李 奇，錢 進，黃琪鋒，鄧 堂，李麗華，汪航飛，徐雙琴，吳欣欣，劉笑然，，3

（1.海南醫(yī)學(xué)院急診創(chuàng)傷學(xué)院，海南 ?？?571199；2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院急診科，海南 ?？?570102；3.海南醫(yī)學(xué)院急救與創(chuàng)傷研究教育部重點實驗室，海南 ?？?571199）

百草枯，即1，1-二甲基-4，4 一聯(lián)吡啶陽離子鹽，無色粉末，一種非選擇性高效除草劑，易溶于水，非揮發(fā)性，在酸性及中性溶液中穩(wěn)定，pH 大于7 時常解離［1］。其在消化道吸收少，經(jīng)胃腸道吸收后2～4 h 血藥濃度達到高峰，24 h 濃度下降；在肝臟中很少降解，大多以原型經(jīng)腸道排泄，少量經(jīng)腎臟排泄。人體口服致死量為30～40 mg/kg，20%百草枯溶液5～15 mL。近年，對百草枯中毒的研究雖然已有較深的認識，但由于中毒后涉及多器官（肺、肝、心、腎、腦、胃腸等）過度炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、自由基損傷［2］，多通路復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，中毒者死亡率居高不下，目前仍沒有特效解毒藥物。本文總結(jié)百草枯中毒后涉及主要相關(guān)傳導(dǎo)通路和靶點阻斷劑的相關(guān)文獻，為研發(fā)百草枯中毒解毒藥提供理論依據(jù)。

1 中毒機制

1.1 過度炎癥反應(yīng)

百草枯經(jīng)消化道吸收入血液循環(huán)，激活中性粒細胞、CD4+、T 淋巴細胞、單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞等，并釋放血管活性物質(zhì)：如IL-1，可促進T、B淋巴細胞增值和分泌；IL-6、IL-8 促進B 淋巴細胞的活化，促進免疫復(fù)合物形成［3］；IL-17 參與免疫損傷促進急性炎癥反應(yīng)；TNF-α 激活中性粒細胞，產(chǎn)生自由基引起炎癥連鎖反應(yīng)。百草枯也可激活血小板衍生生長因子、IGF-1、NK-b、結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor, CTGF)［4］（促 進 細胞外基質(zhì)形成），血栓素A2和膠原酶、組織胺、白三烯、前列腺素等；這些活性物質(zhì)和酶能使肺微血管內(nèi)皮細胞、基底膜屏障結(jié)構(gòu)損傷，通透性增加，炎性物質(zhì)大量滲出，導(dǎo)致組織變性、壞死和纖維化。IL-4、IL-10 等抗炎因子的相對不足也是損傷嚴重的原因之一。

百草枯吸收進入血液，在濃度梯度壓作用下使大量百草枯從肺微循環(huán)內(nèi)透過單層血管內(nèi)皮細胞和/或基底膜滲入間質(zhì)。肺泡上皮細胞膜存在聚胺類物質(zhì)轉(zhuǎn)運體，由于百草枯與內(nèi)源性聚胺的結(jié)構(gòu)相似，因此被肺泡上皮細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白主動轉(zhuǎn)運入胞內(nèi)（百草枯高濃度時也有彌散），其胞內(nèi)濃度高于血漿幾十倍［5］。在線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器內(nèi)還原酶系作用下，發(fā)生氧化應(yīng)激，生成自由基，致膜結(jié)構(gòu)損傷，并使細胞代謝障礙［6］。受損細胞又加速炎細胞的趨化、聚集、釋放、吞噬過程，進一步加重炎性損傷。同時肺泡腔表面活性物質(zhì)生成障礙，致向心力增加，使血漿或血細胞滲入肺泡腔內(nèi)，影響氣血交換［7］，造成肺泡塌陷，甚者發(fā)生肺不張，繼發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（adult respiratory distress syndrome，ARDS）［8］。百草枯中毒致肺損傷相關(guān)炎癥分子機制主要涉及以下通路：

1.1.1 NF-κB 信號通路 NF-κB 屬核轉(zhuǎn)錄因子［9］，正常時與抑制蛋白（IkB）結(jié)合于失活狀態(tài)，易受多病原組分激活，對氧化還原反應(yīng)敏感，是多個調(diào)節(jié)通路如p38、TRAF-IKK、PI3K、p65 等的共同樞紐部分。在百草枯中毒誘導(dǎo)的基因表達中，通過與相應(yīng)基因位點結(jié)合調(diào)控基因表達。對急性期反應(yīng)蛋白、細胞因子、細胞黏附分子等有調(diào)控作用［10］。參與免疫、炎癥反應(yīng)、增殖，纖維化、細胞凋亡等多種生物學(xué)過程。百草枯有較強免疫致病性，激活大量炎細胞，通過多途徑使κB 磷酸化，泛素化降解，解離NF-Kb/Rel 復(fù)合體，進一步翻譯后修飾激活，入核，促進TNF-α，IL-1、趨化因子的基因轉(zhuǎn)錄，引起多種下游炎性因子的過表達并釋放，使更多炎癥細胞的激活，形成正反饋級聯(lián)放大效應(yīng)；并促進自由基產(chǎn)生；加重組織炎性損傷和肺纖維化。有學(xué)者等敲除血管生成素樣蛋白2 能減弱NF-κB 的表達量，減輕炎癥發(fā)生［11］。相關(guān)實驗證實了NF-κB 信號通路在百草枯中毒起到上調(diào)炎癥反應(yīng)的作用。

1.1.2 p38 MAPK 信號通路 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）能 被 理化、生物等因素激活。MAPKKK 磷酸化激活MKK3/6，后者激活p38 MAPK，而后者調(diào)節(jié)HSP-27、MAPKAPK-2（MK2）、MAPKAPK-3、轉(zhuǎn)錄因子Stat1、Max/Myc 復(fù)合體、MEF-2、Elk-1 和ATF-2 表達水平，共同調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、對環(huán)境的應(yīng)激適應(yīng)能力、炎癥反應(yīng)等多種重要的細胞生理或病理過程［12］。在百草枯引起的肺損傷中，p38 MAPK 信號通路參與細胞應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、死亡等多種過程。有實驗證明此通路的蛋白p38 MAPK 在百草枯中毒肺損傷中表達明顯增高，應(yīng)用抑制劑后上述因子表達減少［13］。百草枯中毒ERK/MAPK 通路也引起組織血管通透性增加，炎細胞浸潤和凋亡增加［14］。JNK 屬 于p38 MAPK 信 號 通 路 的 分 支 通 路下游分子，主要于核內(nèi)調(diào)節(jié)細胞凋亡，也參與百草枯中毒的應(yīng)激反應(yīng)和凋亡的發(fā)生發(fā)展。

1.1.3 Wnt/β-catenin 信號通路 Wnt 存在于多種真核細胞，實驗證實Wnt 在百草枯中毒肺纖維化形成中起重要作用。Wnt 與膜受體結(jié)合活化下游蛋白β-catenin［15］，并入核調(diào)控基因表達，使MMP、TGF-β等生成增加，導(dǎo)致肺上皮細胞發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進纖維化的形成。阻斷Wnt/β-catenin 信號通路能部分抑制百草枯誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這也證實其在百草枯致肺纖維化發(fā)生發(fā)展中起著重要的調(diào)控作用。但仍有其它因子共同參與纖維化過程，如缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）和結(jié)締組織生長因子（CTGF）、TGF-β 等。黃 晶 等［16］實 驗 證 實IL-1β、β-catenin、TGF-β1和MMP-2 等細胞因子在百草枯中毒纖維化形成中表達水平顯著升高。 初步證實百草枯中毒后Wnt 信號通路被激活并參與肺纖維化過程。

1.1.4 JAK-Stat 信號通路 JAK 屬非受體酪氨酸激酶家族，發(fā)現(xiàn)四個成員，JAK 的底物為Stat。在百草枯中毒時，致炎因子白介素家族、干擾素、集落刺激因子（CSF）與受體結(jié)合，后者為單次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化而激活，連接并激活胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶，后者使Stat 磷酸化修飾，并形成二聚體，激活下游基因，血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）暴露出入核信號；Stat 可直接入核，調(diào)節(jié)相應(yīng)基因表達［17］。此通路主要參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程，能引起多種細胞因子如PI3K、Ras 廣泛激活和相關(guān)基因的表達增高，引起炎癥和后期纖維化修復(fù)。在百草枯中毒肺損傷機制中此通路起到關(guān)鍵作用。使用JAKS 的特異性阻斷劑AG490 阻斷JAK/Stat 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其下游基因PDGF、Stat1的表達減少，肺損傷的程度亦明顯減輕，從而提示JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與百草枯所致肺損傷［18］。對這些阻斷劑的研究成為百草枯中毒治療研究的熱點。

1.1.5 Toll 樣受體（toll-like receptors，TLRs）信號通路 TLRs 是保守的模式受體（PRRs），最初在果蠅中發(fā)現(xiàn)，后在哺乳動物細胞表面發(fā)現(xiàn)的跨膜蛋白，參與部分胚胎發(fā)育和形成，多與先天免疫相關(guān)。這些膜分子能識別侵入機體的病原微生物或百草枯，經(jīng)過配體結(jié)合下游接頭蛋白MyD88，磷酸化IRAK、IKK 信號復(fù)合體，致JNK、P38 MAPK、NFκB 活化［19］，引起連鎖反應(yīng)，使免疫應(yīng)答分子的表達上調(diào)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。另外，百草枯引起的氧化應(yīng)激和自由基損傷間接活化肺上皮細胞膜的TLR-4以及下游IRAK-4、TRAF-6，使得肺部炎癥反應(yīng)加重。在百草枯的大鼠動物實驗中也證實TLR-4 的表達量增高［20］。

1.1.6 TGF-β1/Smad 通路 TGF-β1在多數(shù)細胞內(nèi)合成，參與了機體胚胎分化、發(fā)育成熟和凋亡等許多調(diào)控過程，對這些過程相互之間動態(tài)平衡的維持有重要作用。百草枯中毒時，大量炎癥因子包括TGF-F、Wnt 與受體結(jié)合，招募并磷酸化下游分子，調(diào) 控Smad 蛋 白 家 族 或TAK-MKK-JNK、CBP/β-Catenin 等；前 者 與coSamd Samd4結(jié) 合，形 成RSamd/coSamd 復(fù)合體作為轉(zhuǎn)錄因子在細胞核內(nèi)聚集，引起下游連鎖反應(yīng)，致肌成纖維細胞活化，細胞外基質(zhì)過度沉積，出現(xiàn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，致肺纖維化，呼 吸 衰 竭［21］。另 外，Notch1因 子 也 通 過TGF-β1/Smad3通路參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致成纖維細胞的分化，加速肺纖維化進程。氯沙坦是血管緊張素受體拮抗劑，能減輕百草枯引起的肺急性滲出和纖維化［22］。

1.1.7 cAMP/PKA 信號通路 在百草枯中毒時cAMP/PKA 信號通路也參與了細胞應(yīng)激，炎性損傷和代謝障礙。其為細胞內(nèi)經(jīng)典信號傳導(dǎo)途徑，由G 蛋白偶聯(lián)受體將信號首先傳至腺苷酸環(huán)化酶，它控制cAMP 的含量，cAMP 決定蛋白激酶A 的活性，后者使多數(shù)蛋白磷酸化，如受體、離子通道蛋白、轉(zhuǎn)錄因子等，由此調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的生物活性反應(yīng)和平衡［23］。蛋白激酶是催化蛋白質(zhì)磷酸化過程的酶，在細胞中具有多種功能，包括調(diào)節(jié)糖原、糖和脂質(zhì)的代謝。百草枯中毒可使細胞內(nèi)cAMP 含量降低而使細胞的通透性增加，并使細胞代謝障礙。百草枯中毒后此通路cAMP 被表達下調(diào)，促進了肺部炎癥的發(fā)生發(fā)展［24］。

1.1.8 PI3K-Akt 信號通路 該途徑可以被激素、生長因子和細胞外基質(zhì)等成份激活。Akt 途徑被PI3K誘導(dǎo)激活，PI3K 繼而激活了mTOR 途徑［25］。Akt 為絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與細胞增殖、葡萄糖代謝、細胞存活、細胞周期、蛋白質(zhì)合成，并通過調(diào)節(jié)下游分子，在血管生成中起調(diào)節(jié)作用。還通過與許多參與細胞周期的蛋白質(zhì)相互作用而參與細胞增殖。此通路的激活增加IL-1、TNF-α 表達，并參與百草枯中毒致肺纖維化，降低超氧化物歧化酶含量，具體機制仍需進一步研究［26，27］。

1.1.9 HMGB1-TLR4-IL-23-IL-17A 信 號 通 路HMGB1是染色質(zhì)結(jié)合蛋白，由壞死細胞或炎性細胞合成釋放，作用于輔助性T 細胞、γδT 細胞、NKT細 胞、中 性 粒 細 胞、CD4+T 細 胞，并 與 膜 上toll 樣 受體TLR2、TLR4、TLR9和高級糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合，活化IL-23，促使IL-17A 的生成，導(dǎo)致中性粒細胞和其他免疫細胞向感染部位的聚集。往往在急性炎癥細胞（中性粒細胞）高峰后HMGB1表達明顯升高，加重組織炎性反應(yīng)［28］。除百草枯中毒肺損傷外，此通路炎癥調(diào)控軸也常見于其它多種因素致肺損傷。

1.1.10 Keap1-p65-Nrf2信號通路 百草枯中毒使細胞內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激，活性氧自由基增多，導(dǎo)致Keap1和Nrf2的復(fù)合物構(gòu)象改變并使后者磷酸化激活，導(dǎo)致Nrf2解離入胞核，與ARE 結(jié)合啟動抗氧化因子基因復(fù)制轉(zhuǎn)錄或抗凋亡蛋白的表達［29］。也可通過其它通路PI3K-AKt 被激活。有實驗表明，低濃度的百草枯中毒增加Nrf2、p65 濃度；高濃度百草枯中毒降低兩者生成，促進損傷和纖維化。

1.1.11 miR-141-3p-Notch-Nrf2信號通路 miRNA為一段非編碼RNA，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，減少下游蛋白HMGB1、Notch1表達，減少炎癥。Notch 受體為跨膜蛋白，激活后調(diào)節(jié)一些基因Myc、p21 表達，與血管增生、分化和發(fā)育有關(guān)。Nrf2是減輕氧化應(yīng)激的主要因子，Notch-Hesr-Nrf2是抗氧化調(diào)控通路［30］；已用基因敲除或RNA 干擾實驗證實。百草枯中毒能使miR-141-3p 增多而抑制Notch1-Nrft2的表達，從而減少其對肺損傷的保護，加重肺損傷［31］。

1.1.12 PI3K/Akt/mTOR 信號通路 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）屬于絲氨酸或蘇氨酸激酶，其與相應(yīng)生長因子、GTP 酶復(fù)合物等結(jié)合使底物磷酸化以調(diào)節(jié)代謝，調(diào)控細胞生長增值。其上游有PI3K/Akt、Ras、p53 等蛋白通過不同的通路調(diào)控。百草枯中毒能抑制該信號通路的調(diào)節(jié)，使氧化應(yīng)激增加，增強肺纖維化的形成。西羅莫司為mTOR 抑制劑，能降低炎癥、抑制增殖和抑制血管生成作用，能減輕百草枯中毒導(dǎo)致的炎癥；能抑制NF-κB、Wnt/β 連環(huán)蛋白信號通路，激活Nrf2信號通路減輕炎癥和肺纖維化。尼達尼布為酪氨酸激酶抑制劑，靶向生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體，阻斷下游信號，減輕肺纖維化［32］。

1.1.13 NLRP3-ASC-caspase-1 信號通路 NLRP3是炎癥小體，由NLRP 和銜接蛋白組成，后者是凋亡相關(guān)的斑點樣蛋白，含有caspase-1 激活域，在百草枯引起肺損傷中表達增多，并引起IL-1β 和IL-18分泌增高，TLR4或TNFR 、NF-κB 激活，導(dǎo)致炎癥放大反應(yīng)［33］。用炎癥小體阻斷劑格列苯脲能減輕肺泡滲出。

1.1.14 TLR9/MyD88/JNK 信號通路 病原相關(guān)分子，如LPS、mtDNA 等，被肺泡毛細血管內(nèi)皮細胞膜TLR9受體識別并激活下游蛋白髓樣分子（MyD88），磷酸化IL 相關(guān)激酶IRAK、IκB、JNK，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子活化，合成大量炎癥介質(zhì)，致肺泡水腫［34］。在百草枯中毒，實驗證實用JNK 等通路分子抑制劑（如SP600125），TLR9抑制劑（ODN2088），基因沉默（siRNA 轉(zhuǎn)染），或基因敲除動物模型［35］證明此通路介導(dǎo)百草枯引起的肺泡炎癥損傷。

1.1.15 Rho/ROCK 信號通路 Rho 是鳥苷酸結(jié)合蛋白，有GTP 活性，為Ras 亞家族成員，對細胞遷移、增值、轉(zhuǎn)錄有重要作用。ROCK 為絲氨酸-蘇氨酸激酶，其結(jié)構(gòu)改變激活可磷酸化底物，參與炎癥和自身免疫疾病，與NF-κB 激活有關(guān)。CTGF 為結(jié)締組織生長因子，正常組織少量表達，主要作用于間充質(zhì)細胞，促進組織纖維化，也參與TGF-β1通路調(diào)節(jié)。在百草枯中毒時，Rho/ROCK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與CTGF 引起組織纖維化過程［36］。選擇性阻斷劑法舒地爾可阻斷CTGF 引起的纖維化程度。

1.2 補體系統(tǒng)

補體是一種血清蛋白，具有酶活性，存在于人和脊椎動物血清及組織液中，不耐熱，主要通過3 條的途徑被激活，可介導(dǎo)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)［37］。百草枯中毒激活炎癥細胞，釋放炎癥因子，繼而激活補體系統(tǒng)，又正反饋使炎癥細胞活化和釋放；如發(fā)揮調(diào)理吞噬、裂解細胞、介導(dǎo)炎癥、清除免疫復(fù)合物等多種生物學(xué)效應(yīng)。具體包括激活中性粒細胞并增強吞噬作用和趨化性；增加血管的通透性；中和病毒；細胞溶解作用；免疫調(diào)節(jié)作用。百草枯中毒早期激活的補體系統(tǒng)又促進炎癥細胞的激活，增強炎癥因子白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、膠原蛋白酶、水解酶、金屬蛋白酶、組織胺，凝血因子等過度釋放，引起炎癥因子風(fēng)暴、彌散性血管內(nèi)凝血，加重組織損傷［38］。用C3抑制劑或C5a抗體能有效的減輕百草枯中毒致肺部炎癥反應(yīng)［39］。對這些關(guān)鍵因子的靶向阻斷的研究是目前減輕肺炎癥損傷的新方向。

1.3 氧化還原酶系的失衡和自由基損傷

自由基即“游離基”，化合物或分子在光熱、紫外線等條件下，共價鍵發(fā)生斷裂而生成。具有不成對電子的原子或基團，具有強氧化性如氫原子（H·）、羥自由基（·OH）、活性氧ROS［40］。百草枯被肺上皮細胞聚胺轉(zhuǎn)運體主動轉(zhuǎn)運胞內(nèi)，在還原型輔酶Ⅱ（NADPH）作用下生成PQ2+，后者與O2反應(yīng)生成PQ+和O2-。O2-被活化后，在超氧化物歧化酶（SOD）、細胞色素P450單加氧酶、黃嘌呤氧化酶、線粒體電子轉(zhuǎn)移酶、還原型谷胱甘肽、一氧化氮合酶等作用下生成過氧化氫（H2O2）、后者在Fe 還原劑等作用下生成.OH，最終生成毒性更大的羥自由基［41］，有更強的氧化性。PQ+再與還原型輔酶Ⅱ反應(yīng)生成PQ2+，重復(fù)循環(huán)，導(dǎo)致生成更多自由基［42］，還原酶系減少，氧化還原平衡紊亂［43］。這些自由基能和外周單電子的組織化學(xué)基團如不飽和脂肪酸和磷脂、脫氧核糖核酸等以共價鍵或離子鍵交聯(lián)聚合，損傷膜結(jié)構(gòu)和功能，發(fā)生脂質(zhì)過氧化，并致線粒體腫脹、膜破裂，ATP 合成減少，細胞內(nèi)還原酶系消耗，物質(zhì)代謝系統(tǒng)障礙，甚至影響DNA 復(fù)制，轉(zhuǎn)錄和蛋白表達。最終導(dǎo)致細胞水腫，加重炎癥反應(yīng)，細胞凋亡、核碎裂死亡［44］。用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸、Vit D、依達拉奉、Vit E、超氧化物歧化酶、氨磷汀等可減少自由基和抗脂質(zhì)過氧化［45］。

1.4 鈣超載

百草枯進入細胞引起炎癥反應(yīng)，脂質(zhì)過氧化，氧化還原反應(yīng)失衡，自由基產(chǎn)生，使組織細胞膜結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等膜水腫，通透性增加，鈣內(nèi)流，鈣庫釋放，細胞內(nèi)鈣濃度增加［46］。影響細胞多種代謝過程、膜功能。除加重上述損傷過程外，ATP 合成減少，使細胞膜的離子、物質(zhì)交換障礙進一步加重，影響細胞內(nèi)酶活性和功能，影響細胞電活動和骨架結(jié)構(gòu)，微管結(jié)構(gòu)，影響細胞器如線粒體呼吸鏈，高爾基體復(fù)合體結(jié)構(gòu)，DNA 結(jié)構(gòu)功能等。并影響精氨酸代謝，促進NO 及過氧亞硝基的形成，氧化氨基酸、核苷酸、多肽，加重細胞不可逆損傷［47］。有實驗證明用螯合劑乙二胺四乙酸后細胞內(nèi)鈣降低，損傷減輕。

2 治療進展

傳統(tǒng)治療仍然是搶救百草枯中毒成功的關(guān)鍵之一，對重癥中毒患者強調(diào)綜合治療。促進毒物排泄，盡早多次充分洗胃直至洗胃液連續(xù)幾天檢測陰性；盡早徹底通便減輕腸麻痹再行吸附劑（藥用炭）加瀉藥（大黃）高滲透壓瀉藥（20%甘露醇）行全消化道清洗，并使洗出液連續(xù)檢測百草枯陰性。同時靜脈營養(yǎng)支持。在消化道清洗時要用弱堿性液促進百草枯分解［48］。與此同時，對已吸收的百草枯要盡早血液灌流加透析或血漿置換清除。呼吸衰竭盡早PEEP、體外膜氧合治療等［49］。一些通路靶點抗體或阻斷劑（普萘洛爾、法舒地爾、西羅莫司等）的應(yīng)用和還原劑的應(yīng)用可減輕細胞損傷。心理治療也不容忽視。

3 問題與展望

百草枯中毒的損傷機制復(fù)雜，涉及多系統(tǒng)多通路參與。主要表現(xiàn)以上幾大方面，首先百草枯進入循環(huán)后造成大量炎癥細胞和炎癥因子過度釋放，補體激活，多通路網(wǎng)絡(luò)的正反饋放大效應(yīng)，炎癥因子風(fēng)暴，多臟器急性炎癥反應(yīng)損傷；百草枯進入細胞后引起氧化還原失衡、自由基損傷，脂質(zhì)過氧化膜系統(tǒng)損傷，代謝紊亂，DNA 損傷，鈣超載等形成惡性循環(huán)。另外還涉及一氧化氮損傷；細胞凋亡；小凹蛋白激活引起損傷；Notch1通路等導(dǎo)致肺發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，肺纖維化形成；mTOR 蛋白激活等；這些機制相互作用引起中毒后多臟器的嚴重損害，出現(xiàn)較高的死亡率［50］。

本課題組前期研究一種強還原劑氫醌AH2QDS（anthrahydroquinone-2，6-disulfonate），體外實驗?zāi)芎桶俨菘萁Y(jié)合發(fā)生氧化還原反應(yīng)生成沉淀，明顯降低反應(yīng)體系中百草枯濃度，并且能提高大鼠的生存率，但具體機制需要進一步研究，有望明顯提搞百草枯中毒患者的生存率。隨著分子生物學(xué)，生物標記技術(shù)，納米技術(shù)，蛋白組學(xué)，有機化學(xué)等多學(xué)科發(fā)展相互應(yīng)用，對這些中毒機制和通路功能的研究逐漸明了，通路靶點阻斷劑的研發(fā)開拓出解毒藥物新領(lǐng)域。膜聚胺類轉(zhuǎn)運體的結(jié)構(gòu)及阻斷劑的研究也是新的方向，如普萘洛爾與百草枯競爭聚胺類轉(zhuǎn)運體，是減少肺損傷的關(guān)鍵［51］。目前尚未發(fā)現(xiàn)特效的解毒藥，但針對一些重要相關(guān)炎癥因子（C3、C5a、TGF-β、Akt、JNK、p38mapk 等）的抑制劑或拮抗劑、抗體（百草枯抗體等）或干擾RNA，基因敲除的研究以及還原劑的研究應(yīng)用成為百草枯中毒治療研究新突破［52］，加強多學(xué)科相關(guān)方面的合作研究，期望提高患者的生存率。