陳 德， 梁 譞， 牛小偉， 劉 健

膿毒性心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy, SIC)作為膿毒癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要臨床特征為左心室擴(kuò)張、心室收縮功能和舒張功能抑制，研究發(fā)現(xiàn)，40%以上的ICU膿毒癥患者會(huì)合并心肌功能障礙[1]，增加了臟器衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。線粒體在心肌細(xì)胞中含量豐富，對(duì)維持心臟功能和心肌細(xì)胞生存具有重要意義，線粒體損傷和功能障礙會(huì)引發(fā)心臟功能異常。線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)(mitochondria quality control, MQC)是真核生物維持機(jī)體線粒體穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制,其包括線粒體生物發(fā)生、融合/分裂、自噬三個(gè)方面。線粒體生成與線粒體自噬可以調(diào)控線粒體更新與降解，線粒體融合/分裂是線粒體修復(fù)的重要環(huán)節(jié)，三者協(xié)同完成線粒體數(shù)量和質(zhì)量的雙重調(diào)控。研究SIC心肌細(xì)胞MQC變化機(jī)制并采取相應(yīng)的靶點(diǎn)治療，對(duì)改善SIC具有重要意義。現(xiàn)針對(duì)MQC在SIC相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MQC

1.1線粒體生物發(fā)生

線粒體生物發(fā)生是指原有線粒體在核DNA(nDNA)及線粒體DNA(mtDNA)雙重調(diào)控下，通過生長(zhǎng)和分裂的方式產(chǎn)生新線粒體以替代功能失調(diào)及損傷的線粒體，從而維持線粒體結(jié)構(gòu)、功能和數(shù)量的穩(wěn)定。線粒體生物發(fā)生的過程包括線粒體雙膜的合成、nDNA編碼的線粒體蛋白的合成與輸入、mtDNA的復(fù)制及其編碼的線粒體蛋白的合成[3]。不同生理性及病理性應(yīng)激刺激均可促使線粒體生物發(fā)生，如運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、低溫、電刺激、熱量限制、氧化還原失衡、細(xì)胞增殖和分化等。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α, PGC-1α) 是線粒體生物發(fā)生的中樞調(diào)控因子,其主要上游信號(hào)調(diào)節(jié)因子包括沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1, SIRT1)和SIRT3、單磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK),下游信號(hào)調(diào)節(jié)因子包括核因子1 和2 (nuclear respiratory factors 1/2, NRF1/2)。當(dāng)線粒體生物生成時(shí)，PGC-1α可被AMPK及SIRT1通過磷酸化作用和去乙?；揎椫苯蛹せ?，再作用于下游的核呼吸因子 NRF1 和 NRF2，通過蛋白質(zhì)相互作用提高NRF1和NRF2的表達(dá)和活性，后兩者激活線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mitochondrial transcription factor A, TFAM)并結(jié)合到呼吸鏈復(fù)合體亞基的啟動(dòng)區(qū)域，從而上調(diào)mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。

1.2線粒體動(dòng)力學(xué)

線粒體融合與分裂的動(dòng)態(tài)循環(huán)過程稱為線粒體動(dòng)力學(xué)，融合與分裂之間的動(dòng)態(tài)平衡需要由相關(guān)動(dòng)力蛋白維持,多種誘導(dǎo)因子可通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達(dá)及活性導(dǎo)致線粒體動(dòng)力學(xué)失衡,進(jìn)而影響線粒體結(jié)構(gòu)和功能。當(dāng)機(jī)體內(nèi)細(xì)胞能量產(chǎn)生不足,或者兩獨(dú)立線粒體存在不同缺陷,線粒體可通過融合的方式強(qiáng)化氧化磷酸化作用，以提供細(xì)胞生命活動(dòng)所需的能量,也可加速受損mtDNA的修復(fù),保持其完整性。作為融合的反過程，線粒體分裂可使受損的mtDNA和電位下降的線粒體膜分配到一個(gè)子線粒體中,依靠泛素-蛋白酶途徑或后續(xù)自噬作用降解,進(jìn)而維持線粒體正常的生理功能。Kleele等[4]研究發(fā)現(xiàn)，兩種空間不同的線粒體分裂類型，即中區(qū)分裂和外周分裂，不同的區(qū)域分裂模式預(yù)示了子線粒體不同的結(jié)局。應(yīng)激損傷狀態(tài)下，線粒體通過外周分裂之后產(chǎn)生大小不一的子線粒體，其中缺乏mtDNA的較小子線粒體被線粒體自噬，而較大的子線粒體得以保留。在細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞分裂的活躍期或存在較高能量需求時(shí)，主要進(jìn)行的是中間分裂，如心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體較多進(jìn)行中間區(qū)分裂，此種分裂方式前后的線粒體生理狀態(tài)并無明顯差異。

線粒體融合受到外膜蛋白包括線粒體融合蛋白1(mitofusin1/2, Mfn1/2)、線粒體磷脂酶D(mitochondrial phospholipase D, MitoPLD)，以及內(nèi)膜蛋白包括視神經(jīng)萎縮因子1(opticatrophy 1, Opa1)等精確調(diào)控。Mfn1和Mfn2依賴二聚化介導(dǎo)外膜融合，有研究[5]顯示，異源二聚體(Mfn1-Mfn2)融合效率不低于兩者的同源二聚體,提示Mfn1-Mfn2可能在融合過程中發(fā)揮重要功能。Opa1具有多種異構(gòu)體(8種不同的剪接變體)，主要分為錨定在內(nèi)膜上長(zhǎng)(L-)和可溶的短(S-)兩種活性異構(gòu)體。L-Opa1在延長(zhǎng)/融合活性中起重要作用，而S-Opa1在線粒體能量學(xué)和嵴維持中起關(guān)鍵作用。在L-Opa1與S-Opa1共同作用下，線粒體內(nèi)膜融合得以正常進(jìn)行。在應(yīng)激因素下，L-Opa1可被蛋白酶如OMA1和YME1L全部剪切為S-Opa1，線粒體融合過程會(huì)受到抑制[6]。介導(dǎo)線粒體分裂的關(guān)鍵效應(yīng)因子是動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白-1(dynamin-related protein1, Drp-1，也稱為DNM1L),其通過受體蛋白包括線粒體分裂蛋白1(fission protein 1, Fis1)、線粒體分裂因子(mitochondrial fission factor, Mff)、線粒體動(dòng)力蛋白49(mitochondrial dynamics proteins 49, MiD49) 及 MiD51招募在線粒體外膜形成螺旋寡聚體,環(huán)狀包裹線粒體外膜并將線粒體分裂。有學(xué)者提出, Drp1不足以進(jìn)行線粒體裂變,另一種稱為動(dòng)力蛋白-2(dynamin-2, DNM2)的GTP酶是可能分裂復(fù)合物的重要構(gòu)成部分。但一項(xiàng)新的研究[7]表明,僅敲降DNM2的細(xì)胞沒有表現(xiàn)出線粒體裂變障礙或過度融合,但在敲降Drp1后可導(dǎo)致上述缺陷。

1.3線粒體自噬

線粒體自噬是有選擇將受損或功能失調(diào)的線粒體在溶酶體內(nèi)進(jìn)行降解，適時(shí)有效清除損傷的線粒體對(duì)維持細(xì)胞生理和器官穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。線粒體自噬主要通過以下兩種公認(rèn)的介導(dǎo)途徑:PTEN 誘導(dǎo)的激酶1 (PTEN induced putative kinase 1, PINK1)-E3泛素連接酶Parkin介導(dǎo)的泛素依賴經(jīng)典途徑；第二種是不依賴泛素的線粒體受體蛋白介導(dǎo)途徑。生理?xiàng)l件下，PINK1進(jìn)入線粒體內(nèi)膜會(huì)被線粒體內(nèi)膜蛋白酶(presenilin-associated rhomboid-like protein， PARL)識(shí)別并剪切，之后被蛋白酶體降解，而在膜電位降低的受損線粒體中，PINK1穩(wěn)定積累在線粒體外膜上并發(fā)生自體磷酸化，隨之磷酸化泛素(ubiquitin, Ub)的絲氨酸位點(diǎn)(Ser65)，磷酸化的Ub募集Parkin至線粒體上，PINK1通過磷酸化Parkin Ubl區(qū)的Ser65激活其活性，促進(jìn)多種線粒體外膜蛋白泛素化，吸引選擇性可溶性自噬受體NDP52、OPTN和p62，進(jìn)而誘導(dǎo)受損線粒體與自噬體膜蛋白-微管相關(guān)蛋白輕鏈3(microtubule-associated protein1A/1B-light chain 3, LC3)結(jié)合，最終啟動(dòng)自噬程序降解被泛素化標(biāo)記的線粒體。不依賴泛素的線粒體受體蛋白介導(dǎo)線粒體自噬的過程一般認(rèn)為由線粒體受體蛋白和LC3/A型γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)受體相關(guān)蛋白(GABA type A receptor-associated protein, GABARAP)家族蛋白之間的相互作用實(shí)現(xiàn)。參與線粒體自噬的線粒體受體蛋白主要包括BNIP3L/NIX、FUNDC1、BNIP3、FKBP8PHB2和AMBRA1等[8]，在不同的應(yīng)激誘導(dǎo)下，通過LC3互作區(qū)域(LC3-interacting region, LIR)錨定自噬泡上的LC3及GABARAP，誘導(dǎo)線粒體自噬發(fā)生，完成靶向清除功能。

此外，線粒體內(nèi)膜蛋白與線粒體脂質(zhì)(如心磷脂)參與線粒體自噬調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)線粒體膜電位去極化和蛋白酶依賴性外膜破裂時(shí)，抗增殖蛋白2(prohibitin 2, PHB2)作為一種線粒體內(nèi)膜自噬受體可通過LIR結(jié)合LC3并介導(dǎo)PINK1-Parkin依賴性的線粒體自噬。針對(duì)PHB2參與PINK1-Parkin途徑調(diào)控機(jī)制，最近的研究[9]表明，PHB2可穩(wěn)定PARL并抑制其對(duì)于PGAM5的剪切，PGAM5可將PINK1穩(wěn)定在線粒體外膜上，促進(jìn)線粒體自噬的分解代謝過程進(jìn)行。

2 MQC與SIC的發(fā)生

2.1線粒體生物發(fā)生與SIC

有研究[10-11]證明，線粒體生物發(fā)生的增加可以改善膿毒癥的預(yù)后，生物發(fā)生的抑制可以增加死亡率。Liang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥小鼠心肌細(xì)胞線粒體出現(xiàn)腫脹、ATP含量降低、線粒體生物發(fā)生增加，經(jīng)治療后線粒體腫脹減輕、ATP含量增加，線粒體發(fā)生進(jìn)一步增加，證明線粒體生物生成可以改善膿毒癥引起的線粒體功能障礙，減輕膿毒癥心肌損傷。Kokkinaki 等[13]采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(CLP)方式制作腹腔感染的膿毒癥小鼠模型，術(shù)后4 h觀察發(fā)現(xiàn)心功能受損，術(shù)后12 h從小鼠中分離出心肌細(xì)胞，觀察發(fā)現(xiàn)線粒體 DNA 拷貝數(shù)大幅下降，包括PGC-1α和PGC-1β在內(nèi)的線粒體生物發(fā)生標(biāo)志物的心臟基因表達(dá)減少，而TFAM沒有顯著變化。Schilling等[14]研究顯示，當(dāng)給小鼠注射脂多糖(LPS)時(shí)，PGC-1共激活因子(即PGC-1α其及異物體PGC-1β )很容易被抑制，導(dǎo)致心肌細(xì)胞代謝紊亂，從而降低心室功能。Huang等[15]首次在臨床中應(yīng)用ELISA法檢測(cè)196例ICU患者的血清MQC相關(guān)生物標(biāo)志物水平，結(jié)果顯示，膿毒癥休克組血清PGC-1α水平較非膿毒癥休克組顯著下降，表明上述蛋白血清水平與膿毒癥患者器官功能顯著相關(guān)，在一定程度上能反映MQC狀態(tài)，進(jìn)一步驗(yàn)證了在膿毒癥動(dòng)物模型中的觀察結(jié)果。然而，過多的生物發(fā)生似乎會(huì)加重線粒體功能異常,一項(xiàng)研究[16]證明，PCG1-α過表達(dá)導(dǎo)致生物發(fā)生的過量，并導(dǎo)致心力衰竭。

去乙酰化酶Sirtuins家族蛋白在膿毒癥研究中得到廣泛關(guān)注，Xu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3的缺失導(dǎo)致心臟三羧酸(TCA)循環(huán)中關(guān)鍵酶的乙?；险{(diào)，乳酸及NADH的產(chǎn)生顯著增加，促進(jìn)線粒體功能障礙，加重膿毒癥后心功能不全。研究[18]報(bào)道，SIRT3下調(diào)和AMPK失活是膿毒癥誘導(dǎo)心肌損傷進(jìn)展的主要亞細(xì)胞事件，SIRT3表達(dá)下調(diào)抑制了AMPK活性，導(dǎo)致線粒體生物發(fā)生受阻，隨后表現(xiàn)為線粒體代謝下降，線粒體ROS產(chǎn)生增加，線粒體凋亡增加，而SIRT3 過表達(dá)可增加 AMPK 活性并改善線粒體生物發(fā)生，從而維持線粒體功能并減少與膿毒癥相關(guān)的心肌細(xì)胞損傷。NRF-2是一種關(guān)鍵的抗氧化核心轉(zhuǎn)錄因子,通過調(diào)節(jié)一系列抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用，轉(zhuǎn)錄因子 NRF-1通過調(diào)節(jié)TFAM,在調(diào)控線粒體生物發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。文獻(xiàn)[19]報(bào)道,NRF-2對(duì)NRF-1的轉(zhuǎn)錄、線粒體生物發(fā)生及心肌保護(hù)有一定調(diào)控作用。NRF-2敲低抑制PGC-1α下調(diào)的線粒體生物發(fā)生[20]，而PGC-1α增強(qiáng)NRF-2介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)[21]，NRF-2通過與PGC-1α相互作用調(diào)節(jié)線粒體的生物發(fā)生。

2.2線粒體動(dòng)力學(xué)與SIC 早期機(jī)體遭受應(yīng)激因素時(shí)，首先觸發(fā)線粒體分裂和融合的適應(yīng)性變化，即通過融合進(jìn)行功能代償，當(dāng)線粒體損傷過度時(shí)，線粒體分裂增加，隨后啟動(dòng)自噬機(jī)制進(jìn)行再循環(huán)[22]。雖然生理?xiàng)l件下分裂是線粒體質(zhì)量控制所必需的，但過度的線粒體分裂將導(dǎo)致線粒體功能下降和氧化應(yīng)激增加[23-24]。眾多研究[25]證實(shí)，過量NO、ROS產(chǎn)生和積累對(duì)人體各種組織線粒體產(chǎn)生損傷效應(yīng)，包括心肌組織?，F(xiàn)已證明，膿毒癥時(shí)心肌細(xì)胞活性氧和活性氮自由基的生成明顯增加，同時(shí)線粒體動(dòng)力學(xué)發(fā)生了顯著變化，而由ROS/RNS誘發(fā)的融合/分裂異常在膿毒癥的病情進(jìn)展中可能起重要作用[26]。相關(guān)報(bào)道[27]顯示，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致線粒體分裂增加。其次，膿毒癥時(shí)對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)的影響也表現(xiàn)在線粒體動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)蛋白的異常表達(dá)。研究[28]表明，膿毒癥期間線粒體動(dòng)力學(xué)平衡向線粒體分裂增加轉(zhuǎn)變，這反映在Mfn2和Opa1的降低， 磷酸化Drp1表達(dá)上升。Sánchez-Villamil等[29]應(yīng)用CLP建立小鼠膿毒癥模型，術(shù)后24 h觀察發(fā)現(xiàn)，線粒體嵴超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，同時(shí)伴隨Opa1表達(dá)降低和Drp1過度激活，提示線粒體融合/分裂失衡。亦有研究[30-31]表明，這種線粒體動(dòng)力學(xué)改變介導(dǎo)的膿毒癥心肌損傷與Drpl磷酸化表達(dá)增加有關(guān)，而Mfn2表達(dá)卻無顯著變化。Haileselassie等[32]在LPS誘導(dǎo)小鼠SIC模型中發(fā)現(xiàn)，LPS誘導(dǎo)的線粒體動(dòng)力學(xué)改變依賴于活化Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂過程,同時(shí)通過抑制Fis1可降低線粒體氧化應(yīng)激并改善線粒體膜電位，提示Fis1/Drp1依賴途徑在膿毒癥誘導(dǎo)的線粒體功能障礙中發(fā)揮重要的作用。

2.3線粒體自噬與SIC 越來越多的證據(jù)表明，線粒體自噬激活通過發(fā)揮抗炎效應(yīng)保護(hù)心肌細(xì)胞免受致命炎性反應(yīng)的損傷，因?yàn)檠装Y失控是心肌病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的主要因素。有研究[33]表明，在 LPS 誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型中，電子顯微鏡圖像證實(shí)，LPS 誘導(dǎo)的線粒體自噬增加，研究發(fā)現(xiàn)，Parkin 從細(xì)胞質(zhì)募集到線粒體，LPS 通過 PINK1/Parkin途徑激活線粒體自噬，Bcl-2 家族蛋白(包括Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w和Bim)的參與并強(qiáng)化了LPS 處理期間PINK1/Parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬。Shang等[34]在一項(xiàng)LPS誘導(dǎo)的小鼠SIC模型中研究發(fā)現(xiàn),Mst1表達(dá)顯著上調(diào)，敲除Mst1可減弱LPS介導(dǎo)的炎癥損傷，通過抑制Parkin介導(dǎo)線粒體自噬削弱了Mst1缺失對(duì)線粒體穩(wěn)態(tài)和心肌細(xì)胞活力的保護(hù)作用，證明SIC與Mst1上調(diào)有關(guān)，隨后保護(hù)性線粒體自噬下降。Fundc1介導(dǎo)的線粒體自噬通過干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)途徑與炎癥密切相關(guān)[35]，從而提示其在SIC中的潛在作用。Jiang等[36]研究顯示, LPS刺激的H9C2心肌細(xì)胞Fundc1水平降低，F(xiàn)undc1相關(guān)的線粒體自噬被抑制。LC3BⅡ是自噬體形成的已知標(biāo)志物，Kokkinaki 等[13]在CLP誘發(fā)小鼠膿毒癥中發(fā)現(xiàn)，Map1lc3b和BNIP3 mRNA表達(dá)上調(diào)，通過對(duì)LC3BⅠ向LC3BⅡ的轉(zhuǎn)化測(cè)定發(fā)現(xiàn)，LC3BⅡ/LC3BⅠ比值增加，證明了從膿毒癥小鼠心肌組織中線粒體自噬途徑被激活。Cao等[37]采用LPS腹腔注射及1 μg/mL濃度刺激構(gòu)建膿毒癥誘發(fā)心功能障礙的小鼠及HL-1細(xì)胞模型,結(jié)果表明，caspase-3通過剪切Beclin-1抑制LPS誘導(dǎo)的線粒體自噬，并促進(jìn)ROS的釋放，導(dǎo)致線粒體損傷。解耦聯(lián)蛋白 2(UCP2)作為線粒體內(nèi)膜重要因子，在膿毒癥期間表達(dá)上調(diào)并對(duì)心血管疾病具有保護(hù)作用，并且 UCP2 缺乏已被證明會(huì)加重 UCP2 敲除小鼠和心肌細(xì)胞的SIC[38-39],進(jìn)一步探討UCP2可能通過AMPK介導(dǎo)的促進(jìn)自噬來調(diào)節(jié)線粒體功能，從而有助于維持心肌細(xì)胞活性[40]。

3 調(diào)控MQC與SIC的治療

3.1調(diào)控線粒體生成與SIC的治療 鑒于PGC-1α在線粒體生物合成過程中核心作用，針對(duì)膿毒癥心肌線粒體生物發(fā)生干預(yù)策略主要集中以PGC-1α為靶點(diǎn)的研究。研究[41]表明，PGC-1α過表達(dá)慢病毒轉(zhuǎn)染H9C2細(xì)胞可有效激活線粒體生物合成和自噬功能，以減輕LPS誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞線粒體損傷，但通過ZLN005(PGC-1α激活劑)，激活PGC-1α并沒有改善疾病預(yù)后、病理及線粒體損傷,一方面考慮可能單一使用PGC-1α激動(dòng)劑治療在短期內(nèi)無效，此外可能該藥對(duì)心肌組織的局部影響可能并不顯著。另一項(xiàng)研究[42]表明，氫氣吸入治療增加CLP膿毒癥小鼠線粒體功能(MMP、ATP水平、復(fù)合物Ⅰ活性)和線粒體生物發(fā)生因子(PGC-1α、NRF2、TFAM)的表達(dá)。然而，注射SR-18292(PGC-1α抑制劑)可降低線粒體功能、PGC-1α活化，以及NRF2和TFAM的表達(dá)，結(jié)果表明，氫氣通過激活PGC-1α，增加線粒體生物發(fā)生，減輕膿毒癥誘導(dǎo)的小鼠腦損傷。關(guān)于準(zhǔn)噶爾烏頭堿在膿毒癥期間心臟保護(hù)效應(yīng)機(jī)制研究[43]顯示，NRF-2與PGC-1α協(xié)同作用介導(dǎo)了線粒體的生物發(fā)生，準(zhǔn)噶爾烏頭堿可促進(jìn)Keap1降解，進(jìn)而激活NRF-2，并通過調(diào)節(jié)NRF-2/ARE和PGC-1α級(jí)聯(lián)反應(yīng)可保護(hù)心臟功能。SIRT3是主要的線粒體Sirtuin成員(僅SIRT3、SIRT4和SIRT5定位于線粒體)，有研究[17]驗(yàn)證，大黃素作為SIRT3調(diào)節(jié)劑，通過下調(diào)心肌乙?；按龠M(jìn)ATP產(chǎn)生來改善膿毒癥心肌損傷，表明SIRT3可作為治療SIC的潛在靶點(diǎn)。

3.2調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)與SIC的治療 研究[13]報(bào)道，CLP小鼠膿毒癥心臟組織Mfn1、Mfn2和Drp-1的mRNA水平升高，F(xiàn)is-1的mRNA水平有降低趨勢(shì)，通過LGM2605(一種化學(xué)合成的抗氧化劑)處理后恢復(fù)了CLP介導(dǎo)的Mfn-1、Mfn-2、Drp-1和Fis-1表達(dá)變化，表明LGM2605可能通過抑制CLP小鼠中誘導(dǎo)的相關(guān)動(dòng)力蛋白改變來影響線粒體融合和分裂之間的動(dòng)力學(xué)。強(qiáng)力霉素作為一種四環(huán)素家族的抗生素，有證據(jù)[27]表明，其可減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)H9C2心肌細(xì)胞線粒體的斷裂和去極化，并有利改變 Mfn-2、OPA-1 和 Drp-1的表達(dá)，從而防止線粒體斷裂并提高細(xì)胞存活率。Mdivi-1具有選擇性抑制Drp-1的作用，研究[28]證實(shí)，Mdivi-1通過抑制線粒體分裂增加,主要表現(xiàn)線粒體Mfn-2、Opa-1表達(dá)增加，磷酸化Drp-1減少，對(duì)膿毒癥時(shí)線粒體功能維持具有顯著作用。有實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)研發(fā)了阻斷Drp-1/Fis-1及Drp-1/MFF在線粒體相互作用的新型特異性抑制劑P110、P259，并在膿毒癥心肌細(xì)胞模型中證明P110通過抑制Drp-1/Fis-1相互作用可減輕線粒體異常分裂和功能障礙[32]。去氧腎上腺素是α1腎上腺素能受體(α1-AR)特異性激動(dòng)劑，研究[44]報(bào)道，其通過激活PI3K/Akt信號(hào)途徑上調(diào)融合相關(guān)蛋白(Mfn1、Mfn2和Opa-1)和下調(diào)裂變相關(guān)蛋白(Fis-1和Drp-1)來保持線粒體動(dòng)力學(xué)平衡,從而顯著改善膿毒癥大鼠心功能障礙。

3.3調(diào)控線粒體自噬與SIC的治療 生脈注射液(SMI)是由紅參、麥冬和五味子組成的經(jīng)典中藥復(fù)方制劑，近期一項(xiàng)研究[37]證明，與SIC小鼠模型組相比，SMI 組PINK1、Parkin蛋白表達(dá)，以及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值顯著增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，線粒體膜電位升高、ROS含量降低，進(jìn)一步研究表明，SMI可能通過抑制caspase-3對(duì)Beclin-1的裂解，促進(jìn)心肌線粒體自噬，從而改善SIC心肌線粒體損傷。RhoA/ROCK信號(hào)異?；罨?，在多種心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的作用得到證實(shí)，研究[30]發(fā)現(xiàn)，法舒地爾可有效改善LPS刺激誘導(dǎo)的心臟炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞骨架紊亂和線粒體損傷，這可能歸因于法舒地爾通過抑制ROCK而增加LC-3Ⅱ轉(zhuǎn)化、SQSTM1/p62蛋白表達(dá)和自噬體數(shù)量，啟動(dòng)并上調(diào)自噬水平,最終增強(qiáng)受損線粒體的降解清除。在一項(xiàng)LPS刺激H9C2 細(xì)胞建立的SIC體外模型中發(fā)現(xiàn)[36]，鳶尾素可增加Fundc1 蛋白水平表達(dá)，并增強(qiáng)Fundc1介導(dǎo)的線粒體自噬，從而增加心肌細(xì)胞 ATP 產(chǎn)生，增強(qiáng)其抗氧化能力并減少細(xì)胞凋亡，這表明鳶尾素是一種潛在SIC治療藥物。

4 總結(jié)與展望

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驼归_的研究結(jié)果均證實(shí)，MQC異常所致線粒體形態(tài)及功能改變是SIC發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制之一。目前，線粒體生物發(fā)生、融合/分裂、自噬的異常在膿毒癥及SIC中的地位日益受到重視并取得了一些進(jìn)展，但MQC是一個(gè)多因素參與調(diào)控的生理過程，具體過程及機(jī)制仍存在一定的認(rèn)知限制，尤其是三者之間的相互調(diào)控途徑及作用效應(yīng)，其潛在機(jī)制仍有待進(jìn)一步破譯。特異性靶向調(diào)節(jié)MQC來改善SIC的治療策略已有陸續(xù)報(bào)道，如促進(jìn)線粒體生物合成、維持線粒體動(dòng)力學(xué)平衡、增強(qiáng)線粒體自噬等干預(yù)措施，上述研究主要集中在細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平上相關(guān)調(diào)控分子的激動(dòng)劑、抑制劑或基因表達(dá)調(diào)節(jié)的應(yīng)用，相應(yīng)的臨床研究開展較少。需強(qiáng)調(diào)的是，維持MQC的整體平衡比單獨(dú)改變某一獨(dú)立過程可能在預(yù)防或改善SIC進(jìn)展中更為重要?？偠灾?，針對(duì)MQC領(lǐng)域進(jìn)行深入研究有利于揭示SIC的病理機(jī)制，為SIC治療提供新的靶標(biāo)及治療策略，從而有助于此類疾病的有效防治和臨床結(jié)局的最終改善。