錢(qián)子冰，張 琦，曾佩蕓，張志秀，劉 靜

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，2.甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000）

肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）是體內(nèi)獨(dú)特的、高度特化的內(nèi)皮細(xì)胞。與典型的血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能不同，LSECs 由窗孔組成，表現(xiàn)出很高的內(nèi)吞能力，在維持肝臟整體內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。

1 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的概述

越來(lái)越多的研究證實(shí)LSECs 功能障礙是慢性肝病的關(guān)鍵事件，但其在肝病中的作用及其診斷、預(yù)后和治療意義仍被忽視。在生理?xiàng)l件下，LSECs是肝臟動(dòng)態(tài)平衡的守門(mén)人。因此，改善LSECs 的功能可能是預(yù)防肝病進(jìn)展和并發(fā)癥的一種潛在方法。肝臟細(xì)胞主要由肝細(xì)胞、LSECs、肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）和 庫(kù) 普 弗 細(xì) 胞（Kupffer cell，KC）組成，它們之間精確地相互“交談”，相互影響。LSECs 是最具通透性的內(nèi)皮細(xì)胞，由于存在窗孔和缺乏基底膜，在維持肝臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著重要作用［1］。Disse 空間將竇狀細(xì)胞與實(shí)質(zhì)細(xì)胞分離，且包含有細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）成分。因此，肝微環(huán)境可以被描述為一個(gè)多向的相互作用復(fù)合體（細(xì)胞-基質(zhì)-細(xì)胞），其中每一個(gè)部分都起著至關(guān)重要的作用。這些竇狀內(nèi)皮細(xì)胞暴露于來(lái)自腸道和體循環(huán)的血液中，意味著它們是清除循環(huán)血液中蛋白質(zhì)和脂類(lèi)的理想場(chǎng)所，通過(guò)這種途徑，病毒顆粒、晚期糖基化終產(chǎn)物和經(jīng)過(guò)修飾的低密度脂蛋白及膽固醇可以在幾分鐘內(nèi)從血液循環(huán)中清除［3］。人類(lèi)肝臟的血管結(jié)構(gòu)是在妊娠17～25 周時(shí)形成的，但是肝臟內(nèi)不同的血管有不同的胚胎起源，門(mén)脈來(lái)自于卵黃靜脈，而肝竇來(lái)自于橫隔毛細(xì)血管，在妊娠第20 周，在GATA 結(jié)合蛋白4（GATA binding protein 4，GATA4）的控制下獲得其獨(dú)特的開(kāi)窗表型［2］。許多研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是調(diào)節(jié)開(kāi)窗的重要因素［2］。LSECs 孔是一種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，其直徑受到腔內(nèi)血壓、激素、藥物、毒素、細(xì)胞外基質(zhì)的變化、疾病、衰老和接觸砷等環(huán)境污染物的影響［3，4］。毒素和疾病要么伴有不同程度的開(kāi)窗，導(dǎo)致縫隙形成，要么相反，導(dǎo)致內(nèi)皮的毛細(xì)血管化。這些孔相當(dāng)于一個(gè)“動(dòng)態(tài)過(guò)濾器”，能允許大分子進(jìn)入實(shí)質(zhì)細(xì)胞，而且這些孔也可能使循環(huán)系統(tǒng)的病毒進(jìn)入肝細(xì)胞［5］。動(dòng)物研究證，LSECs 的40%由孔構(gòu)成，且孔的大小、分布隨內(nèi)皮細(xì)胞的帶狀分布和內(nèi)皮表面的分布的變化而變化［6］。維持LSECs 開(kāi)窗也需要旁分泌和自分泌細(xì)胞信號(hào)。來(lái)自相鄰肝細(xì)胞和星狀細(xì)胞的VEGF 在這一調(diào)控中起關(guān)鍵作用，并通過(guò)一氧化氮依賴(lài)和非獨(dú)立途徑發(fā)揮作用［7］。肝細(xì)胞群是肝微循環(huán)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在肝竇串?dāng)_中起關(guān)鍵作用。LSECs 的特性（小細(xì)胞無(wú)膈孔，沒(méi)有基底膜）使它成為肝細(xì)胞相互作用網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。研究LSEC 對(duì)了解肝臟疾病的進(jìn)展、加重和解決至關(guān)重要，且協(xié)調(diào)肝細(xì)胞相互作用可能有助于疾病的發(fā)展/改善。

2 LSEC 對(duì)肝臟微循環(huán)的調(diào)控

LSECs 已被高分辨率的活體顯微技術(shù)鑒定為通過(guò)對(duì)血管活性物質(zhì)的反應(yīng)而腫脹或收縮［8］。肝竇具有雙重血液供應(yīng)，接受門(mén)靜脈（70%）和肝動(dòng)脈（30%）的血流，血壓在血竇中保持平衡，然后血液流入肝靜脈和下腔靜脈［9］。在血管腔LSECs 的膨出核區(qū)部位，白細(xì)胞可能會(huì)短暫堵塞血管，阻礙血流，而可塑性強(qiáng)的紅細(xì)胞通常容易通過(guò)這些部位，除非管腔縮小或接近零［10］。LSECs 能夠產(chǎn)生多種血管活性物質(zhì)，包括前列腺素（prostaglandin）I2（PGI2）和E2（PGE2），血 栓 素A2（thromboxane，TXA2），內(nèi) 皮 素-1（endothelin-1，ET-1）和NO［10］。LSECs 通常不表達(dá)選擇素，然而LSECs 表達(dá)細(xì)胞間黏 附 分 子（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）。該基因編碼一種細(xì)胞表面糖蛋白，通常在內(nèi)皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)細(xì)胞上表達(dá)，ICAM-1 與血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）一起被炎癥刺激上調(diào)，導(dǎo)致白細(xì)胞與內(nèi)皮表面的黏附增加［10］。

3 LSECs 免疫應(yīng)答反應(yīng)

肝臟免疫的前提是，確保有害的免疫反應(yīng)不會(huì)沉淀到無(wú)害的抗原上，同時(shí)能夠消滅入侵的病原體。接觸這些抗原的第一個(gè)部位發(fā)生在肝竇內(nèi)，KCs 和LSECs 吸收和消除進(jìn)入門(mén)靜脈的可溶性抗原，在這些抗原觸發(fā)的任何免疫反應(yīng)的性質(zhì)方面起重要作用［1］。免疫應(yīng)答的最初關(guān)鍵步驟是模式識(shí)別受體固有的抗原攝取途徑，模式識(shí)別受體在進(jìn)化上高度保守［11］。LSECs 在清道夫受體（scavenger receptors，SR）的輔助下具有很高的內(nèi)吞能力，如SRA、SR-B（SR-B1 和CD-36）、SR-E（Lox-1 和甘露糖受體）和SR-H（穩(wěn)定蛋白）［12］。其他高親和力的介導(dǎo)內(nèi)吞作用的受體包括FcγRⅡb，它有助于抗體介導(dǎo)的免疫復(fù)合物的去除。伴隨著強(qiáng)烈的溶酶體活性，LSECs 在許多血液廢物大分子和小膠體（＜280 nm）的攝取和降解中起著至關(guān)重要的作用。目前，已在LSECs 中研究了7 種Toll 樣受體，它們參與病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）的識(shí)別和清除。與其他SR 一樣，LSECs 與肝細(xì)胞并列，與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1（low-density lipoprotein receptor-related protein-1，LRP-1）共同發(fā)揮維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的重要作用。LSECs 共表達(dá)兩種表面凝集素，即L-特異性細(xì)胞間粘附分子-3 捕獲非整合素受體（Lspecific intercellular adhesion molecule-3 grabbing non-integrin receptor，L-SIGN）和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凝集素（liver sinusoidal endothelial cell lectin，LSECtin）。LSECs 還表達(dá)幾種黏附分子，這些黏附分子參與炎癥部位白細(xì)胞的募集。模式識(shí)別受體包括Toll 樣受體（Toll like receptor，TLR）家族和清道夫受體［11］。肝臟如何調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)的一個(gè)典型例子是KCs 和LSECs 識(shí)別TLR4 配體脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）。對(duì)TLRs 的 研 究 表 明，LSECs 可 以 響 應(yīng)TLR1-TLR4、TLR6、TLR8 和TLR9 介導(dǎo)的信號(hào)，但它們的激活具有細(xì)胞特異性，與經(jīng)典的抗原呈遞細(xì)胞相比受到限制，因此有助于對(duì)抗原和肝臟耐藥環(huán)境的器官特異性反應(yīng)［11］。

3.1 LSECs 的內(nèi)吞能力

LSECs 是人體內(nèi)吞能力最高的細(xì)胞之一，這種特性與強(qiáng)大的溶酶體活性相結(jié)合，使LSECs 能夠清除血液中的廢物。LSECs 的內(nèi)吞作用包含不同的高親和力內(nèi)吞受體，包括清道夫受體（SR-A、SR-B和SR-H）、甘露糖受體和FcγⅡb2 受體（Fc gammareceptor Ⅱb2）［13］。

3.1.1 LSECs 清道夫受體 過(guò)去10～15 年的研究已經(jīng)證實(shí)，LSECs 的清除功能主要依賴(lài)于穩(wěn)定蛋白1（SR-H1）和穩(wěn)定蛋白2（SR-H2）介導(dǎo)多種配體結(jié)合和代謝的能力［14］。研究發(fā)現(xiàn)，乙酰化的LDL（AcLDL）和其他聚陰離子被巨噬細(xì)胞內(nèi)吞和代謝后，產(chǎn)生“SR”這種受體［10］。LSECs 穩(wěn)定配體是組織中自然更新和重塑過(guò)程的產(chǎn)物包括Ⅰ型和Ⅲ型前膠原蛋白N 端前肽、凝血產(chǎn)物、透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素。此外，LSECs 穩(wěn)定劑可以有效地將晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end-products，AGEs）和氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL）從循環(huán)中去除［14］。

3.1.2 甘露糖受體和FcγⅡb2 受體 甘露糖受體不是LSECs 的特異性受體，而是與廣泛的糖蛋白和微生物多糖結(jié)合，如膠原蛋白鏈（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ）、調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解活性的組織纖溶酶原激活劑和溶酶體酶，這些溶酶體酶被募集用于LSECs［15］。因此，它們?cè)诿庖吆吞堑鞍變?nèi)穩(wěn)態(tài)中都有作用。FcγⅡb2 受體是唯一由LSECs 表達(dá)的Fc -受體，其表達(dá)水平與血清血脂水平呈顯著負(fù)相關(guān)性（甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇），且FcγⅡb2 受體在LSECs 中的缺失與肝腫瘤發(fā)生有一定的關(guān)系。對(duì)非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）活檢標(biāo)本中FcγRⅡb 表達(dá)的研究表明，血清Ⅳ型膠原和透明質(zhì)酸與FcγRⅡb 表達(dá)呈負(fù)相關(guān)［16］。有研究通過(guò)回歸分析顯示血小板計(jì)數(shù)與LSECs 上FcγRⅡb 的表達(dá)呈正相關(guān)，提示在高纖維化階段血小板計(jì)數(shù)較低，從而降低了FcγRⅡb 的表達(dá)［17］。

4 LSECs-肝臟疾病相關(guān)病理生理狀態(tài)

LSECs 的諸多病理生理狀態(tài)如肝竇毛細(xì)血管化、血管的生成、血管平滑肌信號(hào)和血管收縮都與肝臟慢性疾病的發(fā)生發(fā)展有緊密的關(guān)系。

4.1 肝竇毛細(xì)血管化

“毛細(xì)血管化”這個(gè)術(shù)語(yǔ)意味著LSECs 獨(dú)特且高度特化的表型消失了，細(xì)胞變成了普通的非特化內(nèi)皮細(xì)胞，或者是普通毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞。動(dòng)物模型和人肝臟損傷后都會(huì)發(fā)生LSECs 的毛細(xì)血管化，也稱(chēng)之為去分化。毛細(xì)血管化發(fā)生于肝損傷早期，因?yàn)樗扔诟涡菭罴?xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化及肝纖維化，這表明它可能是纖維形成的一個(gè)必要的初步步驟［18］。肝竇毛細(xì)血管化的誘因尚未明確，但可以推測(cè)，與過(guò)量的膳食營(yíng)養(yǎng)，包括脂類(lèi)、碳水化合物和腸道微生物衍生物都有關(guān)系［3］。在該研究中，發(fā)現(xiàn)LSECs 窗孔大?。l率、孔隙度和直徑）與循環(huán)游離脂肪酸（frontal fibrosing alopecia，F(xiàn)FA）水平呈負(fù)相關(guān)［3］。質(zhì)膜膜泡相關(guān)蛋白（plasmalemma vesicleassociated protein，PLVAP）缺失型小鼠，在透射和掃描電鏡下觀察到LSECs 窗孔數(shù)量明顯減少。PLVAP 缺失導(dǎo)致LSECs 去窗孔明顯，逐漸損壞肝竇和肝細(xì)胞之間的乳糜微粒殘留物通道，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷［19］。關(guān)于肝星狀細(xì)胞與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及毛細(xì)血管化之間的相互機(jī)制已有了明確研究［11］。簡(jiǎn)而言之，只要經(jīng)過(guò)分化，LSECs 就能維持肝星狀細(xì)胞的靜止?fàn)顟B(tài)，因此分化的LSECs 是纖維化的看門(mén)人。

4.2 血管的生成

血管新生是指由以前存在的血管發(fā)展成新的血管。肝血管生成發(fā)生在肝纖維化過(guò)程中，這兩個(gè)過(guò)程密切相關(guān)。肝纖維化可促進(jìn)血管生成，而血管生成又可加重肝纖維化，大多數(shù)抗血管生成藥物在肝纖維化動(dòng)物模型中的抗纖維化作用已證明了這一點(diǎn)。然而，分析血管生成和纖維生成之間的關(guān)系并不簡(jiǎn)單，因?yàn)榇蠖鄶?shù)用來(lái)抑制血管生成的工具也會(huì)作用于纖維生成。例如，血管生成的主要調(diào)節(jié)因子VEGF 也與纖維生成有關(guān)［20］。病理性血管生成與慢性肝病的纖維化進(jìn)展存在內(nèi)在聯(lián)系，后者最終導(dǎo)致肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥，包括肝細(xì)胞癌。

4.3 血管平滑肌信號(hào)和血管收縮

LSECs 能通過(guò)釋放血管平滑肌信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)纖維化。最近有研究發(fā)現(xiàn)，LSECs 可釋放不同的血管平滑肌信號(hào)，平衡肝臟再生和纖維化。急性肝損傷后，LSECs 中趨化因子受體7（C-X-C chemokine receptor type 7，CXCR7）通路的激活刺激產(chǎn)生肝血管活性的血管平滑肌因子，導(dǎo)致肝臟再生。相比之下，慢性損傷會(huì)導(dǎo)致LSECs 中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1）的持續(xù)激活，干擾CXCR7-Id1 通路，并傾向于CXCR4 驅(qū)動(dòng)的促纖維化血管生成反應(yīng)，從而引發(fā)肝纖維化。因此，不同的損傷，差異啟動(dòng)的LSECs 利用不同的血管平滑肌信號(hào)來(lái)平衡肝再生和纖維化［21］。在慢性肝病的早期，甚至在纖維化和炎癥發(fā)生之前，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙就已經(jīng)出現(xiàn)，并在進(jìn)展期肝硬化中持續(xù)存在［21］。改善慢性肝病LSECs 的藥理學(xué)策略，包括他汀類(lèi)藥物，減少肝纖維化、內(nèi)皮功能障礙和門(mén)靜脈壓力［22］。

5 LSECs 在慢性肝病進(jìn)展中的作用

5.1 丙型肝炎

LSECs 通過(guò)ICAM1 參與丙型肝炎效應(yīng)T 細(xì)胞的募集和定位，VCAM1 和血管黏附蛋白1（vascular adhesion protein 1，VAP1）以及CXCR3 配體的表達(dá)與內(nèi)皮細(xì)胞的活化有關(guān)。LSECs 還通過(guò)配體CXC-趨化因子配體16（CXC motif ligand 16，CXCL16）的表達(dá)來(lái)幫助CXCR6+T 細(xì)胞的保留［23］。最近的研究發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎核心蛋白可下調(diào)LSECs 的活性，進(jìn)而降低脂聯(lián)素的合成表達(dá)，從而引起LSECs 的收縮和肝竇毛細(xì)血管化，增加氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞的活化［24］。

5.2 原發(fā)性硬化性膽管炎

原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）和自身免疫性肝炎是與炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）相關(guān)的肝臟并發(fā)癥。）在黏膜內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)是IBD 發(fā)生的先決條件，在與IBD 相關(guān)的肝病患者的肝血管上也能檢測(cè)到［25］。MAdCAM-1 的異常肝表達(dá)導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞的募集，這些效應(yīng)細(xì)胞最初在腸道被激活轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，并在肝臟中驅(qū)動(dòng)肝損傷。LSECs 通過(guò)表達(dá)肝竇內(nèi)皮上的MAdCAM-1 和CC-趨化因子受體25（chemokine（CC-motif）receptor-like 1，CCL25），在黏膜效應(yīng)淋巴細(xì)胞的異常歸巢中發(fā)揮作用，VAP1調(diào)節(jié)MADCAM1 的表達(dá)主要通過(guò)核因子-κB（nuclear factor-kappaB，NF-κB）途徑［24］。

5.3 非酒精性脂肪肝

NAFLD 與肥胖、胰島素抵抗和/或2 型糖尿病及其他代謝異常相關(guān)，統(tǒng)稱(chēng)為代謝綜合征。幾個(gè)獨(dú)立的研究小組報(bào)道稱(chēng)，在PLVAP 缺乏的小鼠中觀察到LSECs 孔的數(shù)量明顯減少，并伴有竇狀通透性的降低，同時(shí)自發(fā)發(fā)展為廣泛的脂肪變性［19］。有研究支持LSECs 表型變化是人類(lèi)NAFLD 進(jìn)展的關(guān)鍵事件之一的觀點(diǎn)，表明NAFLD 炎癥的進(jìn)展、肝纖維化和肝脂質(zhì)代謝障礙可能會(huì)影響LSECs 中FcγRⅡb 的表達(dá)和巨噬功能［16］。自噬是控制肝外血管床內(nèi)皮細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡的生理過(guò)程。研究證明非酒精性脂肪性肝炎患者LSECs 自噬功能存在缺陷。這種缺陷促進(jìn)了非酒精性脂肪性肝炎早期的肝臟炎癥和纖維化，但在慢性肝病的晚期也是如此［25］。

5.4 肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最常見(jiàn)的慢性肝病。為了闡明ICAM-1 在腫瘤與LSECs 和肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）之間的串?dāng)_中的作用，有研究進(jìn)行了結(jié)直腸癌（Colorectalcancer，CRC）的體外共培養(yǎng)和體內(nèi)肝轉(zhuǎn)移模型 的研究，發(fā)現(xiàn)ICAM-1 與LSECs 和HSCs 之間的相互作用與腫瘤的黏附和血管生成有關(guān)。阻斷LSECs 中ICAM-1 可降低腫瘤細(xì)胞通過(guò)LSECs的黏附和遷移［26］。此外，與健康人肝臟的LSECs 相比，人HCC 的內(nèi)皮細(xì)胞具有更高的整合素表達(dá)、更低的ICAM-1 表達(dá)，并具有更高的血管生成、促凝和纖溶能力。隨著HCC 的進(jìn)展，瘤周組織中的LSECs 也 會(huì) 發(fā) 生 變 化，比 如CD32b 的 丟 失［27］。這些數(shù)據(jù)提示腫瘤周內(nèi)皮細(xì)胞在HCC 進(jìn)展中起重要作用，這與之前的觀察結(jié)果一致。

6 LSECs 與炎癥

LSECs 主要通過(guò)兩種方式調(diào)節(jié)肝臟炎癥。在炎癥條件下，LSECs 也有抗炎作用，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^(guò)Notch 通路增加了Th1 細(xì)胞中抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)［28］。但LSECs 也可能成為病原體的攻擊目標(biāo)。LSECs 通過(guò)抑制Kupffer 細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的活化，調(diào)節(jié)肝內(nèi)血管阻力和門(mén)靜脈壓力，表現(xiàn)出抗炎和抗纖維化的特性。在非酒精性脂肪性肝炎階段，改變的LSECs 釋放炎癥介質(zhì)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的募集，從而促進(jìn)肝臟損傷和炎癥。改變的LSECs 也不能維持肝星狀細(xì)胞的靜止和釋放纖維化介質(zhì)，從而促進(jìn)肝纖維化。非酒精性脂肪肝的肝血管生成增加，不僅促進(jìn)了肝臟炎癥和纖維化，也促進(jìn)了肝細(xì)胞癌的發(fā)展［29］。最近的研究發(fā)現(xiàn)，LSECs 中的自噬缺陷發(fā)生于NASH 患者。在NASH 早期，內(nèi)皮細(xì)胞自噬缺乏可促進(jìn)肝臟炎癥的發(fā)展、內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞凋亡和肝纖維化，但也有利于更晚期的肝纖維化［30］?？傊琇SECs 是一個(gè)屏障，將血液與肝臟的其他部分分隔開(kāi)來(lái)，從而限制或促進(jìn)循環(huán)中的白細(xì)胞進(jìn)入肝臟組織。

7 衰老與LSECs

肝臟的衰老過(guò)程是由基因組和表觀基因組的改變引起的，這些改變導(dǎo)致線粒體功能和營(yíng)養(yǎng)傳感通路的失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞衰老和低度炎癥。這些改變促進(jìn)了所有肝細(xì)胞（肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞）的多重表型改變和肝功能損害［31］。特別是，年齡相關(guān)的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的變化是年齡相關(guān)心臟代謝疾病發(fā)生的一個(gè)重要但未被充分認(rèn)識(shí)的危險(xiǎn)因素［32］。電子顯微鏡分析表明，衰老與LSECs 厚度增加、LSECs 窗孔數(shù)目減少以及竇周纖維化和中央靜脈纖維化的基底膜的形成有關(guān)。這些改變降低了LSECs 的孔隙率和內(nèi)吞能力，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。進(jìn)而，乳糜微粒殘留物的清除受到影響，導(dǎo)致脂質(zhì)堆積，引發(fā)餐后高脂血癥，推進(jìn)老年人動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［13］。年齡相關(guān)的肝功能改變對(duì)全身衰老和對(duì)年齡相關(guān)疾病的易感性有重要影響。營(yíng)養(yǎng)傳感通路已經(jīng)成為延緩衰老和老年相關(guān)疾病的藥物開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)。這支持了肝臟新陳代謝調(diào)節(jié)在營(yíng)養(yǎng)和衰老之間的關(guān)系中的中心作用。

8 總結(jié)和展望

LSECs 主要通過(guò)抗炎、內(nèi)吞清除、肝竇毛細(xì)血管化、分泌促血管生成信號(hào)因子、維持HSCs 靜息來(lái)調(diào)控肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展。由于LSECs 表型改變是最早發(fā)生肝損傷的事件之一，因此在肝損傷進(jìn)展的背景下研究LSECs 的分子機(jī)制對(duì)慢性肝臟疾病的早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)具有重要價(jià)值。充分利用LSECs 的特殊免疫特性來(lái)制定未來(lái)的免疫治療策略，可能為更有效的慢性肝病治療找到新契機(jī)。