(xiàn)共納入4003例TAAD患者，其中1372例患者發(fā)生譫妄，本研究結(jié)果表明，既往腦血管病史、深低溫停循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)、ICU持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、術(shù)后使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物、術(shù)后早期電解質(zhì)紊亂均是TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的危險(xiǎn)因素。但本研究具有一定的局限性：（1）未對(duì)急性、慢性TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的影響因素進(jìn)行亞組分析；（2）手術(shù)方式為支架手術(shù)及外科開(kāi)胸手術(shù)，未進(jìn)行亞組分析；（3）研究中心均在中國(guó)且為單中心，無(wú)國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)納入，且研究具有發(fā)表偏倚；（4）僅納入2項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，其余均為回顧性研究。建議今后開(kāi)展大樣本、多中心、前瞻性研究，進(jìn)一步探討其危險(xiǎn)因素。

綜上所述，既往腦血管病史、深低溫停循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)、ICU持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、術(shù)后使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物、術(shù)后早期電解質(zhì)紊亂均是TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄的危險(xiǎn)因素，TAAD術(shù)后發(fā)生譫妄是多種因素、多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，應(yīng)綜合考慮相關(guān)的危險(xiǎn)因素制定防治措施。