王宏祥，常 欣

(1.承德醫(yī)學(xué)院研究生院，河北 承德 067000 2.河北省承德市中心醫(yī)院，河北 承德 067000)

心力衰竭是由不同病因、不同病理生理機(jī)制引起的一組臨床綜合征，包括三個要素：①心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常；②心衰的癥狀和/或體征；③利鈉肽水平升高和/或肺或全身充血的客觀證據(jù)[1]。根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)[2,3]。心衰仍然是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率的主要原因[4]。近半個世紀(jì)以來，心衰的藥物治療一直圍繞強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管以及神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素II受體阻滯劑(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)和β-受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑]開展，鮮有突破，尤其在提高心衰患者的生活質(zhì)量和長期生存期方面。直到2014年，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)應(yīng)運(yùn)而生，其以出色表現(xiàn)成為心衰藥物治療的新基石。近年來，隨著眾多大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)在心衰治療領(lǐng)域備受關(guān)注。研究表明SGLT2i顯著降低主要心血管不良事件、心源性死亡和心衰再住院率[5～7]。然而現(xiàn)有研究結(jié)果和證據(jù)主要集中于HFrEF，而在HFmrEF患者的證據(jù)有限。在真實(shí)世界中，SGLT2i在此類患者中也有較多應(yīng)用，HFmrEF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，患者異質(zhì)性大，其治療一直是臨床難題，但目前尚缺乏針對此類患者結(jié)局的觀察和比較。本研究關(guān)注SGLT2i在HFmrEF領(lǐng)域的應(yīng)用，力求提供更多的數(shù)據(jù)和證據(jù)，實(shí)現(xiàn)SGLT2i在該領(lǐng)域治療的突破。由于兩組患者治療方案的選擇不是基于隨機(jī)分配的方法，因此可能存在選擇偏倚。為了校正潛在的混雜因素對研究結(jié)果可能造成的影響，我們采用傾向性評分匹配分析，調(diào)整組間個體差異，做到研究對象在組間均衡可比?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.2研究方法:根據(jù)治療方案不同分為暴露組和對照組。對照組患者應(yīng)用指南導(dǎo)向的常規(guī)心衰治療,包括ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、利尿劑、強(qiáng)心劑及血管擴(kuò)張劑。暴露組在常規(guī)心衰藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合SGLT2i達(dá)格列凈片10 mg,1次/d,兩組維持治療方案治療至少6個月(圖1)。以年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、冠心病病史、卒中史、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)史、冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)史、永久起搏器植入史、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)及B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平等觀察指標(biāo)作為傾向性評分匹配要素，對兩組進(jìn)行1∶1傾向評分匹配(卡鉗值0.15)。雖然急性心肌梗死患者可以出現(xiàn)心功能減低、LVEF水平下降，但接受有效的早期再灌注治療后能很快恢復(fù)，因此我們排除了急性心肌梗死患者。

1.1 研究對象:本研究為單中心回顧性隊列研究，收集2019年1月至2021年12月在承德市中心醫(yī)院就診的慢性HFmrEF患者數(shù)據(jù)，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，符合心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)且40%≤LVEF≤49%；②在常規(guī)心衰藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合或不聯(lián)合SGLT2i藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死；②在觀察期間對SGLT2i不耐受而停藥。

1.3隨訪和結(jié)局:收集患者人口統(tǒng)計學(xué)資料、既往史、現(xiàn)病史、部分實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、超聲心動圖等資料。LVEF由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲心動圖檢查醫(yī)師進(jìn)行測量，隨訪主要是收集患者的復(fù)診資料以及電話隨訪完成。主要終點(diǎn)事件為因心衰住院、因心衰緊急就診和心血管原因死亡的復(fù)合終點(diǎn)，次要終點(diǎn)事件為全因死亡。

1.4統(tǒng)計分析:連續(xù)變量的分布符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25，P75)]表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；分類變量用百分比(%)表示，酌情使用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier方法生成生存曲線，應(yīng)用多變量Cox比例風(fēng)險回歸對終點(diǎn)事件進(jìn)行分析，治療效果以風(fēng)險比(HR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)表示。采用SPSS26.0軟件分析數(shù)據(jù)，P<0.05表示差異或關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

共納入728例患者，其中暴露組192例，對照組536例。病例隨訪時間6-42個月，中位隨訪時間19(13，29)個月。在傾向性評分匹配前，與對照組相比，暴露組患者年齡更低，eGFR、LVEF、BNP水平更高，吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、PCI病史比例更高。經(jīng)過1∶1傾向性評分匹配后，生成108對匹配對，兩組患者基線特征均衡，不再具有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 傾向性評分匹配前后患者的基線特征[BNP用M(P25，P75)描述；余項(xiàng)數(shù)值用，

主要復(fù)合終點(diǎn)事件的累積發(fā)生率分別為暴露組0.28、對照組0.46，暴露組發(fā)生風(fēng)險低于對照組，HR=0.51(95%CI:0.30～0.86,P=0.01)。因心衰住院的累積發(fā)生率分別為暴露組0.25、對照組0.40，暴露組發(fā)生風(fēng)險低于對照組，HR=0.53(95%CI:0.30～0.94,P=0.027)。因心衰緊急就診的累積發(fā)生率分別為暴露組0.14、對照組0.26，暴露組發(fā)生風(fēng)險低于對照組，HR=0.43(95%CI：0.20～0.97，P=0.035)。心血管原因死亡的累積發(fā)生率分別為暴露組0.05、對照組0.14，全因死亡的累積發(fā)生率分別為暴露組0.21、對照組0.36，兩組之間心血管原因死亡和全因死亡的發(fā)生風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異(HR=0.44,95%CI:0.15～1.28,P=0.12;HR=0.54,95%CI:0.26～1.10,P=0.081)見表2、圖2和圖3。

圖3 暴露組和對照組次要終點(diǎn)事件的累積發(fā)生率

3 討 論

本研究是一項(xiàng)利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)評估SGLT2i達(dá)格列凈對HFmrEF患者預(yù)后影響的單中心隊列研究，中位隨訪時間為19個月，研究發(fā)現(xiàn)，在慢性HFmrEF患者中，SGLT2i達(dá)格列凈組與對照組相比，降低了49%的主要終點(diǎn)風(fēng)險(因心衰住院、因心衰緊急就診和心血管原因死亡的復(fù)合終點(diǎn))，這主要與達(dá)格列凈顯著降低因心衰住院風(fēng)險和因心衰緊急就診風(fēng)險相關(guān)。

在大型恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈心血管結(jié)局試驗(yàn)(EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS研究、DECLARE-TIMI 58 研究)背景下[5]，評估SGLT2i在特定表型心衰(HFrEF和HFpEF)患者中應(yīng)用的研究相繼開展。具有里程碑意義的DAPA-HF研究[7]首次在確診HFrEF患者中評估SGLT2i達(dá)格列凈的療效，結(jié)果顯示SGLT2i顯著降低心衰惡化和心源性死亡所組成的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險；SGLT2i治療HFpEF患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)薈萃分析顯示SGLT2i降低了HFpEF患者的心血管死亡或因心衰住院的綜合風(fēng)險[8]。SGLT2i在這些大規(guī)模臨床試驗(yàn)中顯示出前所未有的心血管益處[9～11]，國內(nèi)外心衰指南[2,12]重點(diǎn)關(guān)注SGLT2i在HFrEF治療中的應(yīng)用，推薦級別(I,A)。然而，SGLT2i在HFmrEF中的證據(jù)有限，HFmrEF能否取得和LVEF<40%患者一樣的生存獲益需要更多大型隨機(jī)對照研究證明?；谀壳暗碾S機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果，2022年美國心臟病學(xué)會(American College of Cardiology,ACC)/美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)心衰管理指南更新了在HFmrEF中關(guān)于SGLT2i的治療建議，推薦級別(IIa，B-R)[4]。目前仍然缺乏SGLT2i在亞洲人群尤其是在HFmrEF患者中對心血管終點(diǎn)事件的研究。我們利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對這一人群進(jìn)行觀察研究，發(fā)現(xiàn)在伴或不伴2型糖尿病的HFmrEF患者中，SGLT2i達(dá)格列凈可以降低主要療效終點(diǎn)風(fēng)險(因心衰住院、因心衰緊急就診和心血管原因死亡的復(fù)合終點(diǎn))，尤其是因心衰住院風(fēng)險和因心衰緊急就診風(fēng)險。

本研究結(jié)果與大樣本隨機(jī)對照研究結(jié)果一致，說明SGLT2i不僅僅改善HFrEF患者的心血管預(yù)后，同時在HFmrEF患者中也有明顯的獲益。但是，我們觀察到在心源性死亡和全因死亡終點(diǎn)上，兩組間沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。這一結(jié)果與恩格列凈心血管結(jié)局試驗(yàn)結(jié)果形成對比。雖然我們不能忽視SGLT2i類藥物之間存在差異，但還有其他可能的原因。在研究設(shè)計上存在顯著差異，觀察性研究和隨機(jī)對照研究之間的效應(yīng)量比較具有挑戰(zhàn)性。研究人群存在差異，EMPA-REG OUTCOME研究的研究對象為伴心血管疾病的2型糖尿病患者，DECLARE-TIMI 58 研究的研究人群大多數(shù)沒有動脈粥樣硬化性心血管疾病，本研究關(guān)注HFmrEF患者并非全部合并糖尿病，且約70%的患者有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史，這或許在一定程度上可以解釋造成結(jié)局差異的原因。此外也可能與本研究樣本量較小和隨訪時間較短有關(guān)，我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并延長隨訪時間，提供更多的數(shù)據(jù)觀察SGLT2i對HFmrEF患者生存預(yù)后的影響。

本研究有一定的局限性。首先，由于為觀察性研究，盡管有可靠的統(tǒng)計學(xué)方法，包括傾向性評分匹配等，但仍不能排除殘留的、未測量的混雜因素可能性。即使在結(jié)構(gòu)良好的醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中采集數(shù)據(jù)，患者對治療的依從性和醫(yī)生的用藥習(xí)慣等因素都可能會造成選擇偏倚。其次，雖然我們納入伴或不伴2型糖尿病的患者擴(kuò)大了可獲得數(shù)據(jù)的人群范圍，但是我們是單中心研究，樣本量相對較小，未來需要大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)。第三，本研究旨在觀察SGLT2i達(dá)格列凈在真實(shí)世界中對伴或不伴2型糖尿病的慢性HFmrEF患者預(yù)先設(shè)定的心血管結(jié)局的影響，并未關(guān)注其安全性，例如生殖器感染、糖尿病酮癥酸中毒、骨折、截肢、癌癥等結(jié)果的風(fēng)險。

本研究利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)，評估SGLT2i對慢性HFmrEF患者的心血管預(yù)后的影響。結(jié)果表明，SGLT2i達(dá)格列凈顯著降低了伴或不伴2型糖尿病慢性HFmrEF患者因心衰住院、因心衰緊急就診的風(fēng)險。