施友文，甘 雨，謝倩倩，鄧竹琴，俞 敏

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇一醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 合肥 230031)

甲狀腺激素受體以及促甲狀腺素(TSH)受體可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞蛋白的交互，參與胚胎的植入以及早期發(fā)育過程[1]。既往研究表明妊娠期甲減的發(fā)生可導(dǎo)致不良妊娠并發(fā)癥以及妊娠結(jié)局，還可影響子代神經(jīng)智力發(fā)育水平[2]。左甲狀腺素鈉片，是臨床治療甲減的替代藥物，通過提供外源性的甲狀腺素發(fā)揮作用。但若過量使用左甲狀腺素鈉片，可能出現(xiàn)與甲亢相似癥狀；且左甲狀腺素鈉具有降血糖、增強抗凝等效果，故對于妊娠期甲減患者，左甲狀腺素鈉的使用劑量十分重要。但目前臨床在左甲狀腺素鈉的用藥劑量方面，尚無統(tǒng)一定論，多根據(jù)患者促甲狀腺激素(TSH)水平進(jìn)行調(diào)整?；诖?，本研究旨在比較不同劑量左甲狀腺素鈉對妊娠期甲減孕婦甲狀腺激素水平、妊娠結(jié)局及子代的影響，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇本院2020年8月至2021年8月診治的100例妊娠期甲減患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者確診為妊娠期甲減癥，患者血清TSH≥4.0μIU/L，同時游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)降低；②自然受孕，單胎；③既往無甲狀腺疾病史、無甲狀腺家族史；④患者及其家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期間存在致畸藥物服用史；②因意外終止妊娠者；③既往存在疾病相關(guān)藥物治療史；④對本研究藥物過敏者；⑤血液高凝或者或潛在血栓風(fēng)險者；⑥合并自身免疫性疾病者。根據(jù)用藥劑量分為A組(25μg/次，54例)、B組(50μg/次，25例)和C組(75μg/次，21例)。三組患者及其子代的基線資料無差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 三組患者及其子代的基線資料對比

1.2方法：所有患者均遵行常規(guī)飲食，補充蛋白質(zhì)和碘，并控制脂肪攝入。均給予左甲狀腺素鈉片(德國默克公司，批準(zhǔn)文號H20140052，規(guī)格50μg/100片)口服治療，其中A組患者用藥劑量為25μ0g/次，1次/d，若治療2周后，TSH水平未恢復(fù)至正常水平，則增加劑量至50μg/次，再持續(xù)治療2周；B組給予50μg/次，1次/d，若治療2周后，TSH水平未恢復(fù)至正常水平，則增加劑量至75μg/次，再持續(xù)治療2周；C組給予75μg/次，1次/d，若治療2周后，TSH水平未恢復(fù)至正常水平，則增加劑量至100μg/次，再持續(xù)治療2周。

1.3觀察指標(biāo)：①治療前、治療2周后，采集患者晨起空腹靜脈血，采用熒光免疫法檢測血清TSH、FT3、FT4和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)水平。②于治療前后采用紫外分光光度法檢測患者空腹血糖(FPG)、電化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素(FINS)，并采用全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、高/低密度脂蛋白膽固醇(H/LDL-C)、甘油三酯(TG)水平。③妊娠并發(fā)癥包括妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥。妊娠不良結(jié)局包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫、低出生體重兒及胎兒畸形。④采用《0-6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育診斷量表》[8]對子代3月齡進(jìn)行評估，該量表包括適應(yīng)能力、社會行為、語言、大運動、靜息動作5個維度，最終得分≤69分，為低下；70～84分，智力水平偏低；85～114分，中等智能；115～129分，中上智能；130及以上，高智能。對于發(fā)育落后的兒童要注意表達(dá)技巧，向家長解釋要適當(dāng)。該量表2次小兒神經(jīng)心理發(fā)育診斷量表評估結(jié)果間的相關(guān)系數(shù)為0.875，各條目得分與總分間的相關(guān)系數(shù)為0.6～0.9之間[9]。

2 結(jié) 果

2.1甲狀腺功能：三組患者治療前甲狀腺功能各指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后三組TSH、TPO-Ab水平均較治療前顯著降低，F(xiàn)T3、FT4水平均較治療前顯著升高，C組患者升高或降低幅度顯著高于A組、B組(P<0.05)。見表2。

表2 三組患者甲狀腺功能比較

2.2糖脂代謝水平：治療前三組患者糖脂代謝水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后三組FPG、FINS、TC、LDL-C、TG均低于治療前，而HDL-C高于治療前，且C組各指標(biāo)變化幅度均大于A組、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 三組患者糖脂代謝水平比較

2.3妊娠并發(fā)癥、結(jié)局：三組妊娠期糖尿病、胎膜早破發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中C組妊娠期糖尿病發(fā)生率明顯低于A組(P<0.05)，其余妊娠結(jié)局三組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 三組患者妊娠并發(fā)癥及妊娠結(jié)局比較n(%)

2.4子代神經(jīng)心理發(fā)育水平：C組患者子代大運動、適應(yīng)能力、社會行為評分顯著高于A組、B組(P<0.05)，而語言、精細(xì)動作三組比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 三組患者子代神經(jīng)運動系統(tǒng)及心理發(fā)育比較

3 討 論

近年來妊娠期甲減癥患病率呈現(xiàn)升高趨勢，其臨床治療也逐漸引起臨床重視。甲狀腺激素可促進(jìn)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)/骨骼長、成熟，對于妊娠期女性而言，甲狀腺激素缺乏者孕期并發(fā)癥風(fēng)險更高，甚至對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的損傷。國內(nèi)外指南中均指出對于妊娠期甲減孕婦必須及時給予替代治療，但對于治療劑量，尚無明確規(guī)定，主要是因為妊娠期女性甲狀腺激素水平呈動態(tài)變化[3]。故本研究對左甲狀腺素鈉片的使用劑量進(jìn)行探討。

妊娠早期HCG刺激可導(dǎo)致甲狀腺功能障礙，導(dǎo)致血清TSH水平降低；同時妊娠期間，高水平甲狀腺/雌激素可促進(jìn)肝臟甲狀腺結(jié)合球蛋白的合成，進(jìn)而影響甲狀腺功能狀態(tài)。既往研究表明，通過補充外源性甲狀腺素可緩解患者甲減癥狀[4]，本研究也得出了相同結(jié)論。但本研究對左甲狀腺素鈉片的使用劑量進(jìn)行了分組，發(fā)現(xiàn)高劑量可更好的調(diào)節(jié)甲狀腺功能，與胡瑜[5]等研究一致。分析其原因，左甲狀腺素本身可有效促進(jìn)甲狀腺功能，抑制垂體分泌TSH，妊娠期間母體和胎兒均需要大量的甲狀腺素維持機體正常生理功能，相比于低劑量，高劑量左甲狀腺素鈉片可更好的滿足母胎所需，進(jìn)而改善甲狀腺指標(biāo)水平。與正常孕婦相比，甲減患者發(fā)生糖脂代謝異常的概率更高。甲狀腺激素可加速糖原分解，故其缺乏可降低孕婦的胰島素敏感性，增加妊娠期糖尿病的發(fā)生風(fēng)險。孫亞玲[6]等提出左甲狀腺素可改善妊娠期甲減患者的糖脂代謝紊亂情況。本研究結(jié)果也得出左甲狀腺素鈉片可改善妊娠期甲減患者糖脂代謝紊亂，但是高劑量改善效果更好。甲狀腺激素可促進(jìn)LDL-C受體表達(dá)，補充高劑量的左甲狀腺素鈉片可顯著提升患者體內(nèi)的甲狀腺激素水平，從而改善血氧、血脂水平。妊娠期甲減雖可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，但通過及時給予左甲狀腺素鈉片治療可在一定程度上改善患者妊娠結(jié)局。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量的左甲狀腺素鈉片對于妊娠結(jié)局的改善效果更好，可明顯降低妊娠期糖尿病發(fā)生率。筆者認(rèn)為，可能是高劑量的左甲狀腺素鈉片可快速補充妊娠期需要的甲狀腺激素水平，進(jìn)而避免代謝率慢、腸壁水腫等一系列情況；同時正常甲狀腺功能的維持可滿足胎兒生長需求，減少不良結(jié)局。

胎兒神經(jīng)系統(tǒng)在妊娠早中期快速發(fā)育，此階段胎兒腦組織結(jié)構(gòu)發(fā)育所需的TH完全依賴于母體提供，因此母體TH合成分泌障礙可直接導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷。既往已有研究表明妊娠期甲減可對子代的神經(jīng)智力發(fā)育造成損害。本研究三組患者子代語言、精細(xì)功能差異并不存在統(tǒng)計學(xué)意義。譚艷麗[7]等研究表明通過給予左甲狀腺素干預(yù)可改善妊娠期甲減患者子代神經(jīng)心理發(fā)育情況，另國外Kampouri M[8]等也有此結(jié)論。但對于左甲狀腺素鈉片的使用劑量是否會影響改善效果，目前尚無定論。本研究對三組不同劑量患者子代進(jìn)行隨訪研究，這也是本研究的創(chuàng)新之處，結(jié)果顯示高劑量的左甲狀腺素鈉片對于妊娠期甲減患者子代神經(jīng)心理發(fā)育改善效果更好。分析其原因，經(jīng)高劑量左甲狀腺素鈉片干預(yù)后，可較好的將孕婦甲狀腺功能維持在孕期控制目標(biāo)內(nèi)，彌補妊娠期甲狀腺激素的不足，保障胎兒階段神經(jīng)系統(tǒng)的分化和發(fā)育，繼而減輕對子代神經(jīng)智力的損傷。

綜上所述，相比于低劑量左甲狀腺素鈉片，高劑量可更好的維持妊娠期甲減患者甲狀腺功能正常，調(diào)節(jié)糖脂代謝水平，減少不良妊娠結(jié)局，并改善子代神經(jīng)智力發(fā)育情況。但本次研究在觀察指標(biāo)的全面性、長期性方面仍存在一定的局限性，且為單中心研究，仍有待于進(jìn)一步研究論證結(jié)果。