邵慧娟，馬學(xué)鋒，黃 俊，于曉輝，張久聰，3

（1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 2021 級(jí)碩士研究生，甘肅 蘭州 730000；3.武漢火神山醫(yī)院感染六科，湖北 武漢 430050）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）爆發(fā)以來，疫情在全世界造成疾病大流行，盡管世界范圍內(nèi)采取了多種干預(yù)措施，但確診患者及累計(jì)死亡人數(shù)仍在不斷增加。隨著對(duì)新冠病毒肺炎不斷深入地研究，越來越多的證據(jù)表明感染該病毒后的人群中有相當(dāng)一部分處于隱性感染，即無癥狀和癥狀前感染。癥狀前感染者在未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時(shí)同無癥狀感染者相似，均不易被發(fā)現(xiàn)，傳染更具隱匿性，給疫情的控制帶來了極大挑戰(zhàn)。因此本文就無癥狀和癥狀前感染者的特征及傳播特點(diǎn)、檢測(cè)與控制等方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 COVID-19 無癥狀感染者與癥狀前感染者

1.1 概述及定義

COVID-19 是一種由SARS-CoV-2 引起的嚴(yán)重急性呼吸道感染性疾病，SARS-CoV-2 是一種有包膜、球形的正單鏈RNA 的β-冠狀病毒，具有高度傳染性。有癥狀的新型冠狀病毒感染者多表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛、腹痛、腹瀉，但文獻(xiàn)報(bào)道多數(shù)無癥狀及癥狀前感染者均缺乏上述臨床表現(xiàn)。

《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第八版）》提出，COVID-19 無癥狀感染者是指新冠病毒病原學(xué)檢測(cè)呈陽性但無相關(guān)臨床表現(xiàn)者，主要通過密切接觸者和密接的密接、入境人員、高風(fēng)險(xiǎn)職業(yè)人群等重點(diǎn)人群核酸檢測(cè)、追蹤傳染源、流行病學(xué)調(diào)查等途徑發(fā)現(xiàn)。癥狀前感染者是指由實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)感染SARS-CoV-2，且第一次臨床評(píng)估時(shí)沒有癥狀但在隨訪結(jié)束時(shí)出現(xiàn)癥狀的患者［1］（隨訪結(jié)束指：在最后一次接觸可能病例后隨訪14 d 或更長時(shí)間）。

1.2 無癥狀感染者與癥狀前患者未能區(qū)分的原因

隱匿的感染者給傳染源的發(fā)現(xiàn)帶來很大困難，在對(duì)無癥狀感染者的橫斷面研究中，經(jīng)常會(huì)將無癥狀與癥狀前感染者混淆，導(dǎo)致對(duì)無癥狀感染者比例的嚴(yán)重高估［2］。首先確診時(shí)沒有癥狀的感染者，部分患者在隨訪過程中會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀，如果觀察時(shí)間不夠長，易被誤認(rèn)為無癥狀患者。而且由于不同國家或地區(qū)對(duì)感染者的定義不同，對(duì)癥狀的評(píng)估存在很大的差異，一些研究可能將癥狀前感染者錯(cuò)誤歸類為無癥狀病例。其次，對(duì)癥狀評(píng)估的不完整，Cevik 等［3］研究發(fā)現(xiàn)一些感染者在整個(gè)病程中還出現(xiàn)其他癥狀，包括味覺和嗅覺障礙或肌肉疼痛，但這些癥狀可能非常輕微和隱蔽，不會(huì)影響患者的日?；顒?dòng)，不易被發(fā)現(xiàn)，而且一些老年人的免疫反應(yīng)受損，以及存在的認(rèn)知障礙和潛在疾病，很難識(shí)別呼吸道病毒感染的早期癥狀，這也可能將他們歸為無癥狀感染者。還有對(duì)SARS-CoV-2 抗體反應(yīng)持續(xù)時(shí)間了解較少，在使用血清學(xué)調(diào)查，特別是結(jié)合臨床病史來估計(jì)無癥狀感染的比例時(shí)可能存在很大局限性［4］。另外，Kang 等［5］研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 感染者的基本特征是，當(dāng)個(gè)體感染病毒時(shí)，機(jī)體首先會(huì)經(jīng)歷延長的癥狀前階段，而后進(jìn)入完全無癥狀或有癥狀的階段，這也是造成無癥狀與癥狀前感染者未能區(qū)分的原因。值得注意的是，目前通過對(duì)密切接觸者的篩查、追蹤調(diào)查傳染源、以及檢測(cè)重點(diǎn)人群SARS-CoV-2，發(fā)現(xiàn)的無癥狀感染者只是患者當(dāng)時(shí)的狀態(tài)，無法區(qū)分是無癥狀者還是癥狀前感染者，因此還需要深入研究無癥狀感染者的疾病自然史，更多地了解SARS-CoV-2 的傳播特點(diǎn)，實(shí)施快速有效的診斷方法來區(qū)分無癥狀與癥狀前感染者，從而協(xié)助臨床風(fēng)險(xiǎn)分層及改善預(yù)后。

2 COVID-19 無癥狀感染者特點(diǎn)及傳播

無癥狀感染者從發(fā)病到結(jié)束始終無任何可感知的臨床癥狀與體征，潛伏在健康人群中，其傳播具有隱匿性，而且由于癥狀的主觀性，無癥狀者可能認(rèn)為自己沒有感染SARS-CoV-2，不會(huì)主動(dòng)去醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，在日常的檢測(cè)中難以被發(fā)現(xiàn)。新冠肺炎無癥狀與癥狀前感染者所攜帶病毒的潛在傳播極大地阻礙了疫情的控制，二者均是SARS-CoV-2病毒持續(xù)傳播的重要原因［6］。Oran 等［7］研究表明至少三分之一的SARS-CoV-2 感染是無癥狀的，在接受PCR 檢測(cè)結(jié)果呈陽性但在檢測(cè)時(shí)沒有癥狀的人中，近四分之三的人在整個(gè)病程中將保持無癥狀。Qiu 等［8］研究認(rèn)為潛在傳播是SARS-CoV-2 社區(qū)傳播的重要原因，但在感染過程中始終保持無癥狀的個(gè)體，所攜帶病毒的傳播率很低，這表明無癥狀者的傳染性有限。此外，Huff 等［9］研究表明在新冠肺炎爆發(fā)中，無癥狀階段的潛在傳播占總發(fā)病率的50%以上，即使立即隔離了全部有癥狀的病例，這種潛在的傳播也可使疫情持續(xù)發(fā)展。

3 COVID-19 癥狀前感染者特點(diǎn)及傳播

由于感染病毒后潛伏期的存在，部分患者在隨訪時(shí)間足夠長時(shí)才會(huì)出現(xiàn)癥狀。捕獲癥狀前感染所需的隨訪時(shí)間即病毒的最長潛伏期。Cevik 等［10］在確診病例的SARS-CoV-2 病毒載量動(dòng)態(tài)研究中發(fā)現(xiàn)，在癥狀出現(xiàn)至發(fā)病第5 天檢測(cè)到病毒載量的峰值，表明最高傳染性在癥狀出現(xiàn)前后的幾天內(nèi)。有研究發(fā)現(xiàn)咽拭子病毒載量在癥狀出現(xiàn)時(shí)最高，并可能提前1～2 d 達(dá)到高峰，且1 251 例病例表明癥狀前感染率可能高達(dá)總感染率的68%［11］。He 等［12］研究表明在47 個(gè)新冠肺炎集群的100 例繼發(fā)患者中，至少有15%可能存在癥狀前的SARS-CoV-2 傳播。癥狀前與無癥狀傳播可能不同，雖然很難估計(jì)癥狀前感染者傳播的比例，但這些患者仍在隱匿地進(jìn)行傳播。Sah 等［2］研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 的癥狀前階段傳染性很強(qiáng)（53 例），這一階段的傳播可能占發(fā)病的50%以上（16 例）。此外，有研究表明無癥狀攜帶者體內(nèi)的病毒載量與有癥狀的患者相當(dāng)，且癥狀出現(xiàn)前病毒排出量最高，提示癥狀出現(xiàn)前存在較高的的傳染性［13］。

4 COVID-19 無癥狀與癥狀前感染者的診斷方法

對(duì)有癥狀的新冠肺炎患者，隔離并密切追蹤其接觸者是重要的控制策略，但癥狀前或無癥狀感染者的存在給篩查帶來很大困難。目前確診新冠肺炎患者需要進(jìn)行SARS-CoV-2 的CRT 核酸檢測(cè)，鼻咽拭子核酸檢測(cè)是目前篩查感染者應(yīng)用最廣泛的首要診斷方法，而《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》中一篇文獻(xiàn)表明，咽拭子核酸陽性率僅為62%。對(duì)于呼吸道樣本病毒核酸檢測(cè)來說，咽拭子部位及其保存方法的不同，對(duì)核酸檢測(cè)結(jié)果有一定程度的影響，但相關(guān)因素報(bào)道較少。有研究認(rèn)為在病毒感染的早期，由于鼻咽拭子上的病毒數(shù)量較少，可能會(huì)出現(xiàn)假陰性結(jié)果，流行結(jié)果也顯示RT-PCR 法并不完全適合于潛伏期患者的診斷［14，15］。

4.1 唾液檢測(cè)

He 等［16］研究表明，很大一部分感染的傳播發(fā)生在癥狀出現(xiàn)之前，這突顯了早期發(fā)現(xiàn)感染者的重要性。在對(duì)唾液樣本的回顧研究中發(fā)現(xiàn)，唾液檢測(cè)的敏感性（83%）與鼻咽拭子（84%）相似［17］。Zhang等［18］研究發(fā)現(xiàn)盡管鼻咽拭子核酸比唾液檢測(cè)具有更高的敏感性，但它需要訓(xùn)練有素的人員對(duì)個(gè)體進(jìn)行采樣，且并沒有降低識(shí)別至少33%、50%和67%的病例的癥狀前階段所需的檢測(cè)頻率，再加上追蹤接觸者和感染預(yù)防，為期5 d 的常規(guī)唾液檢測(cè)時(shí)間提供了另一種篩查方法。有研究發(fā)現(xiàn)自我收集唾液檢測(cè)對(duì)于新冠肺炎在疾病的早期階段檢測(cè)是有效的，唾液保持較高的敏感性且更易地收集，最大限度地減少了醫(yī)護(hù)人員的暴露及對(duì)個(gè)人防護(hù)設(shè)備的需求，這也是一種可行的檢測(cè)方法［19］。有學(xué)者用逆轉(zhuǎn)錄環(huán)介導(dǎo)的等溫?cái)U(kuò)增（RT-LAMP）檢測(cè)唾液核糖核酸中的SARS-CoV-2，發(fā)現(xiàn)在某些情況下，能夠在癥狀出現(xiàn)前甚至無癥狀攜帶者中檢測(cè)到病毒，其靈敏度和特異度分別為80%、100%，總體準(zhǔn)確度為99.59%［20］。

4.2 人工智能的應(yīng)用

此外，SARS-CoV-2 感染的傳統(tǒng)檢測(cè)和診斷方法對(duì)健康者的管理有一定局限性。D′Haese 等［21］研究將AI 模型與非侵入性和現(xiàn)成的技術(shù)結(jié)合使用，該技術(shù)可在癥狀出現(xiàn)前3 d 預(yù)測(cè)與病毒感染一致的癥狀發(fā)生的可能性，準(zhǔn)確率為82%，該模型能檢測(cè)出79%會(huì)出現(xiàn)癥狀的感染者，并能正確預(yù)測(cè)出在未來3 d 內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)癥狀的個(gè)體（97%，陰性預(yù)測(cè)值），這是使用可穿戴設(shè)備和應(yīng)用軟件來預(yù)測(cè)病毒性疾病癥狀發(fā)生的研究，通過潛在地發(fā)現(xiàn)感染者，為公共衛(wèi)生安全提供了一種新穎的數(shù)字化決策工具。值得注意的是，Mishra 等［22］在回顧性智能手表數(shù)據(jù)的研究中表明，63%的新冠肺炎病例可在癥狀出現(xiàn)前，通過基于靜息心率相對(duì)于個(gè)體基線出現(xiàn)極端加速的兩級(jí)預(yù)警系統(tǒng)實(shí)時(shí)檢測(cè)到，穿戴設(shè)備的跟蹤和健康監(jiān)測(cè)可用于癥狀出現(xiàn)前的大規(guī)模、實(shí)時(shí)檢測(cè)呼吸道感染，這種持續(xù)監(jiān)測(cè)方法預(yù)計(jì)將對(duì)傳染病的早期發(fā)現(xiàn)有很大幫助?？纱┐髟O(shè)備是一種易于使用、低成本的方法，突出了人工智能與醫(yī)療結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。

4.3 臨床特點(diǎn)

Yu 等［23］研究揭示了癥狀前感染者的一種特殊的免疫類型，主要表現(xiàn)為單核細(xì)胞過度激活和分化阻滯，可能是淋巴細(xì)胞耗竭和免疫抑制。此外，Yang 等［24］發(fā)現(xiàn)癥狀前感染者的淋巴細(xì)胞水平低于無癥狀者，提示淋巴細(xì)胞水平有助于區(qū)分二者，且癥狀前患者的白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平與無癥狀者接近，但低于癥狀開始時(shí)檢測(cè)的水平，這表明淋巴細(xì)胞可預(yù)測(cè)SARS-CoV-2 感染后的臨床癥狀，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平更有可能預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展。Shi 等［25］研究發(fā)現(xiàn)用10 個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)建立的初始診斷模型，可準(zhǔn)確地對(duì)無癥狀和癥狀前患者進(jìn)行分類，該模型中的前5 個(gè)指標(biāo)是BNP、IgG、IgM、降鈣素原（PCT）和白蛋白/球蛋白比值（A/G 比值），能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)病情嚴(yán)重程度（AUC=0.75），網(wǎng)上提供分層計(jì)算器可供臨床醫(yī)生評(píng)估癥狀前感染者的疾病進(jìn)展。該模型可幫助改善處于不同疾病階段的新冠肺炎患者的臨床管理，并有助于預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展。

其次，Wadhwa 等［26］研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了基于隊(duì)列的檢測(cè)方法的實(shí)用性，與單獨(dú)的癥狀篩查相比，可有效地識(shí)別癥狀前和無癥狀病例。另外，對(duì)SARSCoV-2 核酸檢測(cè)陰性的高危人群，胸部CT 意義檢查重大，有助于疾病的診斷。一篇對(duì)58 例無癥狀感染者的文獻(xiàn)表明，94.8% 感染者胸部CT 表現(xiàn)為特征性的磨玻璃影。但也有研究顯示，部分無癥狀感染者不會(huì)出現(xiàn)上述影像學(xué)改變，可能肺臟尚未受到病毒損傷［27］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道新冠肺炎病情較輕的患者，其胸部CT 隨疾病進(jìn)展逐步出現(xiàn)“磨玻璃影-鋪路石征-實(shí)變影”。胸部CT 在SARS-CoV-2 感染者的早期診斷中有重要作用，有助于識(shí)別癥狀前感染者［28］。

5 對(duì)COVID-19 無癥狀與癥狀前感染者的建議

在新冠肺炎大流行期間，對(duì)無癥狀或癥狀前感染者的篩查是一項(xiàng)重要的挑戰(zhàn)。首先是發(fā)熱和癥狀的定義不同，各國甚至不同地區(qū)之間的臨床標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)發(fā)展和標(biāo)準(zhǔn)化是必要的，減少對(duì)無癥狀與癥狀前患者的混淆［13］，以此采取更加合理的防治措施。對(duì)于控制二者的潛在傳播，本文提出以下建議：

非藥物干預(yù)的必要性，如患者隔離、接觸者追蹤和檢疫、物理距離、衛(wèi)生和通風(fēng)等是控制SARSCoV-2 傳播的主要手段，Bushman 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，在推出非藥物干預(yù)措施后，有癥狀者的傳播減少了82%，而癥狀前傳播僅減少了16%，并且實(shí)施非藥物干預(yù)措施不僅SARS-CoV-2 的傳播率迅速下降，而且傳播的時(shí)間也發(fā)生了顯著的變化，干預(yù)措施特別是病例隔離，在感染后期高度有效地限制了傳播。研究表明，社會(huì)隔離在控制SARS-CoV-2 癥狀前傳播中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，應(yīng)該對(duì)接觸者進(jìn)行詳細(xì)的追蹤，延伸到癥狀前階段，并進(jìn)行前瞻性研究，比較無癥狀感染者與癥狀前感染者的二次發(fā)病率特點(diǎn)，以確定其感染持續(xù)的時(shí)間。

Zhang 等［30］研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)繼發(fā)感染發(fā)生在家庭聚集性病例中，而且60 歲以上的人似乎更易受到感染，因此建議對(duì)無癥狀疑似病例謹(jǐn)慎實(shí)施居家隔離，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)易感人群的保護(hù)，適當(dāng)活動(dòng)增強(qiáng)自身免疫力。此外，對(duì)于疫苗的研制也應(yīng)該考慮到潛伏期感染者的隱性傳播，從而擴(kuò)大疫苗的覆蓋范圍。因此，遏制病毒傳播不再僅依靠癥狀來發(fā)現(xiàn)所有感染者，最重要的是從源頭識(shí)別并控制感染者。雖然快速檢測(cè)及有效的治療方法和疫苗的研制，有助于識(shí)別這些潛在的傳播者，但我們需要通過降低傳播風(fēng)險(xiǎn)來為其爭取時(shí)間。

6 小結(jié)

新型冠狀病毒肺炎無癥狀及癥狀前感染者均無明顯的癥狀與體征，但都可能進(jìn)行著隱匿的傳播，不易被發(fā)現(xiàn)，在疫情流行期間給篩查工作帶來了極大困難。因此，更加全面地了解無癥狀及癥狀前患者的疾病自然史，進(jìn)一步深化對(duì)SARS-CoV-2傳播特征的認(rèn)識(shí)，特別在早期識(shí)別潛伏期的無癥狀感染者，有助于相關(guān)部門制定相應(yīng)的政策、并研制預(yù)防潛伏期感染者病毒傳播的疫苗，及時(shí)控制疫情的流行。此外，未來的預(yù)防策略應(yīng)更加注重醫(yī)療與人工智能的結(jié)合，可用易穿戴設(shè)備及軟件來檢測(cè)自身健康，從而幫助控制疫情的發(fā)展。