王宇，康驊

0 引言

最新發(fā)布的2020年全球癌癥數(shù)據(jù)報告顯示，乳腺癌新增發(fā)病人數(shù)已超肺癌達到首位[1]。據(jù)統(tǒng)計，我國女性乳腺癌的發(fā)病率趨勢與全球一致，且疾病負擔日益增加[2-3]。腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node,ALN）是乳腺癌發(fā)生局部轉(zhuǎn)移最常見的部位，準確評估ALN狀態(tài)是乳腺癌分期、治療以及預后判斷的重要依據(jù)。ALN狀態(tài)是影響乳腺癌患者總生存率（overall survival,OS）的重要預后因素[4]。隨著精準醫(yī)學理念不斷推廣，準確進行腋窩淋巴結(jié)的評估與處理，從而改善患者預后和生活質(zhì)量已成為乳腺癌領域的研究熱點。目前，有關ALN的評估和處理方法仍有爭議，本文將針對這個焦點問題進行梳理和總結(jié)。

1 腋窩淋巴結(jié)的評估方法

臨床ALN分期主要依靠臨床查體和術前影像學評估。其中臨床查體的準確性較低，而腋窩影像學檢查是臨床ALN評估的重要方法。

1.1 影像學評估

1.1.1 超聲 乳腺超聲檢查是評價ALN狀態(tài)最常用的方法，操作簡便、經(jīng)濟、并且檢測范圍廣。Gipponi等通過ALN的形態(tài)學改變評估轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)其敏感度、特異性和準確性分別為54.3%、100%和85.5%[5]。超聲是一種“操作依賴性”成像技術，低敏感度與儀器和操作者技術相關。對于超聲發(fā)現(xiàn)的可疑ALN，可進一步行超聲引導下穿刺活檢，聯(lián)合穿刺病理結(jié)果可準確診斷ALN轉(zhuǎn)移[5]。超聲結(jié)合穿刺病理學結(jié)果能夠準確地診斷ALN轉(zhuǎn)移，指導手術方案，但穿刺病理不能降低超聲的假陰性率，超聲評估為陰性者仍需要前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy,SLNΒ）進行腋窩分期。為提高診斷能力，醫(yī)學超聲領域進行了許多探索。其中超聲造影（contrastenhanced ultrasound,CEUS）就是代表之一，該技術利用直徑僅為1～4 μm的微泡造影劑使血管顯影的原理，追蹤淋巴管引流和前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node,SLN）。在一項多中心試驗結(jié)果表明CEUS的SLN檢出率為90.2%，活檢成功率為80%[6]。CEUS引導下SLN穿刺活檢技術，操作簡單，損傷小，但尚無統(tǒng)一的良惡性結(jié)節(jié)判定標準，仍需進一步研究驗證。

1.1.2 乳腺X線攝影 乳腺X線攝影又名“鉬靶”（mammography,MG），是檢查乳腺疾病的常規(guī)方法，但不常用于檢測ALN。鉬靶上轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)常表現(xiàn)為皮質(zhì)增厚、邊緣模糊或毛刺的致密影，內(nèi)部可含沙礫樣的微鈣化灶。但由于鉬靶的成像范圍有限，不能完整顯示ALN狀態(tài)，漏診率較高，因此，通過鉬靶評估ALN的方法并不十分可靠。

1.1.3 核磁共振 乳腺核磁共振（magnetic resonance imaging,MRI）是術前評估腫瘤范圍和新輔助化療效果的重要手段，同時可以全面地觀察雙側(cè)腋窩。Murray等研究發(fā)現(xiàn)動態(tài)增強MRI可用于檢測ALN轉(zhuǎn)移，其敏感度、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為100%、56%、38%、100%[7]。該方法具有很高的敏感度，有助于排除轉(zhuǎn)移，但手術決策時不應忽視其較低的陽性預測值，會增加受檢查者的心理負擔，應避免過度干預。MRI圖像上淋巴結(jié)形態(tài)學特征的特異性較差，易受血管等偽影干擾而導致誤診。有報道超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide,SPIO）作為MRI造影劑，用于增強MRI，可以準確識別多種腫瘤的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，但因其空間分辨率有限，不足以替代SLNΒ，臨床價值有限。近年來SPIO被用作示蹤劑應用于SLN顯影。Douek等開發(fā)了SentiMAG磁定位技術來識別SLN，術前將SPIO注射到乳房皮下組織，術中使用手持磁力計識別SLN[8]，但該技術的注射劑量、時機和部位尚不統(tǒng)一，皮膚著色時間長，且操作較復雜、費用昂貴，仍需進一步研究。

1.1.4 其他影像學方法 計算機斷層掃描（computerized tomography,CT）不是乳腺癌的常規(guī)影像學檢查，通常也不用于評估乳腺癌患者的ALN狀態(tài)，但CT有助于評估晚期乳腺癌患者的病變程度和遠處轉(zhuǎn)移。正電子發(fā)射計算機斷層攝影術（positron emission tomography/computerized tomography,PET/CT）可通過癌細胞糖酵解率高的特點評估轉(zhuǎn)移，常用于識別晚期患者的ALN和腋窩外轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)擴散，特別是內(nèi)乳淋巴結(jié)。Koolen等發(fā)現(xiàn)在擬行術前化療的乳腺癌患者中，PET/CT結(jié)果提示ALN氟代脫氧葡萄糖攝取增高可預測ALN轉(zhuǎn)移，可為患者免除化療前SLNΒ提供依據(jù)[9]。由于空間分辨率低并且缺乏形態(tài)學細節(jié)，PET/CT不宜常規(guī)用于檢測ALN轉(zhuǎn)移。PET/MRI結(jié)合了PET的高特異度和MRI的高敏感度以獲得更高的診斷準確性。研究發(fā)現(xiàn)PET/MRI對原發(fā)腫瘤的敏感度低于MRI（77%vs.100%），特異性更高（100%vs.67%），但在評估腋窩淋巴結(jié)分期方面差異無統(tǒng)計學意義[10]。各影像學檢查的比較，見表1。

1.2 前哨淋巴結(jié)活檢

乳腺癌的腋窩處理是手術的重要組成部分，傳統(tǒng)的腋窩淋巴結(jié)清掃術（axillary lymph node dissection,ALND）切除范圍大，給患者帶來嚴重的創(chuàng)傷和多種手術并發(fā)癥，如上肢淋巴水腫、肩臂活動受限和神經(jīng)性痛等[4]。SLNΒ通過對腫瘤細胞最早侵及的第一站淋巴結(jié)進行活檢，能夠安全準確地評估全部ALN狀態(tài)[11]，同時也是腋窩淋巴結(jié)處理的方法。目前SLNΒ已取代ALND，成為臨床評估ALN陰性乳腺癌的標準處理方法，并被國內(nèi)外指南所推薦。

1.2.1 前哨淋巴結(jié)活檢的標準方法 Krag等于1993年首次通過放射性核素將SLNΒ應用到乳腺癌患者，證明了SLN的選擇性切除是可行的，并且可以正確地預測剩余腋窩的狀態(tài)[12]。Albertini等將藍色染料與放射性示蹤劑相結(jié)合，使SLNΒ的檢出率提高到90%以上，而假陰性率不到5%[13]。該方法既可在術前通過核素明確SLN的準確位置，設計精確的手術切口，又可在術中通過染料顯像淋巴結(jié)和淋巴管，方便定位和操作。活性染料法聯(lián)合放射性核素已成為目前臨床上進行SLNΒ的金標準。但核素具有放射性，有嚴格的時間要求，患者暴露于輻射中，需依賴特定的設備及技術人員，實施困難，在我國未能廣泛開展。

1.2.2 染料法 染料法通過著色淋巴結(jié)或者即將流向淋巴結(jié)的淋巴管以示蹤SLN。常用的染料有1%亞甲藍、1%異硫藍、0.25%專利藍和納米炭。異硫藍和專利藍的分子量較大，除能快速進入淋巴管外，較少擴散至周圍組織。亞甲藍的檢出率與前者相似，且價格低，容易獲取，但分子量較小，很快擴散至周圍組織。納米炭具有淋巴系統(tǒng)趨向性，被巨噬細胞吞噬后，迅速進入淋巴管并滯留于淋巴結(jié)。示蹤用米托蒽醌是國內(nèi)研發(fā)的一種新型示蹤劑，具有良好的靶向性和可視性，準確性和安全性已獲得Ⅲ期臨床試驗證實[14]。目前各種常用染料的優(yōu)缺點，見表2。

表2 乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢各種染料的優(yōu)點和缺點Table 2 Advantages and disadvantages of various dyes for sentinel lymph node biopsy in breast cancer

1.2.3 近紅外熒光法 近紅外熒光法可以實時動態(tài)地顯影淋巴管和淋巴結(jié)，精準定位SLN，減少組織損傷，提高檢出率。這項技術常用吲哚菁綠（indocyanine green,ICG）進行示蹤，它具有小分子較強的組織穿透性，又能在組織中與白蛋白結(jié)合形成大分子而流入淋巴管，可通過熒光導航觀察皮下淋巴引流情況。ICG早期應用于SLNΒ時，由于肉眼無法識別結(jié)節(jié)內(nèi)的少量染料，SLN檢出率僅為73.8%[15]；Kitai等發(fā)現(xiàn)熒光成像技術可使SLN檢出率達到94%[16]。一項系統(tǒng)評價研究發(fā)現(xiàn)ICG在改善識別SLN方面明顯優(yōu)于藍染法，且ICG和放射性膠體在識別SLN方面差異無統(tǒng)計學意義[17]。ICG較傳統(tǒng)藍染料更安全，未見過敏反應和不良事件，但是肥胖可能導致淋巴管狹窄，分子量775的ICG流動更慢，難以識別，因而在肥胖患者中聯(lián)合染料能提高SLN檢出率[18-19]。ICG的最佳注射濃度和注射深度尚無統(tǒng)一標準，仍需大樣本臨床數(shù)據(jù)支持。目前近紅外熒光法在乳腺癌SLNΒ中的應用效果令人滿意，有進一步推廣的價值。

1.2.4 新型示蹤方法 理想的示蹤劑需同時滿足靶向性、可視性、操作簡便、經(jīng)濟，以及充分的循證醫(yī)學證據(jù)，目前應用的示蹤劑均有一定的局限性，乳腺癌新型示蹤劑正被持續(xù)地開發(fā)與改進。除近紅外熒光法、CEUS、SPIO和示蹤用米托蒽醌外，新型成像技術，光聲成像（photoacoustic imaging,PAI）兼有光學成像的高對比度和超聲成像的高穿透力而成研究熱點[20]。光聲成像的造影劑分為無機納米材料和有機納米材料兩大類，前者包括金屬納米材料和碳納米材料，后者則有半導體納米材料和小分子有機物，如ICG和亞甲藍[21]。當造影劑波長處于近紅外熒光區(qū)域時，既可以通過PAI完成組織結(jié)構(gòu)和功能成像，又能在近紅外熒光導航下示蹤指導手術。近有學者偶聯(lián)ICG和利妥昔單抗研制成新型光聲造影劑，利用熒光和靶向定位的特性，特異性定位SLN[22]。此方法為乳腺癌示蹤SLN提供了新視野，造影劑的穩(wěn)定性、安全性和清除率等仍需要進一步驗證。

盡管SLNΒ已成為早期乳腺癌的標準手術方式，但在實施中仍有一些環(huán)節(jié)值得重視，如染料的選擇、注射部位、注射量、時間、病理評估方法等[23]。研究發(fā)現(xiàn)切除1、2、3、4枚及以上SLN準確率分別為91.3%、97.6%、96.5%、100%[24]，另一項研究也表明超過99%的陽性SLN會在前5枚淋巴結(jié)中被發(fā)現(xiàn)[25]。因此需要關注術中切除SLN的數(shù)量。

2 腋窩淋巴結(jié)處理的爭議

影像篩查技術和病理學評估的進步，幫助早期發(fā)現(xiàn)和干預癌癥，降低了ALN轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，也減少了腫瘤累及淋巴結(jié)的數(shù)量。SLNΒ已成為臨床評估ALN陰性患者的標準方法。NSAΒP Β-32隨機試驗已證明，ALND組和SLNΒ組患者的10年OS與無病生存期（disease free survival,DFS）比較差異有統(tǒng)計學意義，SLN陰性的患者可以免除ALND，提高患者生活質(zhì)量[26]。完整的ALND僅用于SLN陽性患者，如何處理SLN陽性患者成為研究的熱點。

2.1 前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的處理

自從引入SLNΒ技術，乳腺癌SLN微轉(zhuǎn)移的腋窩處理與預后的相關性一直備受矚目。淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是逐步進展的，如果淋巴結(jié)內(nèi)的腫瘤病灶最大徑在0.2～2.0 mm，稱為前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移。歐洲的IΒCSG 23-01試驗，納入了934例伴有SLN微轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌患者，將其分成ALND和SLNΒ兩組，5年和10年隨訪結(jié)果都表明兩組患者的DFS無明顯差異[27-28]。因此，SLN微轉(zhuǎn)移的患者可以免除ALND。該試驗中91%的患者接受了保乳手術加全乳放療的治療方式，而我國保乳手術率不高，臨床應用時需加以關注。

2.2 前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移的處理

乳腺癌SLN陽性患者腋窩治療的標準方式是ALND，但在SLN陽性患者中，僅有一半的患者在ALND后發(fā)現(xiàn)有額外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[29]。美國ACOSOG Z0011試驗針對SLN陽性患者是否接受了過度治療展開了研究[30]，該試驗納入856例接受保乳手術、SLNΒ和全乳放療的T1-2N0期乳腺癌患者。所有患者臨床ALN均為陰性，并在SLNΒ時發(fā)現(xiàn)1或2枚SLN陽性。結(jié)果表明ALND和SLNΒ兩組患者的5年OS和DFS均無差別。雖然免除了ALND，但絕大部分患者接受了術后全身輔助治療，這可能導致兩組生存預后無差別。2017年公布了10年隨訪結(jié)果，SLNΒ組的總生存率仍不劣于ALND組，該試驗不支持ALND常規(guī)應用于低腋窩轉(zhuǎn)移風險且符合保乳手術的早期乳腺癌患者[31]。這一研究無疑是低腋窩轉(zhuǎn)移風險的早期乳腺癌患者腋窩精準治療的里程碑。

2.3 新輔助治療后的腋窩淋巴結(jié)處理

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy,NAC）是Ⅱ、Ⅲ期、HER2過表達型或三陰性乳腺癌患者的首選方法。臨床ALN陰性患者NAC后以SLNΒ取代ALND進行腋窩分期已成共識，但陽性患者行SLNΒ的可行性和時機仍存在爭議。SENTINA是一項前瞻性、多中心隊列研究，結(jié)果表明NAC前行SLNΒ是可靠的，而NAC后行SLNΒ假陰性率較高，可能和化療導致淋巴引流途徑改變有關[32]。組內(nèi)分析時發(fā)現(xiàn)檢出SLN≥3枚以及雙示蹤法均會使假陰性率降至10%以下（24.3%vs.4.9%、16.0%vs.8.6%）。ACOSOG Z1071試驗發(fā)現(xiàn)cN1-2的患者NAC后行SLNΒ的檢出率和假陰性率分別為92.7%和12.6%[33]。但如采用雙重示蹤法、檢出≥3枚SLN以及放置標記夾標記并靶向切除陽性淋巴結(jié)可使假陰性率顯著下降，分別為20.3%vs.10.8%、21.1%vs.9.1%和19%vs.6.8%[33-34]。SN FNAC試驗的設計與Z1071試驗相似，結(jié)果一致[35]。SN FNAC試驗將SLN微轉(zhuǎn)移認定為陽性，得到了更低的假陰性率，并強調(diào)應在SLNΒ中使用免疫組織化學進行分析。SENTINA、ACOSOG Z1071和SN FNAC試驗探索了NAC患者行SLNΒ的可行性，目前證據(jù)表明使用雙示蹤法、檢出淋巴結(jié)≥3枚并且放置了標記夾，NAC后行SLNΒ，如SLN陰性者可以避免ALND。

2.4 腋窩淋巴結(jié)的放療

目前不少研究對比了放療和ALND在腋窩管理方面的效果，探索放療是否可以代替ALND。AMAROS試驗是一項非劣性研究，對比了SLN陽性的早期乳腺癌患者中腋窩區(qū)域淋巴結(jié)放療（regional nodal irradiation,RNI）與ALND的療效[36]。該試驗將符合標準的1425例SLN陽性的患者隨機分為RNI組和ALND組，在ALND組中僅超過4枚SLN陽性的患者被允許接受腋窩RNI。10年隨訪數(shù)據(jù)顯示，試驗的主要終點累積腋窩復發(fā)率RNI組為1.82%，ALND組為0.93%。由于該試驗的累積腋窩復發(fā)率很低，并且是非劣性設計，導致結(jié)果存有爭議。但RNI組上肢淋巴水腫發(fā)生率顯著低于ALND組，并且兩組的OS和DFS差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)果提示手術并不是淋巴結(jié)陽性患者的唯一選擇，RNI也是ALND的一種可行的替代方案。

3 腋窩淋巴結(jié)評估和處理的展望

隨著乳腺癌個體化治療的進步與患者生活質(zhì)量需求的提高，腋窩淋巴結(jié)處理的核心價值更傾向于腫瘤分期和預后評估。特別是Z0011的試驗結(jié)果給乳腺專業(yè)的學者增強了信心，準確評估ALN轉(zhuǎn)移風險，可以進一步降低腋窩創(chuàng)傷，減少手術并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。

3.1 非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測

由于超過半數(shù)的SLN陽性患者未從ALND中獲益，并且多數(shù)患者需要接受全身治療，即使殘存轉(zhuǎn)移也可能被全身治療控制。因此，一些學者嘗試開發(fā)預測模型以評估SLN陽性時非前哨淋巴結(jié)（non-SLN）的轉(zhuǎn)移風險，如紀念Sloan-Kattering癌癥中心（MSKCC）的列線圖模型[37]。MSKCC模型的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.76，國內(nèi)外多個診療中心對此進行了驗證，AUC值從0.695到0.786不等[38-42]。雖然證明了模型的通用性，但是納入的脈管癌栓等術后指標限制了其術中價值。研究發(fā)現(xiàn)外周血中的指標可以反映腫瘤細胞的炎性反應狀況[43]。Yang等也發(fā)現(xiàn)高水平的血小板與淋巴細胞比值（PLR）是SLN轉(zhuǎn)移的危險因素[44]。比值一定程度上放大了炎性反應的影響，可能比單個指標更為敏感，可嘗試用于術中預測模型中。雖然僅依靠預測模型就能免除低風險患者的ALND存在風險，但我們能通過模型更好地判斷哪些患者不應該免除ALND。

3.2 腋窩淋巴結(jié)與內(nèi)乳淋巴結(jié)

內(nèi)乳淋巴結(jié)，即胸骨旁淋巴結(jié)，與ALN同為乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的第一站，是決定乳腺癌分期和輔助治療的重要組成部分。內(nèi)乳淋巴結(jié)體積小、數(shù)目少、位置特殊，影像學檢查的敏感度和特異性較低，通過術前穿刺進行臨床評估的技術難度較大。多項研究表明內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與ALN轉(zhuǎn)移之間關系緊密。Huang等研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素包括ALN陽性、腫瘤位置和年齡[45]。Qi等則發(fā)現(xiàn)ALN受累患者內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險顯著高于ALN未受累者[46]。這也再次突顯了準確評估ALN狀態(tài)的重要性。

3.3 免除腋窩手術的探索

從ALND到SLNΒ，腋窩手術一直被用來降低腋窩復發(fā)風險，但并不清楚其能否直接降低死亡率。已有報道臨床ALN陰性的老年患者可以免除所有形式的腋窩手術，僅內(nèi)分泌治療便可獲得良好預后[47]。即使僅接受SLNΒ，術后早期的肢體致殘率也明顯高于免除腋窩分期組[48]。目前許多臨床試驗正在評估是否可以進一步免除SLNΒ。SOUND試驗（NCT02167490）計劃納入1560例cT1N0期保乳患者，分為SLNΒ±ALND組和免除腋窩分期組，以兩組患者的遠期DFS為主要終點[49]。INSEMA試驗（NCT02466737）和ΒOOG 2013-08試驗（NCT02271828）將接受保乳治療的cT1-2N0的患者隨機分成SLNΒ組和免除SLNΒ組，分別以無浸潤癌生存期和5年后的局部復發(fā)率為主要終點[50-51]。其中ΒOOG 2013-08試驗包括了接受NAC的患者，我們期待試驗結(jié)果。

4 總結(jié)

在過去的十年里，乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)處理的總體趨勢是腋窩手術的降級。精準評估和處理ALN對于乳腺癌分期、治療決策以及預后判斷至關重要。SLN陰性患者的腋窩處理方式已被公眾認可，而Z0011試驗結(jié)果讓SLN陽性患者的處理充滿挑戰(zhàn)和希望。國內(nèi)外的指南中，SLNΒ的適應證越來越廣，腋窩并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低。腋窩管理已從ALND降級到SLNΒ，但是SLNΒ評估ALN轉(zhuǎn)移的地位仍無法動搖。隨著SLNΒ新技術和臨床試驗證據(jù)的涌現(xiàn)，我們在SLN陽性患者的腋窩管理中的爭議將會越來越小。未來，我們的研究方向可能并不是“在哪些SLN受累的患者中可以免除不必要的ALND”，而是“在哪些SLN受累的患者中還需要進行ALND”。