何文廣,陳倩雅,張海良,溫國華,劉小梨
(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院,廣東 廣州 511300)
結(jié)直腸癌是下消化道常見的惡性腫瘤疾病,是存在于齒狀線至直腸乙狀結(jié)腸等處的腫瘤癌變,呈息肉狀和潰瘍性病灶,除經(jīng)淋巴管、血道轉(zhuǎn)移和局部侵犯,癌細(xì)胞還會迅速轉(zhuǎn)移至全身,使患者的病情迅速進(jìn)展,直接危及患者的生命[1]。對于無手術(shù)治療指征的結(jié)直腸癌患者常采用化療治療,XELOX方案是由奧沙利鉑+卡培他濱組成的雙藥聯(lián)合化療方案,對于結(jié)直腸癌細(xì)胞有較好的殺滅作用。但在XELOX方案長期應(yīng)用過程中,由于化療藥物自身的毒性對于神經(jīng)功能的損傷,會導(dǎo)致外周神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)的發(fā)生[2]。CIPN發(fā)生后患者出現(xiàn)疼痛、肢體麻木、乏力及日?;顒邮芟薜劝Y狀,嚴(yán)重者會影響化療方案的正常進(jìn)行,導(dǎo)致終止化療而影響原發(fā)癌癥疾病的治療效果[3]。因此,在結(jié)直腸癌患者XELOX化療期間應(yīng)密切關(guān)注患者CIPN的發(fā)生情況,并給予相應(yīng)的預(yù)防干預(yù)措施以降低CIPN發(fā)生率對患者十分重要。甲鈷胺是內(nèi)源性維生素B12衍生物,可改善神經(jīng)元傳導(dǎo)作用,既往用于維生素B12缺乏引起的血液、神經(jīng)病變中有良好的治療效果[4]。為此,本研究中以結(jié)直腸癌患者為研究對象,在XELOX方案化療期間給予甲鈷胺輔助治療,觀察其對患者CIPN發(fā)生率的影響,并從神經(jīng)傳導(dǎo)速度、炎癥因子水平、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率等方面對甲鈷胺的應(yīng)用價值進(jìn)行綜合評估。
1.1一般資料:選取2020年1月至2022年1月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院收治的76例結(jié)直腸癌患者,根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組、對照組,各38例。觀察組:男性20例、女性18例,年齡18~70歲,平均(52.11±9.28)歲,癌癥類型:結(jié)腸癌23例、直腸癌15例,TNM腫瘤分期:Ⅱ期21例、Ⅲ期17例,病灶直徑1~4cm,平均(2.87±0.76)cm,體表面積1.5~2.5m2,平均(1.87±0.45)m2;對照組:男性22例、女性16例,年齡18~70歲,平均(51.09±9.21)歲,癌癥類型:結(jié)腸癌18例、直腸癌20例,TNM腫瘤分期:Ⅱ期20例、Ⅲ期18例,病灶直徑1~4cm,平均(2.80±0.72)cm,體表面積1.5~2.5m2,平均(1.95±0.41)m2;組間一般資料比較無差異性(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)診斷確診為結(jié)直腸癌,符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020版)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn);②均接受化療治療,對XELOX方案治療藥物及甲鈷胺無禁忌癥;③預(yù)計生存周期>6個月;④患者或其家屬對研究內(nèi)容知情;⑤研究方案得到醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有原發(fā)性的神經(jīng)病變患者;②未完成完整化療方案的患者;③化療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)終止化療的患者;④評價指標(biāo)數(shù)據(jù)收集不完整影響療效判斷的患者;⑤中途自愿退出本研究的患者。
1.2方法:對照組以XELOX方案治療,患者在化療周期的第1d以注射用奧沙利鉑(山東新時代藥業(yè)有限公司,規(guī)格:50mg,國藥準(zhǔn)字H20133247,批號:P20200120A)+5%葡萄糖注射液中稀釋后靜脈滴注,劑量為130mg/m2,同時患者在化療周期的第1~14d以卡培他濱片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,規(guī)格:150mg,國藥準(zhǔn)字H20133366,批號:HR200115)口服,劑量為1250mg/m2/次,每日2次,以21d為1個化療周期,連續(xù)化療6個周期。觀察組以甲鈷胺聯(lián)合XELOX方案治療,在化療周期的第1~14d以甲鈷胺片(蘇州愛美津制藥有限公司,規(guī)格:0.5mg,國藥準(zhǔn)字H20051774,批號:AM760210)口服,每次0.5mg,每日3次,XELOX化療用藥方案與對照組相同,連續(xù)治療6個化療周期。
1.3評價方法
1.3.1CIPN發(fā)生率比較:CIPN判定標(biāo)準(zhǔn)參照美國癌癥研究所-常見的毒性分級標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria,NCI-CTC)[6]:0級:患者治療期間無相關(guān)癥狀;Ⅰ級:化療期間患者感覺輕微障礙,日?;顒硬挥绊?;Ⅱ級:患者出現(xiàn)感覺缺失、麻木及針刺感,影響患者的日?;顒庸δ?;Ⅲ級:化療期間患者感覺異常障礙并伴有疼痛及功能性損害,嚴(yán)重影響日?;顒庸δ?;Ⅳ級:患者出現(xiàn)持續(xù)性的感覺異常、感覺障礙,并可能導(dǎo)致功能喪失甚至威脅生命。
1.3.2神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較:于患者化療開始前1d、化療結(jié)束后1d采用VikingSelect型神經(jīng)肌電圖儀(美國CareFusion公司)檢測患者的正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)、運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)水平,并進(jìn)行組間比較。
1.3.3血清學(xué)指標(biāo)水平比較:于患者化療開始前1d、化療結(jié)束后1d采集空腹靜脈血3mL,以DL-6MB型實(shí)驗(yàn)室高速離心機(jī)(湖南邁克爾實(shí)驗(yàn)儀器有限公司)對血液樣本進(jìn)行離心分離,參數(shù)設(shè)置:轉(zhuǎn)速3000rpm、離心時間15min、離心半徑6cm。以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測Nod樣受體蛋白3(Nod like receptor protein 3,NLRP3)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、B細(xì)胞活化因子受體(B cell activating factor receptor,BAFF-R)水平,檢測儀器為PRESA-96 全自動酶標(biāo)分析儀(杭州普睿博儀器設(shè)備公司),試劑盒由上海晶抗生物技術(shù)公司提供,將上述血清樣本置于酶標(biāo)板上,并以試劑盒按同等比例稀釋后作為標(biāo)準(zhǔn)對照,然后將所有樣品在37℃恒溫箱中孵育,45min后在每孔中加入終止液100μL/孔,然后以PBS緩沖液進(jìn)行沖洗3次,洗滌完成后每孔加入稀釋后的待檢樣品0.1mL于上述已經(jīng)包被的反應(yīng)孔中,并在每孔中加入酶標(biāo)抗體0.1mL,37℃孵育1h,PBS緩沖液洗滌后加入TMB溶液終止反應(yīng),以上述酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測各標(biāo)記物的表達(dá)水平。
1.3.4生活質(zhì)量評分比較:于患者化療開始前1d、化療結(jié)束后1d采用歐洲癌癥治療研究組織生命質(zhì)量測定量表(EORTC QLQ-C30)[7]評估患者的生活質(zhì)量包括軀體、角色、認(rèn)知、情緒、社會功能等,均以百分制計分,分值與生活質(zhì)量呈正比。
1.3.5不良反應(yīng)發(fā)生率比較:記錄比較兩組患者化療期間嘔吐腹瀉、手足麻木、腎功能減退、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。
2.1兩組CIPN發(fā)生率比較:觀察組CIPN的發(fā)生率低于對照組(P<0.05),見表1。
表1 兩組CIPN發(fā)生率比較n(%)
2.2兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較:治療前,兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組正中、腓腸神經(jīng)的SNCV、MNCV均高于對照組(P<0.05),見表2。
表2 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較
2.3兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較:治療前兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組NLRP3、HIF-1α、BAFF-R水平均低于對照組(P<0.05),見表3。
表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較
2.4兩組生活質(zhì)量比較:治療前兩組EORTC QLQ-C30評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組EORTC QLQ-C30評分高于對照組(P<0.05),見表4。
表4 兩組EORTC QLQ-C30評分比較(分,
2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較:觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率15.78%(6/38),對照組為10.53%(4/38),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。
表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較n(%)
CIPN的發(fā)生主要是化療藥物對機(jī)體微管蛋白的損傷,特別是神經(jīng)元軸突在內(nèi)的微管穩(wěn)定性受到破壞,另外化療藥物的毒性作用對神經(jīng)元線粒體的損傷作用,導(dǎo)致神經(jīng)元軸索變性、神經(jīng)纖維缺失和脫髓鞘的發(fā)生,進(jìn)而使得神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常而引發(fā)周圍神經(jīng)病變[8]。本研究發(fā)現(xiàn),甲鈷胺輔助治療能夠有效降低XELOX治療期間的CIPN發(fā)生率,改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。這是因?yàn)榧租挵愤M(jìn)入機(jī)體后可參與到一碳單位循環(huán)過程,并經(jīng)過同型半胱氨酸合成甲硫氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)途徑進(jìn)入患者的神經(jīng)元細(xì)胞器中,可參與腦細(xì)胞、脊髓神經(jīng)元胸腺嘧啶核苷的合成過程,增強(qiáng)神經(jīng)元細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)合成,提高機(jī)體的神經(jīng)元功能,對神經(jīng)元損傷也有良好的修復(fù)作用[9]。另外,經(jīng)過動物實(shí)驗(yàn)研究表明甲鈷胺還可促進(jìn)神經(jīng)元軸突運(yùn)輸功能以及軸突的再生[10]。再者,甲鈷胺可促進(jìn)髓鞘的磷脂酰膽堿合成,延緩神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的減少,通過提高神經(jīng)纖維興奮恢復(fù)終板電位誘導(dǎo),改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度,恢復(fù)患者正常的神經(jīng)傳導(dǎo)功能[11]。
CIPN的發(fā)生發(fā)展伴隨著多種炎癥指標(biāo)的異常表達(dá),NLRP3是炎性小體家族中的一員,與炎癥反應(yīng)發(fā)生、血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞凋亡等生理過程有關(guān),在CIPN患者中呈現(xiàn)高表達(dá)[12]。HIF-1α在正常生理過程中為低表達(dá),但炎癥反應(yīng)過程中,神經(jīng)元細(xì)胞損傷導(dǎo)致傳導(dǎo)功能受損而致相應(yīng)組織的缺氧形成了一個局部低氧的微環(huán)境,進(jìn)而導(dǎo)致HIF-1α高表達(dá)[13]。BAFF-R是腫瘤壞死因子家族中的新成員,能夠與跨膜活化劑、B細(xì)胞成熟抗原、鈣調(diào)蛋白等分子蛋白結(jié)合,參與炎癥反應(yīng)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)甲鈷胺的應(yīng)用能夠抑制上述血清學(xué)指標(biāo)水平,得益于甲鈷胺對于受損的神經(jīng)元有較強(qiáng)的修復(fù)作用,減少神經(jīng)元炎癥反應(yīng)的加劇。此外,甲鈷胺的應(yīng)用提高了患者的生活質(zhì)量,這是因?yàn)榛颊逤IPN發(fā)生率降低,各項(xiàng)神經(jīng)病變引起的癥狀減少,生活質(zhì)量也隨之提高。觀察組增加甲鈷胺治療,不良反應(yīng)發(fā)生率未有統(tǒng)計學(xué)意義的增加,提示該藥的聯(lián)合應(yīng)用不會產(chǎn)生新的嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于研究時間的限制,本文也存在一定的不足,比如在結(jié)直腸癌患者采用其他化療方案治療,甲鈷胺的應(yīng)用是否也能起到CIPN的預(yù)防作用,在本研究中尚未進(jìn)行考察,這也是本研究今后需要進(jìn)一步拓展的方面。
綜上所述,甲鈷胺對結(jié)直腸癌患者XELOX方案CIPN有顯著的預(yù)防作用,能夠降低CIPN發(fā)生率,提高患者周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度,抑制相關(guān)炎癥因子水平,改善患者的生活質(zhì)量,有較高的臨床應(yīng)用價值。