馮思鵬， 李夢(mèng)遠(yuǎn)， 李隆祥

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是世界上第三大死亡原因，2016年導(dǎo)致全球300萬(wàn)人死亡，喪失了6350萬(wàn)殘疾調(diào)整生命年(disability adjusted life years， DALYs)[1]。急性加重期慢性阻塞性肺疾病 (acute exacerbation COPD， AECOPD)是COPD的一種常見并發(fā)癥，需住院治療，產(chǎn)生重大的醫(yī)療系統(tǒng)和社會(huì)成本，并導(dǎo)致發(fā)病率和病死率的增加[2]。

血液細(xì)胞學(xué)指標(biāo)作為AECOPD患者診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物具有方便且成本低的特點(diǎn)[3-4]。其中血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet/lymphocyte ratio， PLR)和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio， NLR)被廣泛認(rèn)為是許多疾病炎癥的替代物[5]。PLR和NLR的升高與許多實(shí)體器官惡性腫瘤[5-7]、心血管疾病[7]和肺炎[8]患者的預(yù)后較差有關(guān)。PLR和NLR與COPD患者的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，可反映患者機(jī)體的炎性反應(yīng)程度及臨床癥狀[9-10]。鑒于此，我們有理由假設(shè)PLR和NLR對(duì)AECOPD患者的短期病死率具有較好的預(yù)測(cè)作用，而目前尚沒(méi)有研究探討PLR和NLR在AECOPD住院患者中的預(yù)后作用。本研究的目的是確定PLR和NLR是否與AECOPD住院患者90 d病死率有相關(guān)性和預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年11月至2022年6月連續(xù)入住我院呼吸內(nèi)科的AECOPD患者194例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②AECOPD的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組2013年發(fā)布的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。排除其他原因引起的氣道疾病(如社區(qū)獲得性肺炎、肺間質(zhì)性疾病)、孕婦、急性腦血管事件、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、血液系統(tǒng)疾病、炎癥性腸病、慢性肝病和腎病，血小板減少癥和已知惡性腫瘤患者。年齡59～89歲，平均年齡(71.3±10.6)歲。病程4～25年，病程[10(4, 20)]年。患者簽訂知情同意書，愿意接受出院后隨訪。本研究方案獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：2022-LWYJ-019)。

1.2方法 根據(jù)AECOPD患者90 d內(nèi)是否死亡，將患者分為存活組和死亡組，分析在排除混雜因素后PLR和NLR對(duì)患者90 d內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 一般人口學(xué)資料包括年齡、性別、吸煙狀況、體重指數(shù)(BMI)、合并癥或并發(fā)癥。檢測(cè)指標(biāo)：①血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的全血計(jì)數(shù)參數(shù)。②肺功能第1秒用力呼氣量(FEV1)預(yù)計(jì)值(%)(正常值為83%)[12]。③住院期間AECOPD特定藥物(支氣管擴(kuò)張劑、類固醇和抗生素)。④病情綜合評(píng)估[13]：A—急性加重風(fēng)險(xiǎn)低(肺功能結(jié)果提示氣流受限程度為輕、中度或者每年急性發(fā)作<2次)，癥狀少[改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難問(wèn)卷(mMRC)評(píng)分為0～1]； B—急性加重風(fēng)險(xiǎn)低，癥狀多(mMRC評(píng)分≥2)；C—急性加重風(fēng)險(xiǎn)高(肺功能結(jié)果提示氣流受限程度為重/極重度或者每年急性發(fā)作≥2次)，癥狀少； D—急性加重風(fēng)險(xiǎn)高，癥狀多。

2 結(jié)果

2.1AECOPD患者90 d內(nèi)死亡的單因素分析 194例AECOPD患者中，18例(9.3%)患者在出院后90 d內(nèi)死亡。結(jié)果顯示，年齡、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、COPD綜合分級(jí)、PaCO2、NLR和PLR與90 d內(nèi)死亡具有相關(guān)性(P<0.05)。見表1。

表1 急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者90 d內(nèi)死亡的單因素分析

2.2不同嚴(yán)重程度的AECOPD患者NLR和PLR水平的比較 NLR和PLR隨著綜合評(píng)估級(jí)別的加重，數(shù)值逐漸升高(P<0.001)。見表2。

表2 不同綜合分級(jí)的急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者NLR和PLR水平的比較

2.3AECOPD患者90 d內(nèi)死亡的多因素回歸分析 多因素Logistic回歸分析表明，只有PLR與AECOPD患者90 d內(nèi)死亡顯著相關(guān)(P=0.032)。見表3。

表3 急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者90 d內(nèi)死亡的多因素回歸分析

2.4敏感度和特異度 PLR預(yù)測(cè)AECOPD患者90 d內(nèi)死亡的ROC曲線下面積(AUC)為0.695 (95%CI0.551～0.840)，P=0.010，>236的臨界值時(shí)預(yù)測(cè)90 d內(nèi)死亡的敏感度為63.0%，特異度為74.0%。NLR預(yù)測(cè)AECOPD患者90 d內(nèi)死亡的AUC為0.723(95%CI0.656～0.942)，P=0.010，>6.7的臨界值時(shí)預(yù)測(cè)90 d內(nèi)死亡的敏感度為83.1%，特異度為68.3%。PLR+NLR聯(lián)合預(yù)測(cè)90 d內(nèi)死亡的AUC為0.736 (95%CI0.568～0.898)，P=0.032，敏感度為83.6%，特異度為73.8%。見圖1。

圖1 PLR和NLR預(yù)測(cè)AECOPD患者90 d內(nèi)死亡的ROC曲線

3 討論

本研究顯示，住院的AECOPD患者死亡組NLR和PLR較存活組明顯升高，且在病情加重時(shí)明顯升高，在調(diào)整混雜因素后，PLR是AECOPD短期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)PLR臨界值>236，NLR>6.7時(shí)對(duì)AECOPD患者90 d內(nèi)死亡具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，且二者聯(lián)合對(duì)結(jié)局具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

NLR和PLR都是機(jī)體對(duì)不同應(yīng)激刺激引起免疫反應(yīng)的有效標(biāo)志物。AECOPD期間炎癥嚴(yán)重程度升高，導(dǎo)致NLR、PLR升高，可作為COPD患者炎癥及預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)[14]。Yao等[15]在對(duì)303例COPD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，NLR和PLR的平均水平在急性加重期顯著升高。Kurtipek等[16]在94例COPD患者中發(fā)現(xiàn)，NLR和PLR在穩(wěn)定狀態(tài)和急性加重狀態(tài)均有升高，且在加重期間升高更為顯著。但是上述研究均是在COPD的患者群體中對(duì)發(fā)生AECOPD和未發(fā)生AECOPD的患者進(jìn)行比較研究。本研究單獨(dú)招募AECOPD患者，從而具有更高的針對(duì)性。

最近Harrison等[17]在對(duì)AECOPD患者的大型回顧性研究中報(bào)道，血小板增多癥可以預(yù)測(cè)1年病死率和住院病死率。淋巴細(xì)胞減少與COPD患者的不良預(yù)后有關(guān)，可能與全因病死率增加有關(guān)[18]。PLR升高表明AECOPD存在炎癥[19]。PLR在預(yù)測(cè)病死率中的作用可能被用于血小板增多癥的類似機(jī)制所解釋[20]。COPD中的缺氧可能導(dǎo)致未成熟血小板的生成增加，這些血小板更容易聚集，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。與增加的基線炎癥狀態(tài)相結(jié)合，COPD患者患缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)更高[21]。他汀類藥物(具有抗炎作用)和抗血小板藥物(如阿司匹林)已被廣泛應(yīng)用于COPD的治療[22]。本研究結(jié)果支持了文獻(xiàn)中關(guān)于血小板和WBCs是簡(jiǎn)單且經(jīng)濟(jì)預(yù)后標(biāo)志物的觀點(diǎn)。

NLR在循環(huán)性疾病、泌尿和消化道炎癥、惡性腫瘤等慢性炎性疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值已經(jīng)得到認(rèn)可。中性粒細(xì)胞作為非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)的主要成分，是機(jī)體抵御病原微生物入侵的第一道屏障。中性粒細(xì)胞在氣道內(nèi)大量聚集并活化及凋亡機(jī)制異常可導(dǎo)致COPD肺組織的局部炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，死亡組AECOPD患者NLR水平高于存活組，且隨著疾病的加重水平升高。因此，NLR有望成為評(píng)估AECOPD患者病情及預(yù)后的生物標(biāo)志物。

本研究的不足之處在于樣本量相對(duì)較小，且沒(méi)有采用連續(xù)的測(cè)量方法。但是本研究目的是調(diào)查入院時(shí)這些指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值，以便指導(dǎo)患者住院期間的臨床決策。未來(lái)應(yīng)開展大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)評(píng)估AECOPD患者的PLR和NLR，以驗(yàn)證我們目前的研究結(jié)果。

總之， PLR和NLR可以作為一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的外周血標(biāo)志物來(lái)反映COPD患者特別是在急性加重期時(shí)的炎癥嚴(yán)重程度，聯(lián)合檢測(cè)可以預(yù)測(cè)AECOPD患者90 d病死率。