方珊娟， 米玉紅

血管內(nèi)血栓形成，部分或完全阻塞靜/動(dòng)脈，引起了靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism， VTE)和動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成。動(dòng)靜脈血栓栓塞性疾病具有高致死率和高致殘率，大約占全世界死亡原因的1/4，是全球疾病的主要負(fù)擔(dān)[1]。過去一直認(rèn)為，VTE和動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成(包括急性心肌梗死、缺血性腦卒中、下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥等)是發(fā)病機(jī)制完全不同的兩種血栓性疾病[2-3]。靜脈血栓是高凝、內(nèi)皮損傷和(或)血流瘀滯(Virchow三要素)導(dǎo)致的富含紅細(xì)胞的“紅色”血栓；而動(dòng)脈的初始血栓是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和促凝物質(zhì)暴露導(dǎo)致的富含纖維蛋白和活化血小板的“白色”血栓[2]。靜脈血栓形成具有低血流速度和低管壁剪切率的特點(diǎn)；而動(dòng)脈血栓形成多具有高血流速度和高管壁剪切率的特點(diǎn)[2]。VTE需抗凝治療；而動(dòng)脈血栓栓塞性疾病需抗血小板、他汀類藥物降脂治療[3]。

然而，近年的研究[3]開始更多地關(guān)注于這兩種疾病之間的聯(lián)系。解析它們的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，有助于理解、預(yù)防和治療血栓性疾病。VTE的發(fā)病率與缺血性中風(fēng)相當(dāng)，VTE已被納入全球疾病的主要負(fù)擔(dān)[1]。VTE是一種多危險(xiǎn)因素疾病，分為存在明確誘因的VTE和無明確誘因的VTE[4]。其中大約60%左右的VTE為無明確誘因的VTE[4]。許多傳統(tǒng)的心血管病危險(xiǎn)因素單獨(dú)存在時(shí)，對(duì)Virchow三要素中的一個(gè)或多個(gè)要素有輕微影響，并不能引起VTE；但是當(dāng)多個(gè)心血管病危險(xiǎn)因素共存時(shí)，其累積效應(yīng)可能導(dǎo)致臨床VTE的發(fā)生[5]。本文對(duì)于兩種血栓栓塞性疾病的相互關(guān)聯(lián)進(jìn)行綜述。

1 VTE和動(dòng)脈粥樣硬化性血栓的共同危險(xiǎn)因素

我們既往的薈萃分析[6]顯示，所評(píng)估的傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素中，肥胖、糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥與VTE顯著正相關(guān)，而高密度脂蛋白膽固醇-C濃度與VTE顯著負(fù)相關(guān)。近期的研究[7-12]也顯示，VTE與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)之間有著越來越多的共同危險(xiǎn)因素。Gregson等[7]的隊(duì)列研究顯示，老年、吸煙和肥胖與VTE的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；無明確誘因的VTE與存在明確誘因VTE患者的風(fēng)險(xiǎn)比相似。又有隊(duì)列研究[8]顯示，無明確誘因VTE患者中，高齡、男性和合并糖尿病患者的主要不良心血管事件的發(fā)生率更高[8]。社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究顯示，與體重正常人群相比，肥胖人群VTE風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；9年隨訪中，體重大幅增加者其發(fā)生無明確誘因VTE的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[9]。脂蛋白(a)升高是動(dòng)脈粥樣硬化和主要心血管事件的獨(dú)立和因果危險(xiǎn)因素；脂蛋白(a)也與VTE終點(diǎn)相關(guān)[10]。以社區(qū)為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究[11]顯示，攝入謹(jǐn)慎的飲食模式(水果、蔬菜和魚類)與未來發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)；而攝入西方飲食模式(紅肉和加工肉類，大量攝入精制谷物和含糖飲料)與更高的VTE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，高同型半胱氨酸血癥除了與VTE高發(fā)病率有關(guān)外，還與動(dòng)脈閉塞性疾病，特別是大腦、心臟和腎臟的動(dòng)脈閉塞性疾病有關(guān)[12]。

綜上所述，傳統(tǒng)的ASCVD危險(xiǎn)因素如老年、肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、高同型半胱氨酸血癥等，也是無明確誘因VTE患者的危險(xiǎn)因素。Gaertner等[5]對(duì)VTE患者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)血栓形成傾向校正的ASCVD危險(xiǎn)因素越多，無明確誘因VTE的比例越高，且肺栓塞(pulmonary embolism, PE)越嚴(yán)重。VTE發(fā)生發(fā)展中，ASCVD危險(xiǎn)因素的累積效應(yīng)比單個(gè)ASCVD危險(xiǎn)因素效應(yīng)更重要[5]?？梢姼淖兩罘绞?、控制ASCVD危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)防和治療動(dòng)靜脈血栓性疾病均具有重要的臨床意義。

2 VTE患者繼發(fā)ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)增加

研究[13]發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)端深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)DVT組和近端DVT組患者的頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度較對(duì)照組顯著增加。Milan等[14]的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，無明確誘因的VTE患者的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率高于繼發(fā)性VTE組 (OR5.1，95%CI2.0～13.1)及對(duì)照組(OR14.5，95%CI5.8～36.3)；且繼發(fā)性VTE組動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率高于對(duì)照組(OR3.1，95%CI1.6～6.1)?？梢姡琕TE患者繼發(fā)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

一項(xiàng)隊(duì)列研究[15]顯示，在DVT血栓事件發(fā)生后第1年內(nèi)，DVT患者相比對(duì)照組心肌梗死的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.60 (95%CI1.35～1.91)，卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.19(1.85～2.60)。肺栓塞(pulmonary embolism, PE)患者第1年內(nèi)心肌梗死的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.60(2.14～3.14)，卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.93(2.34～3.66)；在隨后20年的隨訪中，心肌梗死和卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均有小幅增加，動(dòng)脈心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了20%～40%。 Chang等[8]的隊(duì)列研究顯示，無明確誘因的VTE患者病死率和主要不良心血管事件均顯著高于年齡、性別和心血管風(fēng)險(xiǎn)匹配的對(duì)照組，在診斷后第1年內(nèi)最高，且在10年隨訪期間持續(xù)較高。故VTE患者繼發(fā)癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化疾病(心肌梗死或卒中)的風(fēng)險(xiǎn)增加，且該風(fēng)險(xiǎn)升高具有持續(xù)性。

3 動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成患者繼發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加

動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成疾病被認(rèn)為可能是繼發(fā)VTE的高危因素。 Cavallari等[16]分析了兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的47 611例癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定期患者，隨訪3年，每年繼發(fā)VTE的比例約為0.3%，VTE風(fēng)險(xiǎn)隨動(dòng)脈缺血的血管區(qū)域的增加而增加。心肌梗死、缺血性卒中有可能預(yù)測(cè)VTE并發(fā)癥的后續(xù)發(fā)展[16]。與不伴癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化的PE患者比較，伴癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化的PE患者具有更差的臨床不良結(jié)局——更高的住院病死率和更高的住院不良事件率[17]。Keller等[18]對(duì)DVT患者的最新研究發(fā)現(xiàn)，伴全身動(dòng)脈粥樣硬化的DVT患者較不伴有全身動(dòng)脈粥樣硬化的DVT者具有更差的預(yù)后。DVT伴全身性動(dòng)脈粥樣硬化與較高的出血率和孤立性DVT(不伴有PE)相關(guān)[18]。

4 炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成與VTE中的作用

4.1炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的重要發(fā)病機(jī)制 最新的血管壁內(nèi)斑塊炎癥的分子成像顯示，斑塊炎癥驅(qū)動(dòng)了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和臨床事件[19]。臨床研究和分子成像顯示，他汀類藥物和噻唑烷二酮類藥物具有抗動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥和抗動(dòng)脈粥樣硬化的臨床作用，動(dòng)脈炎癥是重要的藥物治療靶點(diǎn)[19]。動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成一直被認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病。

4.2炎癥是VTE發(fā)病的重要機(jī)制

VTE是一種血栓形成和炎癥相互交織的進(jìn)程，包括最初的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，隨后單核-巨噬細(xì)胞內(nèi)流[19]。研究[20]表明， 急性特發(fā)性DVT患者，發(fā)病4個(gè)月的炎癥標(biāo)志物高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、IL-8水平、腫瘤壞死因子α均顯著升高，而抗炎細(xì)胞因子IL-10水平較對(duì)照組顯著降低。5年后炎癥標(biāo)志物仍保持升高，抗炎細(xì)胞因子水平進(jìn)一步下降[20]。這說明在VTE的穩(wěn)定階段，患者持續(xù)存在全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)，而這種炎癥反應(yīng)極有可能成為VTE的重要發(fā)病機(jī)制。

眾所周知，他汀類藥物具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎的作用。薈萃分析[21]顯示，他汀類藥物的使用能降低VTE風(fēng)險(xiǎn)，瑞舒伐他汀降低VTE風(fēng)險(xiǎn)的效果最好；他汀類藥物降低VTE風(fēng)險(xiǎn)的作用與低密度脂蛋白的降低有關(guān)。Siniscalchi等[22]的研究中21%的DVT患者使用了他汀類藥物，在基線時(shí)使用他汀類藥物的VTE患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于未使用他汀類藥物的VTE患者。隊(duì)列研究[23]顯示，在老年VTE患者中，他汀類藥物的使用與VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，且他汀類藥物使用時(shí)間越長(zhǎng)，VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低。這些也進(jìn)一步佐證了VTE炎癥假說的存在。

總之，潛在的炎癥狀態(tài)可能是VTE(尤其是無明確誘因VTE)和動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的相似病因途徑。

5 血栓-炎癥之間的復(fù)雜相互作用

5.1內(nèi)皮細(xì)胞功能受損

在人頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)標(biāo)本中，通過增強(qiáng)近紅外熒光成像和近紅外熒光顯微鏡可靠地檢測(cè)到了吲哚菁綠定位的內(nèi)皮完整性受損的斑塊區(qū)域，包括纖維帽斷裂，以及新生血管形成區(qū)域[24]。吲哚菁綠的冠狀動(dòng)脈內(nèi)光學(xué)相干斷層掃描成像照亮了活豬冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的高危組織斑塊[24]。

內(nèi)皮功能障礙的循環(huán)標(biāo)志物血管性血友病因子，在特發(fā)性DVT發(fā)病后4個(gè)月較對(duì)照組顯著升高，在發(fā)病后5年進(jìn)一步升高[20]?？梢姛o明確誘因的VTE與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。

5.2循環(huán)細(xì)胞和動(dòng)靜脈血栓炎癥

最近，有研究[25]表明，中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps, NETs)的形成既致力于動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，又致力于VTE，NETs在靜脈和動(dòng)脈血栓形成之間建立了聯(lián)系。

臨床研究表明，循環(huán)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(尤其是中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞)與急性冠脈綜合征的發(fā)病率之間存在顯著相關(guān)性[26]。中性粒細(xì)胞在動(dòng)脈血流紊亂的部位釋放NETs，而NETs在原位促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞的侵蝕和隨后的心血管并發(fā)癥[27-28]。在斑塊不穩(wěn)定的背景下，內(nèi)膜中性粒細(xì)胞的數(shù)量與斑塊不穩(wěn)定相關(guān)[27]。激活的平滑肌細(xì)胞吸引了中性粒細(xì)胞，并誘導(dǎo)了NETs的釋放；與平滑肌細(xì)胞接近的NETs誘導(dǎo)了平滑肌細(xì)胞的死亡，從而加速斑塊的不穩(wěn)定[25]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂觸發(fā)了血小板激活和凝血啟動(dòng)，并隨后產(chǎn)生凝血酶。凝血酶不僅可以將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，還可以作為一種有效的血小板激動(dòng)劑和炎癥的驅(qū)動(dòng)因子，凝血酶將血栓與血小板活化和炎癥聯(lián)系了起來[29]。

動(dòng)物在體研究[30]證實(shí)，血液?jiǎn)魏思?xì)胞和中性粒細(xì)胞沿著靜脈內(nèi)皮細(xì)胞爬行并黏附在靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上，為DVT提供了初始刺激。來自骨髓白細(xì)胞的組織因子的外部凝血途徑激活導(dǎo)致了DVT，即廣泛的腔內(nèi)纖維蛋白的形成。血栓中駐留的中性粒細(xì)胞在隨后的DVT血栓延展中是不可或缺的；中性粒細(xì)胞數(shù)量增加、凝血因子Ⅶ的結(jié)合、NETs的釋放促進(jìn)了DVT的擴(kuò)增。血小板通過糖蛋白Ibα與固有免疫細(xì)胞相關(guān)聯(lián)，并通過促進(jìn)招募白細(xì)胞，以中性粒細(xì)胞依賴性凝血途徑促進(jìn)DVT進(jìn)展[30]。細(xì)胞游離DNA是NETs的主要結(jié)構(gòu)成分，NETs水平在無明確誘因VTE患者中升高[31]。在VTE的無菌性炎癥中，效應(yīng)記憶T細(xì)胞被招募到血栓和血栓形成的靜脈血管壁，抗原獨(dú)立激活，并通過形成干擾素-γ，延遲血栓分解[32]。循環(huán)血細(xì)胞(血小板、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[30]、肥大細(xì)胞[33]、NK細(xì)胞[34]和T細(xì)胞[32,35]等)在VTE的血凝塊的啟動(dòng)、局部炎癥、組織重塑、控制血凝塊的溶解中發(fā)揮了重要作用。

6 VTE和動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的抗栓治療關(guān)聯(lián)

病理結(jié)果[2]顯示，人冠狀動(dòng)脈血栓主要由纖維蛋白(血栓體積的43%)和血小板(31%)組成。而人靜脈血栓主要由紅細(xì)胞(63%)和纖維蛋白纖維(35%)組成。靜脈血栓的血小板含量(0.4%)顯著低于動(dòng)脈血栓(31.3%)[2]。Gibson等[36]的APEX研究顯示，因急性疾病住院的內(nèi)科患者預(yù)防VTE的抗凝治療中，與較短病程的依諾肝素相比，延長(zhǎng)療程的貝曲沙班顯著減少了繼發(fā)的全因卒中和缺血性卒中。Weitz等[37]研究發(fā)現(xiàn)，無明確誘因VTE患者在停止抗凝治療后，低劑量阿司匹林較安慰劑顯著降低VTE復(fù)發(fā)(包括DVT復(fù)發(fā)和PE復(fù)發(fā))，顯著降低主要血管事件，且沒有增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)。近期 Cavallari等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化的穩(wěn)定期患者，更強(qiáng)化的抗血小板治療可降低3年隨訪的VTE風(fēng)險(xiǎn)。2019年ESC[38]推薦不能耐受長(zhǎng)期抗凝治療的VTE患者，可以使用阿司匹林作為備選方案，盡管其預(yù)防靜脈血栓的作用尚不如全劑量或低劑量抗凝藥物?？梢奦TE的抗凝治療與動(dòng)脈血栓栓塞性疾病的抗血小板治療之間互相關(guān)聯(lián)。

綜上所述，VTE和動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的分離屬性已經(jīng)受到了前所未有的挑戰(zhàn)，這兩種疾病之間密切相關(guān)。無明確誘因的VTE后，動(dòng)脈性心血管事件的長(zhǎng)期發(fā)生率不容忽視，患者處于較高的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。在心血管病高?；颊咧校琕TE可能是最先出現(xiàn)癥狀的事件。我們應(yīng)對(duì)VTE患者仔細(xì)評(píng)估傳統(tǒng)的ASCVD危險(xiǎn)因素，并針對(duì)這些危險(xiǎn)因素進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。ASCVD患者中需常規(guī)評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于VTE高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。未來需要進(jìn)一步研究?jī)烧哧P(guān)聯(lián)的性質(zhì)，評(píng)估該關(guān)聯(lián)的程度，并評(píng)估這種關(guān)聯(lián)對(duì)臨床實(shí)踐的影響。