程孟祺，趙雨薇，2，姜菊玲，鄭紅剛，花寶金

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

2018 年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，大腸癌作為臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率分居第3 位與第2 位［1］。在中國，其發(fā)病率居惡性腫瘤第3 位，死亡率居第5 位［2］。中醫(yī)藥在大腸癌的治療中積累了豐富的臨床經(jīng)驗，其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、減輕放化療不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量、延長生存期等方面。花寶金教授從事中醫(yī)腫瘤臨床工作近30 年，是中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院中醫(yī)腫瘤重點學(xué)科學(xué)術(shù)帶頭人，全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，中華中醫(yī)藥學(xué)會腫瘤分會名譽主任委員，學(xué)驗俱豐，尤擅大腸癌、胃癌等消化道腫瘤的治療。本研究通過篩選花教授近5 年來治療大腸癌處方500首，運用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件（V2.5），進行數(shù)據(jù)挖掘，分析治療大腸癌的組方用藥規(guī)律，以期為臨床治療大腸癌提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方來源

本研究以2015 年6 月～2020 年10 月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院花寶金教授門診病歷處方為數(shù)據(jù)來源。

1.2 診斷標準

大腸癌的診斷參考《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范（大腸癌分冊）》［3］中的有關(guān)標準，經(jīng)影像學(xué)檢查及組織病理學(xué)確診。

1.3 納入標準

（1）符合大腸癌診斷標準的有效病歷處方；（2）患者年齡＞18 歲；（3）處方劑型為中藥湯劑或免煎顆粒；（4）所選處方針對大腸癌主證治療，治療感冒等兼證（癥）的處方不予納入。

1.4 排除標準

（1）原發(fā)于其他部位的腫瘤轉(zhuǎn)移至結(jié)直腸者；（2）合并心、肝、腎及造血系統(tǒng)等其他嚴重原發(fā)疾病患者；（3）四診資料不完整者。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范

參考《中藥學(xué)》教材［4］及《中藥大辭典》［5］對中藥名稱予以規(guī)范，如“云苓”規(guī)范為“茯苓”，“懷山藥”規(guī)范為“山藥”等。對于具有特殊療效的炮制中藥，保留其炮制后的術(shù)語，如：“谷芽”修正為“炒谷芽”，“麥芽”修正為“炒麥芽”。

1.6 分析軟件

中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.7 處方錄入與核對

將上述篩選出的處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）。錄入完成后，由雙人負責(zé)數(shù)據(jù)審核，以確保數(shù)據(jù)準確性。

1.8 數(shù)據(jù)分析

1.8.1 提取處方 選取數(shù)據(jù)源，在“西醫(yī)疾病”選項中輸入“大腸癌”，提取出治療大腸癌的所有處方。

1.8.2 用藥頻次統(tǒng)計 點擊“頻次統(tǒng)計”按鈕，顯示出全部方劑中的所有藥物，按照藥物出現(xiàn)頻率依次降序排列，再點擊“藥頻導(dǎo)出”按鈕，即可生成CSV數(shù)據(jù)文件。

1.8.3 組方規(guī)律分析 點擊“組方規(guī)律”按鈕，把“支持度個數(shù)”設(shè)置為150，“置信度”設(shè)置為0.95，通過“用藥模式”、“規(guī)律分析”及“網(wǎng)絡(luò)展示”三個選項，分析所得組合的組方用藥規(guī)律，對獲得的核心中藥進行網(wǎng)絡(luò)可視化視圖展示。

1.8.4 得出新方 設(shè)置適宜的相關(guān)度7，懲罰度4，對數(shù)據(jù)進行聚類分析，點擊“提取組合”按鈕，獲得新處方，并進行可視化網(wǎng)絡(luò)展示。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

錄入系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的治療大腸癌處方共500 首，使用中藥達222 味，依次由高到低降序排列，使用頻次在100 次以上的藥物共38 味，見表1。使用頻次居前20 位的中藥分別是白術(shù)、茯苓、生姜、大棗、炒谷芽、炒麥芽、陳皮、生黃芪、山楂、神曲、藤梨根、蛇莓、半夏、生甘草、川牛膝、杜仲、紅景天、砂仁、生薏苡仁、木香。

表1 處方中使用頻次≥100 的藥物Tab 1 Drugs with frequency≥100 in the prescription

2.2 性味歸經(jīng)

對500 首處方進行四氣五味分析，四氣中以溫性、寒性、平性藥使用頻次最高，熱性藥物使用頻次最低。五味中以甘味、苦味和辛味使用頻次最高，見表2。藥物歸經(jīng)按頻次由高到低排序，前5 位分別歸脾經(jīng)、胃經(jīng)、肝經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)，見表3。

表2 處方藥物四氣五味頻次統(tǒng)計Tab 2 Frequency of four qi and five flavors of prescription drugs

表3 處方藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計Tab 3 Frequency of channel tropism of prescription drugs

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的處方用藥規(guī)律

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度設(shè)為150，置信度設(shè)為0.95，處方中出現(xiàn)頻次居前3 位的藥物組合分別為茯苓-白術(shù)，生姜-大棗，炒麥芽-炒谷芽，使用頻次≥300 的藥物見表4。藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則見表5。對方劑藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則進行網(wǎng)絡(luò)展示，見圖1。

圖1 支持度150，置信度0.95 的藥物網(wǎng)絡(luò)化展示Fig 1 Drug network display with support of 150 and confidence of 0.95

表4 處方中出現(xiàn)頻次≥300 的藥物組合Tab 4 Drug combinations with frequency≥300 in the prescription

表5 處方中置信度前20 的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Tab 5 Analysis of drug association rules in the top 20 confidence levels in prescriptions

2.4 基于熵方法的方劑組方規(guī)律分析

基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析，依據(jù)所選方劑數(shù)量，設(shè)置不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)進行預(yù)讀，再結(jié)合經(jīng)驗判斷，將相關(guān)度設(shè)為7，懲罰度設(shè)為4，基于軟件集成的熵層次聚類方法，可演化獲得18組藥物核心組合（見表6，用于新方聚類的核心組合），進而聚類得出9 個大腸癌的新方組合（表7），大腸癌的潛在新處方見圖2。

圖2 基于熵層次聚類的關(guān)聯(lián)分析新處方網(wǎng)絡(luò)展示Fig 2 New prescription network display of association analysis based on entropy hierarchical clustering

表6 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合Tab 6 Drug core combination based on complex system entropy clustering

表7 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方Tab 7 New prescriptions based on unsupervised entropy hierarchical clustering

3 討論

3.1 病因病機

大腸癌屬于中醫(yī)學(xué)“腸蕈”、“臟毒”、“鎖肛痔”、“積聚”等范疇?！鹅`樞·五變》曰：“人之善病腸中積聚者，何以候之……皮膚薄而不澤，肉不堅而淖澤，如此則腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃作”。反映出正氣不足，邪氣留滯是大腸癌發(fā)病的主要因素?；▽毥鸾淌谡J為，大腸癌發(fā)病以脾虛為本，“蓋脾虛則中焦不運……正氣不行，則邪滯得以居之”（《景岳全書·積聚》）。脾胃虧虛，加之飲食不節(jié)、感受邪毒、情志不舒等因素影響，導(dǎo)致氣機不暢，升降失調(diào)，精、血、津液輸布失常，痰濕、瘀血、邪毒等病理產(chǎn)物蓄積留滯于大腸，腸腑痞塞，又加重氣機運行失衡，日久導(dǎo)致大腸癌的發(fā)生。強調(diào)氣機升降失調(diào)是本病形成的基本病理過程及內(nèi)在機制［6］。

3.2 治則治法

通過藥物性味歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，花教授治療大腸癌的藥物歸經(jīng)以歸脾經(jīng)、胃經(jīng)、肝經(jīng)、肺經(jīng)為最多，體現(xiàn)了調(diào)理脾胃，調(diào)暢氣機的治法。從藥物性味來看，花教授治療大腸癌用藥以味甘、性溫藥為主，甘溫以補益脾胃，五味中苦味、辛味藥分列第2、3 位，辛開苦降，調(diào)理氣機升降［7］。《脾胃論》曰：“善治病者，惟在調(diào)和脾胃”。花教授在治療上以扶正培本為基礎(chǔ)，調(diào)理脾胃為核心，認為脾胃位于中央，為后天之本，氣機升降之樞紐，氣血生化之源泉，調(diào)理脾胃法是調(diào)氣機升降之基礎(chǔ)［8］，乃祛除腫瘤病理產(chǎn)物之根本。同時順應(yīng)“六腑以通為用、以降為順”的生理特性，注重調(diào)暢全身整體與腸腑局部的氣機，輔以祛濕化痰、化瘀解毒等法祛除病理產(chǎn)物，達到以通為補的目的。又根據(jù)大腸癌的不同階段采用不同治法［9］，患者術(shù)后早期以扶正培本為主，注重恢復(fù)脾胃運化，待正氣漸復(fù)后，加用抗癌解毒之品以防腸癌復(fù)發(fā)；化療期患者以健脾補腎養(yǎng)血為主，佐以調(diào)理氣機，減輕惡心、嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)癥狀，防治骨髓抑制；晚期注重對癥治療，多用止痛、理氣之品，以改善疼痛、乏力等癥狀，減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量。

3.3 組方用藥

本研究在支持度150，置信度0.95 條件下所得到的關(guān)聯(lián)規(guī)則較好地展示了花寶金教授治療大腸癌的組方用藥思路。圖1 用藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示圖共顯示20 味藥，分別是白術(shù)、茯苓、生姜、大棗、炒谷芽、炒麥芽、陳皮、生黃芪、山楂、神曲、藤梨根、蛇莓、半夏、甘草、川牛膝、杜仲、紅景天、砂仁、生薏苡仁、木香。下面結(jié)合結(jié)果對這些高頻用藥進行分析。

首先，白術(shù)、茯苓、生黃芪、甘草、半夏、陳皮、木香、砂仁構(gòu)成了香砂六君子湯，健脾益氣，化痰祛濕，調(diào)暢氣機。花教授臨床喜用生黃芪替代人參以補中氣、升脾陽，常重用至80～120 g，白術(shù)、茯苓健脾除濕以助脾升清，甘草益氣補中，半夏味辛性溫，燥濕化痰，降逆止嘔，陳皮、木香、砂仁辛散苦降，醒脾和胃，調(diào)暢腸腑氣機，以上8 味藥配合，升中有降，而使中氣輪轉(zhuǎn)，清濁復(fù)位。相關(guān)研究表明［10-12］，香砂六君子湯可有效改善結(jié)腸癌術(shù)后患者免疫功能和營養(yǎng)狀態(tài)，提高生存質(zhì)量，抵抗化療不良反應(yīng)，同時可防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，顯著提高患者術(shù)后生存期。生姜、大棗合用取桂枝湯中姜、棗相合之意，一方面顧護脾胃，防止清熱解毒、活血逐瘀等藥物寒涼損傷，另一方面升騰胃氣，以“保胃氣，存津液”［13］。炒谷芽、炒麥芽、山楂、神曲開胃消食，以促脾胃運化，使氣血生化有源。生薏苡仁，“味甘氣和，清中濁品，能健脾陰，大益腸胃”（《藥品化義》），現(xiàn)代藥理研究顯示［14］，薏苡仁有抗腫瘤、增強免疫、抗氧化等功效，實驗表明［15］，薏苡仁酯可在體外直接抑制結(jié)腸癌SW480 細胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡。以上用藥充分體現(xiàn)出花寶金教授治療大腸癌以調(diào)理脾胃為核心，重視氣機升降的學(xué)術(shù)思想。

藤梨根、蛇莓是花寶金教授臨床常用的抗癌解毒藥對［16］。藤梨根味甘、澀，性涼，功能清熱解毒、祛風(fēng)除濕。蛇莓始載于《名醫(yī)別錄》，味甘苦，性寒，有小毒，歸肺、肝、大腸經(jīng)，具有清熱解毒、涼血散瘀的作用?，F(xiàn)代研究表明［17，18］，藤梨根、蛇莓在抗腫瘤方面具有較好活性，可抑制細胞增殖、激發(fā)細胞凋亡、阻滯細胞周期、抑制轉(zhuǎn)移等，被花教授廣泛應(yīng)用于食管癌、大腸癌、胃癌、肝癌等消化系統(tǒng)腫瘤的治療?；ń淌诔６幒嫌酶?5～30 g，增強抗癌解毒、消腫散瘀之力，既控制實體瘤的生長，又適用于術(shù)后患者的防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。紅景天有“雪域人參”之美稱，最早收錄于藏醫(yī)藥《四部醫(yī)典》之中，能“祛邪惡氣，補諸不足”（《本草綱目》），通過調(diào)節(jié)機體免疫、抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、減少遷徙、抑制血管新生等多種途徑，對腫瘤有積極防治作用［19］。杜仲，味甘性溫，補益肝腎，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“主治腰膝痛，補中，益精氣，堅筋骨”；川牛膝，味甘微苦，性平，歸肝腎經(jīng)，逐瘀通經(jīng)，通利關(guān)節(jié)。二藥相合，既補益肝腎，又活血通經(jīng)，補而不滯，活不傷正，適用于大腸癌患者多虛多瘀的病情，改善其腰膝酸痛、下肢無力等癥狀［20］。諸藥合用治療大腸癌，共奏健脾扶正，調(diào)理氣機，化痰祛濕，解毒散瘀之功。

3.4 新方分析

基于無監(jiān)督熵層次聚類得出治療大腸癌核心組合18 個，新處方9 首，反映出花寶金教授隱性用藥規(guī)律。（1）新方1：生地、阿膠、鹿角霜滋陰養(yǎng)血，溫腎助陽，丹參、川芎、三七化瘀活血，適用于大腸癌患者化療后出現(xiàn)骨髓抑制表現(xiàn)為陰陽兩虛，瘀血阻滯者。（2）新方2：陳皮、生黃芪、北沙參、桑葉益氣養(yǎng)陰清肺，適用于大腸癌患者肺轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)咳嗽屬氣陰兩虛者。（3）腫瘤患者常伴睡眠障礙，新方3：龍眼肉、珍珠母、酸棗仁、首烏藤補肝養(yǎng)血，平潛肝陽，養(yǎng)心安神，為花寶金教授用以改善大腸癌患者睡眠障礙的常用方藥。（4）新方4：鉤藤平肝熄風(fēng)，桔梗、石菖蒲、紫蘇梗、荷梗理氣化濕，可改善肝風(fēng)夾痰濕上擾清竅引起頭暈昏眩等癥。（5）新方5：黃芩、茵陳、梔子、柴胡、薄荷，清肝瀉火，利濕除熱，與新方6：黃柏、苦參、敗醬草、土茯苓清利下焦之品合用，可視為茵陳蒿湯合龍膽瀉肝湯加減，適用于大腸癌患者出現(xiàn)里急后重，肛門灼熱，口干口苦，舌紅苔黃膩等濕熱蘊結(jié)的表現(xiàn)。（6）新方7：附子、五味子、肉桂、黃連、烏梅、干姜辛開苦降，寒熱并用，含烏梅丸、交泰丸之意，適用于大腸癌患者上熱下寒、寒熱錯雜、氣機不暢引起的口苦，心煩，眠差，腹脹，惡寒，泄瀉等癥。（7）新方8：山慈菇、藤梨根、蛇莓、夏枯草四藥合用，增強抗癌解毒，清熱散結(jié)之效。（8）新方9：雞血藤、莪術(shù)、白芷、鱉甲、桃仁活血軟堅，消積除癥，諸藥合用，適用于大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者瘀血阻滯征象明顯者。由以上新處方多角度、多方面用藥可以看出，大腸癌作為整體疾病的局部表現(xiàn)，其臨床征象錯綜復(fù)雜，當結(jié)合具體情況加以細致辨析。這些新方為臨床選方用藥提供了新的思路，但需要結(jié)合臨床實際加以靈活運用。

綜上所述，花寶金教授圍繞脾虛邪滯、氣機失調(diào)的病機，以健脾扶正、調(diào)暢氣機、祛邪導(dǎo)滯為指導(dǎo)治療大腸癌，采用分階段治療策略，不斷調(diào)整患者的機體內(nèi)環(huán)境，使其與腫瘤達到平衡穩(wěn)態(tài)，以提高生存質(zhì)量，延長患者壽命。本研究通過整理挖掘得到的組方用藥規(guī)律，與花教授臨床辨治思路相符，是對既往個人跟師總結(jié)經(jīng)驗的驗證與補充，獲得了既往醫(yī)案整理未能獲得的新信息，為花寶金教授臨證經(jīng)驗的深入挖掘和傳承提供了數(shù)據(jù)支撐，為臨床治療大腸癌提供了思路。

作者貢獻度說明：

花寶金：提出文章思路、給出修改意見；趙雨薇：收集門診病歷、完成數(shù)據(jù)錄入；姜菊玲：收集門診病歷、核對數(shù)據(jù)；程孟祺：收集門診病歷、完成文章初稿、核對數(shù)據(jù)；鄭紅剛：給出修改意見。