張?zhí)煲?，郭一澤，王亮，尹遜亮，張衛(wèi)鋒，王海強(qiáng)，趙正維

空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸腔外科，陜西 西安 710038

非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是我國成年人群最常見的惡性腫瘤之一，治療手段有限，預(yù)后較差。目前進(jìn)展期NSCLC 的5年生存率僅約為23.2%［1］。需要指出的是，NSCLC 預(yù)后也存在較大的差異性。因而，明確NSCLC 的預(yù)后因素可能對確定治療方案具有一定的意義。目前臨床已知患者腫瘤大小、臨床分期、體能狀態(tài)等均是影響NSCLC 的因素［2］。越來越多的研究［3］表明，血清學(xué)標(biāo)志物可能對NSCLC 的預(yù)后具有一定的評估作用。血常規(guī)中的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）能夠反應(yīng)機(jī)體炎癥微環(huán)境，對腫瘤的生長和增殖起到一定的調(diào)控作用［4］。既往研究［5-6］表明，NLR 對多種實(shí)體瘤具有預(yù)后意義。血清膽堿酯酶主要由肝臟合成和分泌，屬于α 糖蛋白，起主要生理學(xué)作用的是水解乙酰膽堿及琥珀膽堿等膽堿酯類。最新研究［7-10］表明，血清膽堿酯酶水平降低與膀胱癌、胃癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤預(yù)后不良有關(guān)。然而，血清膽堿酯酶與NSCLC 間的關(guān)系尚不明確。因此，本研究擬探討血清膽堿酯酶聯(lián)合NLR 對老年NSCLC 患者預(yù)后的評估意義，為其潛在的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料回顧性收集2017年1月—2019年12月空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院明確診斷的149 例老年NSCLC 患者的臨床資料。其中男性103 例，女性46 例；年齡60～86 歲，中位年齡72 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥60 歲；（2）NSCLC 有病理學(xué)診斷支持。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）NSCLC 非病理學(xué)診斷；（2）患者預(yù)期壽命＜3個(gè)月；（3）合并可能影響膽堿酯酶或血常規(guī)的其他因素，如急性感染、血液系統(tǒng)障礙、嚴(yán)重的肝腎功能障礙、甲狀腺功能障礙等；（4）臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查資料不全，無法分析者。具有以上任意1 項(xiàng)的病例即排除。

1．2 研究方法所納入的患者均空腹?fàn)顟B(tài)下采集約5 mL 外周靜脈血，離心后－80 ℃凍存?zhèn)溆?。使用日?600 儀器及其配套試劑檢測血清膽堿酯酶活力。

經(jīng)電子病歷系統(tǒng)收集患者的一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室和病理學(xué)檢查結(jié)果，包括年齡、性別、合并癥（高血壓和糖尿?。⑽鼰熓?、NSCLC 類型（鱗癌、腺癌和其他）、TNM 分期、是否接受外科手術(shù)、是否接受化療、是否接受放療、是否接受分子靶向治療、東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分以及治療前血常規(guī)結(jié)果。NLR＝中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

對所有納入的患者進(jìn)行電話隨訪、病歷查詢等方式調(diào)查其生存狀態(tài)。隨訪截止日期為2022年1月，隨訪終點(diǎn)為總生存期（Overall survival，OS），即從患者確診至死亡或末次隨訪的時(shí)間間隔。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 23.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例和百分比表示，組間行χ2檢驗(yàn)。滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位區(qū)間）表示，組間行非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 生存曲線法，組間行Log-rank檢驗(yàn)。影響OS 的單因素和多因素分析采用Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型。根據(jù)血清膽堿酯酶和NLR 的中位數(shù)將患者分為2 組進(jìn)行比較。雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 不同血清膽堿酯酶患者特征比較本研究共計(jì)納入149 例老年NSCLC 患者，其中位血清膽堿酯酶為7 800 U/L，據(jù)此將患者分為高血清膽堿酯酶組（＞7 800 U/L）和低血清膽堿酯酶組（≤7 800 U/L）進(jìn)行比較。

同高血清膽堿酯酶組相比，低血清膽堿酯酶組患者年齡更大、TNM Ⅲ～Ⅳ期比例更高、接受手術(shù)比例更低，且ECOG 體能評分狀態(tài)更差，NLR 更高（均P＜0.05）。見表1。

表1 不同血清膽堿酯酶患者臨床和病理特征比較

2．2 不同NLR 患者特征比較中位NLR 為5.83，據(jù)此將患者分為高NLR 組（＞5.83）和低NLR 組（≤5.83）進(jìn)行比較。同低NLR 組相比，高NLR 組患者年齡更大、TNM Ⅲ～Ⅳ期比例更高、ECOG 體能評分狀態(tài)更差且血清膽堿酯酶活性更低（均P＜0.05）。見表2。

表2 不同中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值（NLR）組患者的臨床和病理特征比較

2．3 Kaplan-Meier 生存曲線患者中位隨訪30（四分位區(qū)間22～37）個(gè)月，共計(jì)99 例（66.44%）患者達(dá)隨訪終點(diǎn)。Kaplan-Meier 生存曲線（圖1）結(jié)果提示，低血清膽堿酯酶組患者中位生存期明顯低于高血清膽堿酯酶組（31 個(gè)月vs35 個(gè)月，χ2＝5.04，P＝0.02）；高NLR 組患者中位生存期明顯低于低NLR 組（30 個(gè)月vs35 個(gè)月，χ2＝4.64，P＝0.03）。

圖1 不同血清膽堿酯酶和NLR 水平患者預(yù)后的Kaplan-Meier生存曲線

2．4 影響OS 的單因素和多因素分析單因素分析表明，患者年齡＞75 歲、NSCLC 亞型為鱗癌、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、無手術(shù)治療和無分子靶向治療、ECOG評分高、高NLR 以及低血清膽堿酯酶與患者OS 縮短有關(guān)。多因素校正了混雜因素后，高NLR 和低血清膽堿酯酶仍是患者OS 預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 影響老年非小細(xì)胞肺癌患者總生存期的單因素和多因素分析

3 討論

本研究探討了血清膽堿酯酶和NLR 對老年NSCLC 患者的預(yù)后意義。結(jié)果表明，低血清膽堿酯酶和高NLR 是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)既往尚無血清膽堿酯酶在肺癌患者中的變化特征報(bào)道。血清膽堿酯酶分為真性膽堿酯酶和假性膽堿酯酶2 種，前者主要位于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，主要功能是分解乙酰膽堿；后者主要由肝臟合成后分泌到外周血中，主要負(fù)責(zé)水解其他膽堿酯類物質(zhì)。本研究中檢測的膽堿酯酶主要是后者。雖然目前膽堿酯酶與肺癌間的具體關(guān)系尚不明確，但越來越多的研究［11-12］發(fā)現(xiàn)，血清膽堿酯酶參與了癌癥進(jìn)展，即血清膽堿酯酶活性降低后乙酰膽堿水平升高，繼而招致膽堿能神經(jīng)持續(xù)活化，促進(jìn)癌癥細(xì)胞的增殖和分化。例如，Song 等［13］發(fā)現(xiàn)，肺鱗癌中膽堿能信號通路表達(dá)上調(diào)，可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長，而靶向該通路有助于抑制腫瘤活性。

單因素分析中，低血清膽堿酯酶組患者TNM 分期更高，接受手術(shù)治療的比例更低，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果類似。例如，Ran 等［14］發(fā)現(xiàn)，血清膽堿酯酶＞7 000 U/L 的NSCLC 患者88.5%為進(jìn)展期，而血清膽堿酯酶＜7 000 U/L 組進(jìn)展期占比高達(dá)94%。實(shí)際上在其他惡性腫瘤中，已有研究觀察到血清膽堿酯酶水平對腫瘤的生長具有間接的抑制作用，且與多種惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)。例如，流行病學(xué)觀察提示，部分肺癌患者平均血清膽堿酯酶水平顯著下降［15］；Zhao 等［16］在體內(nèi)和體外研究中均可觀察到，血清乙酰膽堿酯酶能夠通過降低乙酰膽堿含量抑制肝癌細(xì)胞的增殖和侵襲。

NLR 是反應(yīng)體內(nèi)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的動態(tài)變化指標(biāo)。既往研究［17-18］發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞是外周血中殺傷腫瘤細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞，而中性粒細(xì)胞則可分泌白細(xì)胞介素-6、腫瘤生長因子等細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。此外，中性粒細(xì)胞還具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)其血管增生和遠(yuǎn)隔處轉(zhuǎn)移等功能［19］。本研究表明，NLR＞5.83 組的NSCLC 患者預(yù)后明顯差于NLR≤5.83 組，提示NLR 對患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測意義。既往文獻(xiàn)［20-22］報(bào)道，NLR 對食管癌、肺癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤預(yù)后均具有一定的預(yù)測意義，結(jié)論與本研究相符。

本研究探討了膽堿酯酶和NLR 對NSCLC 的預(yù)后意義，既往研究較少報(bào)道。誠然，本研究亦有一定的局限性。首先，本研究采用血清膽堿酯酶和NLR 的中位數(shù)作為分組依據(jù)。現(xiàn)有研究關(guān)于血清膽堿酯酶和NLR 的具體分割值仍無定論，不同的研究采用不同的分割范圍。其次，本研究設(shè)計(jì)為單中心、回顧性分析，因而無法完全排除混雜因素對結(jié)果和結(jié)論的影響。最后，本研究跨度時(shí)間較大，不同患者隨訪時(shí)間存在較大差異，且僅有66.44%患者達(dá)隨訪終點(diǎn)。未來需要開展前瞻性、多中心研究，并對患者進(jìn)行長期隨訪，以期達(dá)到更準(zhǔn)確的結(jié)果。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)血清膽堿酯酶活性降低和NLR 升高的老年NSCLC 患者預(yù)后不良。因而這2 項(xiàng)指標(biāo)有助于無創(chuàng)、精準(zhǔn)評估NSCLC 的預(yù)后，值得重點(diǎn)關(guān)注。