李逸成，熊 俊

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，江西南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西南昌 330006）

變應(yīng)性鼻炎（Allergic Rhinitis,AR）又稱過(guò)敏性鼻炎，中醫(yī)叫做鼻鼽，是由IgE 介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)。AR 的發(fā)病分為三個(gè)階段：機(jī)體初次接觸過(guò)敏原后發(fā)生一系列反應(yīng)使機(jī)體致敏的致敏階段，當(dāng)相同過(guò)敏原再次進(jìn)入機(jī)體則會(huì)與在致敏階段產(chǎn)生的特異性IgE 受體斷臂結(jié)合進(jìn)入激發(fā)階段，之后進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒、合成釋放炎性介質(zhì)作用于呼吸道各部位產(chǎn)生各類癥狀的效應(yīng)階段。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示AR 的全球發(fā)病率高達(dá)10%～25%[1]，在中國(guó)的發(fā)病率達(dá)到4%～38%[2]。

信號(hào)通路可以將細(xì)胞外的分子信號(hào)經(jīng)細(xì)胞膜傳入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)，與AR 的發(fā)病息息相關(guān)。其中有著傳遞釋放促炎細(xì)胞因子引起AR 的促炎信號(hào)通路，和以傳導(dǎo)抑炎細(xì)胞因子為主調(diào)控AR 的非促炎信號(hào)通路。本文旨在對(duì)AR 中信號(hào)通路的作用進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究提供些許幫助。

1 促炎信號(hào)通路

1.1 MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號(hào)通路與AR的關(guān)系

MAPK，絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases）是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。目前發(fā)現(xiàn)的MAPK 主要有四種，分別是：p38 MAPK、JNK、ERK 和ERK5。大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)都存在多條并存的MAPK通路，這使其能受多種細(xì)胞外刺激激活并調(diào)控多種生物學(xué)反應(yīng)，依目前的研究發(fā)現(xiàn)與AR 發(fā)病相關(guān)的通路有p38MAPK、JNK和ERK。

1.1.1 p38MAPK與AR的關(guān)系

p38MAPK 是MAPK 的重要通路之一，在細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞因子的產(chǎn)生等多方面起重要的作用，該通路的激活可促進(jìn)IL-1、IL-4等炎性因子生成，還可增加抑炎因子IL-10 的產(chǎn)生[3]。研究表明SB203580具有保護(hù)嗅覺(jué)的功能，這種親檢測(cè)效應(yīng)可能與SB203580 通過(guò)P38MAPK 信號(hào)通路產(chǎn)生的抗凋亡效應(yīng)有關(guān)[4]。4-萜烯醇可通過(guò)p38 MAPK 信號(hào)通路抑制IL-13 和粘液的產(chǎn)生，從而改善合并變應(yīng)性鼻炎和哮喘綜合征[5]。涼血止嚏湯可以下調(diào)p38MAPK 的磷酸化，通過(guò)抑制p38MAPK 信號(hào)通路的磷酸化可減少黏膜下炎細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕鼻黏膜過(guò)敏反應(yīng)[6]。

1.1.2 JNK與AR的關(guān)系

JNK 又被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶，其包含三種亞型JNK1-3，JNK1、JNK2 在細(xì)胞中表達(dá)廣泛。JNK 通路調(diào)節(jié)因子有三大類，即上游調(diào)節(jié)因子、下游調(diào)節(jié)因子和支架蛋白，通過(guò)對(duì)這三類的調(diào)控確保證了JNK 信號(hào)通路的有效刺激與激活，并參與細(xì)胞增值、分化、凋亡等多種反應(yīng)[7]。

通過(guò)建立AR 大鼠模型，劉子毅等[8]發(fā)現(xiàn)蒼耳子散和過(guò)敏煎均可對(duì)AR 大鼠起到治療作用，其合方作用更強(qiáng)，機(jī)制為抑制JNK 信號(hào)通路蛋白的磷酸化。此外，SFRP5可降低rhIL-13誘導(dǎo)的炎癥蛋白和粘蛋白的產(chǎn)生，從而對(duì)炎癥反應(yīng)起到調(diào)節(jié)作用，這正是通過(guò)抑制JNK通路的激活來(lái)達(dá)成[9]。

1.1.3 ERK與AR的關(guān)系

ERK 又稱細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，包括ERK1和2兩種異構(gòu)體。ERK通路可以被酪氨酸激酶受體、Ca2+和PKC 激活從而引起細(xì)胞的增值、分化和凋亡。減少PM2.5 的暴露可以減少ERK-DN‐MT 通路的激活，這可以平衡Th1/Th2，避免Th2的極化從而降低AR 發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[10]。MMP9 作為促炎因子的一員，其促炎機(jī)制需要通過(guò)ERK 通路使之生效，研究表明，抑制ERK 通路可以阻止激活的肥大細(xì)胞中的MMP9 的增加，從而可能為AR的治療提供新的目標(biāo)[11]。

1.2 TLR信號(hào)通路

1.2.1 myd88（髓樣分化因子88 通路）與AR的關(guān)系

myd88 是TLR 信號(hào)通路中的主要通路，是TLRs的重要接頭蛋白。MyD88包括三個(gè)區(qū)域，C端區(qū)域，中間區(qū)域和N 端區(qū)域，通路有依賴性和非依賴性兩條。其中MyD88 非依賴性途徑介導(dǎo)TLR3，依賴M 途徑介導(dǎo)其它的TLRs。MyD88 是TLRs 信號(hào)途徑的“轉(zhuǎn)接口”。當(dāng)TLR 受體結(jié)合發(fā)生變構(gòu)，途經(jīng)三個(gè)區(qū)域，完成多因子轉(zhuǎn)化激活下游的NF-κB 通路從而完成myd88 通路的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)[12]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，miR-224-5p433 對(duì)myd88 通路具有一個(gè)負(fù)調(diào)節(jié)的作用，如上TLRs/MyD88/NF-κB是一條促炎通路，通過(guò)對(duì)其的負(fù)調(diào)節(jié)，抑制通路的激活，可能對(duì)AR能起到不錯(cuò)的療效[13]。

1.2.2 NF-κB通路（核因子κB 通路）與AR的關(guān)系

NF-κB 通路是myd88 通路的下游通路，無(wú)論是依賴性還是非依賴性途徑都會(huì)激活激活核因子κB，同時(shí)κB 通路也是整個(gè)TLRs 通路下游信號(hào)樞紐的一種，在炎癥和免疫反應(yīng)中起“軸承”作用。

目前國(guó)內(nèi)外在AR 與NF-κB 通路方面有著不少的研究。田瀅等[14]通過(guò)OVA 至敏小鼠建模成功，使用大劑量黃芪甲苷治療，后見(jiàn)小鼠癥狀緩解，鼻黏膜內(nèi)炎性因子減少，TLR4/NF-κB 蛋白表達(dá)水平降低，由此推測(cè)出黃芪甲苷通過(guò)抑制NFκB 通路因子生成促炎因子而對(duì)AR 起到改善效果。劉書(shū)芹等[15]團(tuán)隊(duì)對(duì)造模成功的AR 小鼠進(jìn)行黃連解毒湯灌胃，后觀察到炎性浸潤(rùn)緩解，繼而取小鼠鼻黏膜觀察，得出鼻黏膜組織杯狀細(xì)胞的相對(duì)比例降低，推測(cè)可得黃連解毒湯緩解變應(yīng)性鼻炎機(jī)制是通過(guò)抑制NF-κB 通路。研究發(fā)現(xiàn)[16]，用鼻敏方干預(yù)肺脾氣虛AR 大鼠，通過(guò)觀察NFκB 蛋白表達(dá)，推論出鼻敏方治療AR 并能減輕腺體過(guò)度分泌與抑制NF-κB 信號(hào)通路有關(guān)。基于臨床AR 研究也發(fā)現(xiàn)，和中止鼽顆粒治療變應(yīng)性鼻炎是通過(guò)調(diào)控NF-κB 通路，平衡了Th1/Th2 細(xì)胞達(dá)到治療AR的作用[17]。

1.3 JAK-STAT信號(hào)通路與AR的關(guān)系

JAK-STAT 信號(hào)通路是廣泛存在于機(jī)體的信號(hào)通路，介導(dǎo)各種生理病理反應(yīng)。酪氨酸激酶JAK包括JAK1-3 和Tyk2，轉(zhuǎn)錄因子STAT 包括STAT1-6。白介素2-7（IL2-7）、生長(zhǎng)激素（GH）等傳導(dǎo)因子和細(xì)胞因子都會(huì)通過(guò)JAK-STAT 通路來(lái)傳遞信號(hào)。目前對(duì)JAK-STAT通路的干預(yù)大多是負(fù)調(diào)控[18]。

研究發(fā)現(xiàn)黃芩素可以抑制多種炎癥因子（IL-1β 和IL-6 等）生成，進(jìn)一步抑制STAT3 磷酸化的表達(dá)，提示其可以作為緩解AR 的治療思路[19]。氯雷他定對(duì)AR 大鼠能起到保護(hù)作用，其機(jī)制是通過(guò)抑制IL-6 的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)JAK2/STAT3 通路，繼而抑制鼻黏膜杯狀細(xì)胞增生[20]。IL-37 治療AR 小鼠后，抑制了Th2 和Th17 的細(xì)胞增值分化，降低了IL-4、IL-5、IL-6和IL-17a的相關(guān)效應(yīng)細(xì)胞因子蛋白表達(dá)，此外還下調(diào)了STAT3、STAT6 和它們的磷酸化表達(dá)，因此可以推測(cè)通過(guò)抑制STAT3 和STAT6的信號(hào)通路可以對(duì)AR起到一定的治療效果[21]。

1.4 IL-33/ST2信號(hào)通路與AR的關(guān)系

IL-33 歸屬于IL-1 的家族體系，主要存于免疫細(xì)胞和組織細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，隨著細(xì)胞損傷、免疫反應(yīng)、炎癥刺激時(shí)釋放。ST2 是IL-33 的特異性受體，其成分內(nèi)的ST2L 在大多免疫細(xì)胞表面表達(dá)，還與輔助性T 細(xì)胞關(guān)系密切。由于IL-33 本就歸屬與Th2細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子之一，其與ST2的受體結(jié)合更是能釋放Eos 等致炎因子，那么IL-33/ST2通路與AR之間存在聯(lián)系是毋庸置疑的[22]。

已有綜述闡明了Eos 與IL-33 水平呈正相關(guān)增長(zhǎng)，這為圍繞著Eos 來(lái)調(diào)控IL-33/ST2 通路繼而改善AR提供了一個(gè)新的診治思路[23]。AR小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-487b的上調(diào)可以抑制IL-33和ST2，并減少了嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，并發(fā)現(xiàn)了miR-487b在變應(yīng)性鼻炎中的抑制作用，可推測(cè)IL-33/ST2是AR 治療的潛在治療靶點(diǎn)[24]。近年來(lái)，雖然對(duì)IL-33/ST2 通路的研究在不斷進(jìn)展，但在與AR 相關(guān)方面仍不太明確，還有待進(jìn)一步研究。

1.5 P13K/Akt信號(hào)通路與AR的關(guān)系

磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸激酶（Akt）組成部分龐大，多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)都與其相關(guān)。當(dāng)P13K 被多種生長(zhǎng)因子或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子激活后，酪氨酸激酶受體發(fā)生磷酸化，隨后受P13K 催化生成生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，進(jìn)一步激活A(yù)kt 信號(hào)分子啟動(dòng)通路[25]。P13K/Akt通路當(dāng)前在臨床上大多應(yīng)用于腫瘤相關(guān)方面，其與AR的發(fā)病研究尚淺。

通過(guò)探討miR-338-3p 對(duì)暴露在PM2.5 下的AR 大鼠的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)miR-338-3p 可通過(guò)影響P13K/Akt 通路發(fā)揮細(xì)胞抑制作用[26]。湯益泉[27]根據(jù)臨床試驗(yàn)和AR 小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兒童變應(yīng)性鼻炎中的瘦素可通過(guò)P13K/Akt 途徑上調(diào)Ⅱ固有淋巴細(xì)胞相關(guān)炎癥因子IL-4、IL-5、IL-13 的蛋白濃度，從而促進(jìn)炎癥發(fā)生。

2 非促炎信號(hào)通路

2.1 Notch信號(hào)通路與AR的關(guān)系

Notch 信號(hào)通路是一條十分保守且簡(jiǎn)單的通路，但其復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)使之能參與神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞發(fā)育、造血干細(xì)胞更新、Th1/Th2 分化等功能的調(diào)控[28]。當(dāng)Notch 受體與配體結(jié)合發(fā)生一系列反應(yīng)使結(jié)合蛋白中的CSL 變構(gòu)，引起Notch 信號(hào)活化[29]。

近些年來(lái)，越來(lái)越多的研究證據(jù)表明Notch信號(hào)通路對(duì)變應(yīng)性鼻炎具有調(diào)控作用。廖東等[30]通過(guò)Notch 信號(hào)途徑抑制劑分泌酶抑制劑（γ-DAPT）干預(yù)AR 小鼠，觀測(cè)到其抑制劑調(diào)控了Treg/Th17 細(xì)胞因子，平衡了Treg/Th17 細(xì)胞免疫失衡，因此推測(cè)Notch 信號(hào)通路可能參與了變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制，并且抑制其激活能改善AR癥狀。臨床研究也表明，通過(guò)對(duì)AR 患者血清中Notch 通路的抑制，過(guò)敏癥狀、血清總IgE 等表達(dá)降低，Th1/Th2 的不平衡發(fā)生轉(zhuǎn)變，從而改善AR癥狀[31]，這也再此佐證了通過(guò)抑制阻斷Notch 通路可能是治療AR的潛在方法。

2.2 RANKL/RANK信號(hào)通路與AR的關(guān)系

核因子κB 受體活化因子/核因子κB 受體活化因子配體（rankl/rank）信號(hào)通路近年來(lái)取得的成果主要體現(xiàn)在骨代謝領(lǐng)域，是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的重要信息樞紐[32]。由于其發(fā)生機(jī)制與免疫細(xì)胞有關(guān)，故其被懷疑與炎癥的發(fā)生有所關(guān)聯(lián)，但目前相關(guān)研究太少，關(guān)于rankl/rank 對(duì)AR 的治療還有待進(jìn)一步探索。

僅有的研究表明，AR 患者和小鼠的rankl/rank 較正常相比水平上調(diào)，當(dāng)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）出現(xiàn)功能缺陷時(shí)，rankl 引起的AR反應(yīng)降低，因此推斷出RANKL 可能通過(guò)TSLP 的上調(diào)來(lái)誘導(dǎo)AR的發(fā)展[33]。

2.3 Nrf2/HO-1信號(hào)通路與AR的關(guān)系

在Nrf2/HO-1（核因子E2 相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1）信號(hào)通路中，誘導(dǎo)Ⅱ相酶基因表達(dá)的必需調(diào)節(jié)因子是Nrf2，而HO-1 對(duì)細(xì)胞具有保護(hù)作用，二者結(jié)合是強(qiáng)有力的自由基祛除劑，同時(shí)二者具有內(nèi)源性保護(hù)作用，也是細(xì)胞感知內(nèi)外源性氧化應(yīng)激因素變化的一條重要樞紐。近些年對(duì)于Nrf2/HO-1信號(hào)通路在AR上的研究也取得了一些進(jìn)展。

變應(yīng)性小鼠實(shí)驗(yàn)研究顯示，阿爾法脂酸（LA）緩解了AR 小鼠的鼻部癥狀，對(duì)Treg/Th17 相關(guān)因子做出調(diào)控，增強(qiáng)了Nrf2/HO-1 通路的信號(hào)傳導(dǎo)從而改善了AR 癥狀。由此得出通過(guò)Nrf2/HO-1通路抗氧化治療過(guò)敏性氣道疾病是一種很有前途的策略[34]。關(guān)于錳鐵素（MF）對(duì)AR 的影響研究中，發(fā)現(xiàn)MF 抑制了Th2/Th17 細(xì)胞因子和NFκB 信號(hào)通路，同時(shí)激活了Nrf2/HO-1 通路的保護(hù)作用，減少了變應(yīng)性鼻炎的炎癥反應(yīng)[35]。這些結(jié)果為通過(guò)Nrf2/HO-1 通路治療AR 提供了潛在的機(jī)制證據(jù)與思路。

3 討論

AR 發(fā)病機(jī)制的研究已有不少的進(jìn)展，詳情可見(jiàn)表1。目前對(duì)MAPK 通路、TLR 通路等促炎通路的研究，主要與促炎因子的生成與釋放密切相關(guān)，并可通過(guò)對(duì)這些信號(hào)通路進(jìn)行負(fù)調(diào)控而改善炎癥反應(yīng)，有望成為AR 治療的重要靶點(diǎn)。而在Nrf2/HO-1信號(hào)通路、RANKL/RANK信號(hào)通路等非促炎信號(hào)通路上的進(jìn)展還不多，不過(guò)已有的一些證據(jù)已經(jīng)可以表明其在AR 的干預(yù)治療中能起到有效改善作用，大多是通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞或能對(duì)細(xì)胞起到保護(hù)作用，這有望成為AR 治療的潛在靶點(diǎn)和研究方向。

表1 變應(yīng)性鼻炎中促炎信號(hào)通路與非促炎信號(hào)通路

AR 眾多的發(fā)病機(jī)制也伴隨著一些問(wèn)題：（1）AR 發(fā)病同時(shí)涉及多條信號(hào)通路且傳導(dǎo)復(fù)雜；（2）目前對(duì)與AR 相關(guān)的任意單條信號(hào)通路的研究都還未透徹。因此，想通過(guò)單一對(duì)某條信號(hào)通路進(jìn)行干預(yù)而獲得治療所能取得的療效有限。在AR的相關(guān)臨床或動(dòng)物試驗(yàn)中，可能需要立足于整體，掌握并協(xié)調(diào)好各信號(hào)通路間的聯(lián)系并發(fā)揮其中的作用，以期帶來(lái)更好的療效與臨床上的突破。

尚未發(fā)掘的與AR 相關(guān)的信號(hào)通路是否能找到其與AR 治療的聯(lián)系，已發(fā)現(xiàn)的構(gòu)成聯(lián)系的通路是否能進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)AR 的治療，聯(lián)合治療同時(shí)干預(yù)多條信號(hào)通路是否能徹底治愈AR 并且聯(lián)合方式有多少種可行性，對(duì)AR 相關(guān)通路的干預(yù)是否會(huì)引起其他部位的不良反應(yīng)等諸多問(wèn)題，還有待進(jìn)一步探索。