張 燁， 嚴娟娟， 程 利， 孫麗芳， 劉玉蘭， 胡哲夫， 劉樹超， 魏 捷， 周晨亮

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是指各種非心源性的肺內(nèi)外因素致急性呼吸功能衰竭綜合征，臨床主要表現(xiàn)為低氧血癥、彌漫性肺實質病變，病死率高達30%～40%。近年來機械通氣被證實是急性低氧性呼吸衰竭患者最重要的治療手段之一，能降低ARDS患者的病死率。但患者在機械通氣時，不恰當?shù)暮魵饽┱龎?positive end expiratory pressure， PEEP)會導致肺泡過度膨脹或反復開放塌陷產(chǎn)生剪切傷，從而病情進一步加重，故目前研究主要聚焦在呼吸系統(tǒng)個體化治療上。過去30多年里，人們通過研究ARDS患者在機械通氣時發(fā)生呼吸機相關性肺損傷(ventilator associated lung injury, VILI)機制，制定出了通過調(diào)節(jié)呼吸機參數(shù)設置來實現(xiàn)個體化肺保護策略，如氣道壓監(jiān)測導向呼吸機參數(shù)設置、跨肺壓監(jiān)測導向呼吸機參數(shù)設置等。最近的研究表明，理論上使用跨肺壓監(jiān)測指導ARDS機械通氣患者的呼吸機管理是相對合理且明智的，可以改善患者氧合，并減少VILI。然而，在確定跨肺壓監(jiān)測的臨床價值之前，不僅需要了解它的一些局限性(需要解決幾個假設條件和若干潛在的問題，如監(jiān)測的局部食道壓能否反映整個胸膜腔壓力的變化)，而且還需要了解不同方法下跨肺壓監(jiān)測導向的呼吸機參數(shù)設置，以期更好地實現(xiàn)個體化呼吸機參數(shù)設置，針對不同病種、不同患者達到最大程度的肺保護策略。本綜述探討跨肺壓監(jiān)測指導ARDS患者機械通氣中呼吸機參數(shù)設置的一些優(yōu)缺點與思考，為臨床應用提供參考。

1 VILI機制和以往的肺保護策略

ARDS患者的機械通氣可能導致VILI，從而使發(fā)病率和病死率增加。VILI可能是因肺承受了過度的壓力和容積發(fā)展而來，在伸展(過度膨張)的過程中激發(fā)炎性反應導致了肺實質的損傷[1]。另外在呼氣時氣道壓力和容積過小，可能導致肺泡在每次呼吸時發(fā)生反復的擴張和萎陷運動，或在充氣肺泡和非充氣肺泡之間的邊緣處都會形成過大的剪切力，這些也是發(fā)生VILI的重要機制[2-3]。

由于機械通氣對許多ARDS患者的生存至關重要，過去25年來，大量的努力都是為了致力于減少VILI。以往很多肺保護策略都是利用氣道壓(airway pressure， Paw)來控制潛在的VILI。例如，美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)ARDS Network的低潮氣量策略就是利用控制吸氣平臺壓來調(diào)整潮氣量，由于僅使用氣道壓來控制VILI有明顯的局限性，如僅按理想體重來計算潮氣量，忽視了患者個體之間疾病變異程度的差異；重癥ARDS患者肺順應性顯著下降，塌陷肺泡較多，6 mL/kg的潮氣量可能仍然是“大”潮氣量使之過度膨脹等等[4]。

2 氣道壓并不可靠

肺泡跨壁壓力(Ptm，L)才代表了真正作用于肺實質的壓力，數(shù)值上等于肺泡內(nèi)壓(alveolar pressure， Palv)減去胸膜腔壓力(pleural pressure， Ppl)的差，即Ptm，L=Palv-Ppl。在大多數(shù)的靜態(tài)條件下，Ptm和跨肺壓(PL)是相同的，因為在沒有氣流的情況下Palv和Paw應該處于平衡狀態(tài)，即Ptm，L=PL=Paw-Ppl。從早期應用有創(chuàng)機械通氣對危重患者進行呼吸支持以來，臨床醫(yī)生都是基于氣道壓力來指導調(diào)整呼吸機參數(shù)[5]。然而，僅以氣道壓為基礎的測量在不同病情的患者群體中可能不能被普遍使用。事實上，醫(yī)生只關注到了肺在機械作用下的被動運動，而基于氣道壓來解釋的呼吸力學經(jīng)常會受到幾個病理生理變化的影響，如呼吸模式的差異、胸壁特征的改變(常繼發(fā)于液體超負荷)、肺容積的改變、腹內(nèi)壓力增加(如毛細血管滲漏或液體超負荷)、肺水腫和肺泡萎陷的程度，肺疾病的分布和不均一性及自主呼吸的存在和程度[6-7]。也正因如此，現(xiàn)在已經(jīng)證明所有這些因素使呼吸力學變得復雜多變[8]。

雖然根據(jù)氣道壓的測量來設置呼吸機參數(shù)對大多數(shù)危重患者來說確實是足夠的，然而氣道壓只是肺部壓力的過度簡化替代品，因為呼吸系統(tǒng)是由兩個連續(xù)的彈性結構組成的，即胸壁和肺臟。在機械通氣期間，氣道壓本應使肺和胸壁同步擴張，但實際上它們是不容易被預測的[9]，尤其是胸壁的堅硬度在呼吸系統(tǒng)力學中不應被忽視。當胸壁存在異常時，一個預設的潮氣量，對于一個更硬的胸壁可以產(chǎn)生較高的胸膜腔壓力，這也就意味著為使胸壁擴張需要更高的壓力。此時氣道壓雖顯著增加，其中較大一部分的壓力卻是被用來移動胸壁，其跨肺壓并未顯著增高，此時的肺可能仍具有可復張的空間。另一方面，正如當患者存在強烈的自主呼吸時，會造成胸膜腔壓力的急劇下降，這使擴張胸壁變得非常容易，即便是很低的氣道壓都可能使跨肺壓顯著增大導致肺過度擴張，從而對肺產(chǎn)生很大的影響甚至損害。因此，即使采用了低潮氣量和限制平臺壓策略，這種基于氣道壓的肺保護方法在評估肺應力和應變時被證明是不夠充分的，這些限制手段可能并不適用于所有患者，其效果和安全性都要根據(jù)每個患者的胸壁特征而定[10-11]。在這方面，Chiumello等[10]研究表明，不管是在一組肺損傷嚴重程度不同的患者中，還是在對照組中，包括內(nèi)科和外科原因在內(nèi)的不同呼吸衰竭患者進行機械通氣時，肺和胸壁彈性阻力(elastic resistance of chest wall， Ecw)的比率可能低至0.2和高至0.8，這就很好解釋為什么使用氣道壓來推導肺的牽張系數(shù)(SI)時會產(chǎn)生誤差?？傊跉獾缐罕O(jiān)測的呼吸機傳統(tǒng)管理方法限制了ARDS患者機械通氣的個性化治療。機械通氣的呼吸機參數(shù)個性化設置可能是為病情更復雜的患者提供有效和安全通氣的唯一途徑，故要做到這一點，了解所有相關因素對呼吸系統(tǒng)力學的總體影響就變得至關重要。

正因如此，近年來許多學者開始對跨肺壓的評估產(chǎn)生了新的興趣，這一變量廣泛地被推薦應用于指導ARDS患者機械通氣并使其適應個性化需求。這種簡單的床旁工具可以幫助臨床醫(yī)生改善肺力學和氣體交換，同時避免危重患者更復雜的肺損傷[12]。

3 通過監(jiān)測跨肺壓來防止VILI

使用跨肺壓監(jiān)測指導ARDS患者機械通氣用來減少VILI是一種很具吸引力且符合生理學原理的方法，因為跨肺壓既能防止吸氣階段產(chǎn)生高潮氣量和高壓力，又能減少呼氣階段的低潮氣量和低壓力造成的肺損傷。肺泡過度擴張引起的損傷與吸氣相跨肺壓峰值直接相關，反復性的肺泡萎陷和再開放造成的肺損傷則與呼氣相過低的跨肺壓有關。故獲得吸氣末和呼氣末的跨肺壓要比單純獲取氣道壓更能個性化設定機械通氣時的呼吸機參數(shù)，最大程度地減少VILI。在調(diào)控機械通氣呼吸機參數(shù)方面，多數(shù)臨床醫(yī)生已經(jīng)采用的傳統(tǒng)方法是執(zhí)行預計體重的6 mL/kg的小潮氣量策略和強調(diào)控制平臺壓<30 cm H2O。但是，這些措施可能不足以減少一些患者的肺泡過度擴張，因為跨肺壓和肺部所承受的實際壓力極可能會大大超過這些預設的安全限度[5]。

此外，對于如何選擇最佳PEEP方面，仍然沒有達成共識。盡管動物模型研究表明較高水平的PEEP是有益的[13-14]，但這個結論在最近的三個隨機臨床試驗中并沒有得到證實[15-16]。而且值得注意的是，這三個隨機臨床試驗應用了一個共同的策略，那就是在所有患者中都隨機使用了較高水平的PEEP，這種高水平PEEP并不是根據(jù)他們個體化的肺和胸壁力學特征來調(diào)整呼吸機參數(shù)的。如果能獲知跨肺壓，那么潮氣量和PEEP就可以做到個性化滴定，以防止肺泡過度擴張、促進肺復張和減少正壓通氣對循環(huán)的抑制作用。在這種思路下，當獲得同樣的氣道壓，如果患者的胸壁彈性減低，存在高胸膜壓力和低跨肺壓的情況，那么患者就可以接受更高水平的PEEP；而當患者的胸壁彈性正?；蜃灾骱粑鼜娏視r，如果存在低的甚至負的胸膜壓力和高跨肺壓，患者則最好采用較低的潮氣量或PEEP[17]。因此，理論上使用跨肺壓監(jiān)測指導ARDS機械通氣患者的呼吸機管理是合理且明智的。然而，在確定跨肺壓監(jiān)測的臨床價值之前，還必須了解它的一些局限性，如監(jiān)測的局部食道壓能否準確反映整個胸膜腔壓力的變化。

4 胸腔內(nèi)壓測量的誤判因素

根據(jù)食管測壓法估計胸膜壓有幾個常見的誤差來源，臨床上應用的食管測壓管形狀類似于胃管，末端測壓孔周圍帶有封閉充氣的薄壁氣囊，測量時氣囊位于食管中下三分之一段。一方面，通過食管球囊測量到的壓力值既可能受到來自充氣球囊和食管的彈性反彈影響，也可受到來自食管肌肉張力和周圍組織結構傳遞過來的壓力影響。另一方面，由于重力的作用，直立和仰臥的體位都存在不同的胸膜壓力垂直梯度。食管壓與這一重力平面中間位置的胸膜壓關系最為密切，但不同受測者的食管壓與胸膜壓之間的關系并不一致[18]。早期的研究也顯示，當受測者從直立姿勢轉變?yōu)檠雠P姿勢時，食管壓和胸膜壓會發(fā)生顯著的改變，這極可能是由于橫膈膜向頭側運動和縱隔內(nèi)容物的重力擠壓所致[18-20]。

Washko等[21]評估了10個健康人體的身體位置變化(直立至仰臥)造成的影響，發(fā)現(xiàn)食管壓(esophageal pressure， Pes)在仰臥姿勢上持續(xù)增加。他們建議在由Paw-Pes計算得來的跨肺壓中加入一個3.0 cm H2O的校正常數(shù)，以修正由于橫膈在仰臥位時的上移和縱隔內(nèi)容物重力對食管壓造成的影響。但是，這個校正常數(shù)在正常個體間有很大的變異(95%置信區(qū)間-1～+7 cm H2O)。在合并肺炎、胸腔積液、心絞痛和腹脹的患者中，變異性可能更大，這就給根據(jù)食道壓估算出的跨肺壓帶來了更多的誤差[22]。

Gattinoni等[23]提出了一種彈力驅動的胸膜腔壓力的計算方法，這種方法忽略了食管壓的絕對值，因此無需使用校正常數(shù)，只需直接測量胸膜腔壓力。該方法先以食管壓從吸氣末(Pes， insp)到呼氣末(Pes， exp)的變化來計算胸壁順應性(Ecw)，即Ecw=(Pes， insp-Pes， exp)/VT(潮氣量)，再由平臺壓(plateau pressure， Pplat)減去PEEP除以潮氣量計算出呼吸系統(tǒng)的順應性(Ers)，即Ers=(Pplat-PEEP)/VT。最后計算出胸膜腔壓力 Ppl=Paw×(Ecw/Ers)，最后這一步的依據(jù)是認為氣道壓是將部分壓力傳遞到胸膜腔以擴張胸壁。該方法假設縱隔對整個呼吸周期的影響是恒定不變的，所以就不再需要校正常數(shù)了。然而，這種基于彈性阻力的推導方法存在一個重要的既定假設，那就是當氣道壓力為0時胸膜腔壓力也應該為0。但實際情況顯然不是這樣的。當氣道壓力等于0時，胸膜腔壓力往往高于或低于0，因此用彈力驅動法計算出來的胸膜腔壓力將分別被低估或高估[24]。還應注意的是，通過這種方法測量的是存在PEEP下的呼氣相食管壓而不是大氣壓，它同時假定在機械通氣期間，隨著PEEP的變化，食管壓和氣道壓的變化應呈線性關系。最近的一項研究也證實了這一假設，就是通過將一組患者與呼吸機暫時斷開，使他們能夠呼到空氣，進而來測量氣道壓為零時的食管壓；而另一組患者不與呼吸機斷開來測量存在PEEP時的食管壓。最后證實基于彈力驅動法測算的跨肺壓有高的可信度。該研究的結果表明，彈力驅動法測算的跨肺壓可以用來作為機械通氣的吸氣末應力的替代指標[25]。

關于使用食道壓對肺表層各區(qū)域的胸膜壓進行評估是否存在通用性的問題，還必須用兩種計算方法中的一種作進一步的假設。因此，Terzi等[26]在豬模型中證明，食管壓可以準確地估計中肺區(qū)的胸膜腔壓力。然而，食管壓會高估肺非重力依賴性區(qū)域的胸膜腔壓力和低估肺重力依賴性區(qū)域的胸膜腔壓力。除了重力梯度造成的胸膜壓變化外，還可能存在因實變肺的抗實質形變造成的局部胸膜腔壓力變化。這種現(xiàn)象在左下葉不張的仰臥患者中較為常見，因為食管導管正好位于最靠近左下葉的位置，可探測到左下葉局部的胸膜腔壓力顯著增加[27-28]。由于這些原因，食管壓可能是胸膜壓在某些特定區(qū)域的準確替代物，但它可能并不能很好地代表其他區(qū)域的胸膜腔壓力。因此在這種方式下，在某些區(qū)域使用跨肺壓來設置PEEP或潮氣量，雖然可以防止肺萎陷或促進食管導管區(qū)域的肺復張，但它又可能促進肺的其他區(qū)域發(fā)生肺萎陷或過度擴張損傷。換而言之，就是使用該方法后VILI出現(xiàn)的位置可能發(fā)生改變，但不一定減少。

5 跨肺壓指導下的機械通氣

盡管有這些爭議，一些研究已經(jīng)在臨床上使用跨肺壓來調(diào)整肺損傷患者機械通氣的呼吸機參數(shù)。在一小批患有嚴重H1N1相關疾病考慮行ECMO的患者中，臨床醫(yī)生使用彈性法增加PEEP，直到吸氣末跨肺壓為25 cm H2O[29]。大約有一半的患者動脈氧合得到了很大的改善，進而可以使用常規(guī)的通氣方式來支持呼吸，而不需要使用ECMO支持治療。與“肺復張流程”很相似，這一策略的重點是通過監(jiān)測肺部吸氣末壓來促進肺的擴張，同時限制過度擴張的傷害[30]。然而，還不清楚的是，它是否能避免呼氣末階段潛在的VILI，因為呼氣末的跨肺壓并沒有被評估。

就呼氣末跨肺壓的問題，Talmor等[31]指出，患者呼氣末直接測量的跨肺壓通常是負值，這表明氣道的陷閉或阻塞已經(jīng)阻斷了肺泡壓與氣道壓之間實現(xiàn)平衡的可能性。因此，他們建議應通過調(diào)整PEEP，將呼氣末跨肺壓維持在正值，使氣道在呼氣末依然保持開放，防止肺泡萎陷，從而降低VILI的風險。因此，隨后他們使用直接計算方法(PL=Paw-Pes)來指導61例ARDS患者的PEEP，患者被隨機分為控制組和試驗組，控制組采用NIH ARDS Network PEEP/FiO2表來設置PEEP；試驗組則采用將呼氣末跨肺壓控制在0～10 cm H2O，吸氣末跨肺壓控制在<25 cm H2O。這項研究在中期分析中就顯示患者主要的動脈氧合指標得到了實質性的改善，因此這項研究就被提前終止。在試驗組中使用的較高水平PEEP(12～18 cm H2O)會導致氧合的改善，這并不奇怪，但呼吸系統(tǒng)的順應性方面也有顯著提高，表明在跨肺壓管理的試驗組中肺得到了較大的復張。試驗的目的不是比較兩者的病死率，但是在跨肺壓指導的患者中有降低28天病死率的趨勢。同一研究小組目前正在對中到重度ARDS患者進行一次較大的隨機試驗，將跨肺壓指導的PEEP滴定法與傳統(tǒng)的高PEEP策略在未使用呼吸機天數(shù)和病死率方面進行比較[32]。如果進一步的臨床試驗結果沒有證實使用跨肺壓引導的機械通氣會在生存率方面有顯著改善，其對ARDS患者的普遍適用性就仍將繼續(xù)存在保留意見。在食管導管被用來估計胸膜腔壓力時，即便是在計算跨肺壓和設置最佳PEEP的方法方面，也存在著大量的爭議。如上所述，一種方法是直接計算跨肺壓來調(diào)整PEEP，以維持呼氣末跨肺壓>0 cm H2O，另一種方法是利用彈性法將吸氣末跨肺壓設置在25 cm H2O；當這兩種策略被應用到同一個患者身上時，它們會產(chǎn)生非常不同的PEEP值，這一點也不奇怪[33]。

此外，三分之一的患者使用這兩種方法分別進行PEEP滴定，結果會朝相反的方向變化，使用這些方法滴定PEEP并不總是具有有效性。大多數(shù)臨床醫(yī)生都期望有一種最佳的PEEP滴定方法能平衡ARDS的嚴重低氧血癥和肺復張之間的關系。例如，它將為更有肺復張潛力的患者提供更高水平的PEEP，往往那些患者存在更嚴重的ARDS。它也會為程度不嚴重的ARDS患者提供較低水平的PEEP，他們接受高壓力只可能遭受過度擴張的傷害。然而，在最近一項針對51例ARDS患者的研究中提到，無論患者的嚴重程度如何，由于設定的呼氣末跨肺壓為正值時，其滴定的PEEP對于所有患者來說都是相似的，且與CT掃描測量的肺可復張性無關[34]。一項研究表明，盡量減少機械通氣期間的跨肺壓的變化(跨肺驅動壓，trans pulmonary driving pressure， △PL)可能是一種更合適的策略，以平衡肺泡的過度擴張和肺泡萎陷[35]。在動物模型中，與高跨肺驅動壓模型比較，這種保持較低跨肺驅動壓的呼吸機策略還可最大限度地降低肺炎癥標志物、Ⅰ型上皮細胞損傷和肺機械應激。然而，最近Marini等[36]在一個大型雙側肺損傷動物模型中證明，氣道驅動壓(airway driving pressure， DP)與跨肺驅動壓相似。在腹部壓力發(fā)生變化時，這種關系依然存在。但在正常的或單側損傷的肺部中，這種關系就不那么可靠了。

6 避免VILI的其他方法

在ARDS患者中使用跨肺壓最有吸引力的方面仍然是它能個性化設置呼吸機參數(shù)，以滿足每個患者的呼吸力學需要和盡量降低肺損傷的風險。不幸的是，食管測壓法充滿了潛在的不準確性和需要校正因子。然而，也有一些替代方案可允許在不需要測量食管壓的情況下單獨用來指導PEEP的滴定。例如，一項對11例ARDS患者的小型研究[37]發(fā)現(xiàn)，維持跨肺壓為正值的PEEP與達到最大呼吸系統(tǒng)順應性的PEEP沒有顯著差異。另一項研究[38]表明，在防止因肺過度擴張而造成損傷方面，應力指數(shù)的計算優(yōu)于平臺壓或跨肺壓。應力指數(shù)是機械通氣期間反映氣道壓力-時間關系的一個指標，它反映了肺泡擴張和萎陷之間的平衡。在類似的情況下，當潮氣量恒定時，氣道驅動壓反映了呼吸系統(tǒng)總的順應性，也代表著在同樣機制下產(chǎn)生VILI潛在的可能性。根據(jù)Tawfik等[39]最近的研究，氣道驅動壓似乎是一種產(chǎn)生VILI的關鍵因素和強有力的病死率預測因子。然而，如果想用氣道驅動壓取代現(xiàn)有的一些較為成熟的調(diào)整呼吸機設置的方法，只有進一步做一些使用氣道驅動壓指導機械通氣呼吸機管理的前瞻性研究。

人們根據(jù)呼吸生理原理，對每個ARDS機械通氣患者進行個性化設置呼吸機參數(shù)以改善VILI的興趣越來越濃厚。因為通過使用跨肺壓來達到那種精準的醫(yī)學治療目標是很有吸引力的，食管測壓技術是一種目前看來估計跨肺壓較為合理的方法。一些利用跨肺壓導向調(diào)節(jié)呼吸機參數(shù)設置的研究顯示它有改善動脈氧合和減少病死率的令人鼓舞的結果。并且，近年來其他研究也表明，與呼吸系統(tǒng)順應性、應力指數(shù)、PEEP氧合表或氣道壓等方法相比，監(jiān)測跨肺壓具備更少的侵入性手段、技術誤差和前提條件就可以達到最佳PEEP或潮氣量。因此，這值得我們今后做更多的研究來確定最佳的策略滴定PEEP和潮氣量。