丁晶 肖一涵 薛玉娟 付潔 劉捷 秦炯 曾超美

北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科（北京 100044）

妊娠合并白血病是臨床上相對罕見的情況，據(jù)報道妊娠期間白血病的患病率不到萬分之一。在妊娠期所有類型的白血病中，慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myeloid leukemia,CML）大約占10%左右[1]。母患CML疾病本身及妊娠期藥物治療對新生兒預(yù)后是否存在影響目前并不完全清楚。本文對既往患CML 孕婦及其所分娩的新生兒和同期年齡相匹配的健康孕婦所分娩新生兒相關(guān)臨床資料進(jìn)行回顧性分析以了解母親患CML對新生兒的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2010年1月至2022年1月在北京大學(xué)人民醫(yī)院產(chǎn)科住院的患CML 孕婦及其分娩的新生兒為研究對象。選取同期產(chǎn)科住院的年齡與CML孕婦（成功分娩新生兒者）相匹配的健康孕婦所分娩的新生兒作為對照組。CML診斷參照WHO（2008/2016）造血和淋巴組織腫瘤診斷分期標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。所有CML孕婦均經(jīng)北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所確診。

1.2 方法

通過醫(yī)院臨床大數(shù)據(jù)應(yīng)用平臺回顧性收集孕婦及其新生兒臨床資料。孕婦資料包括年齡，CML 初始診斷時間和醫(yī)院、治療方案、病程，發(fā)現(xiàn)妊娠時間，是否選擇性終止妊娠，妊娠期藥物暴露情況，分娩方式及預(yù)后。新生兒臨床資料包括性別、出生胎齡、出生體重、出生身長、有無先天畸形、有無圍生期缺氧（包括宮內(nèi)窘迫與生后窒息）、是否需要轉(zhuǎn)入新生兒科治療。轉(zhuǎn)入新生兒科治療的母患CML新生兒臨床資料包括生后首次血常規(guī)及生化結(jié)果、疾病情況和住院天數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共有41例患CML孕婦，平均年齡（30.5±4.2）歲。其中妊娠前診斷CML 26 例，病程中位時間為5（0.25～19）年；妊娠期間診斷CML 15 例，發(fā)現(xiàn)患CML中位時間為妊娠第15（1.7～37.4）周。41例患CML 孕婦均處于慢性期。41 例CML 孕婦在妊娠期間接受過藥物治療者23例，未接受藥物治療者18例。23例妊娠期接受過藥物治療的CML孕婦中12例為妊娠早期暴露于伊馬替尼（非計劃妊娠），發(fā)現(xiàn)妊娠后即停藥，1例于妊娠早期接受干擾素治療，其余10例為妊娠中晚期接受干擾素、伊馬替尼、羥基脲和白細(xì)胞單采術(shù)等治療。

41 例CML 孕婦中5 例選擇性人工流產(chǎn)，1 例自然流產(chǎn)，其余35 例選擇繼續(xù)妊娠。35 例繼續(xù)妊娠孕婦共分娩36 例新生兒（1 例分娩雙胞胎），其中自然分娩17例，剖宮產(chǎn)15例，產(chǎn)鉗助產(chǎn)3例。36例新生兒中男19例、女17例，平均出生胎齡為（38.2±1.7）周，平均出生體重為（2 987±514）g，平均出生身長為（49±2）cm。36例母患CML新生兒均存活，存活率達(dá)100%。配對母體健康新生兒36例。

2.2 母親患CML對新生兒的影響

與母體健新生兒相比母患CML新生兒早產(chǎn)、低出生體重兒發(fā)生率和需轉(zhuǎn)診至新生兒科治療率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩者之間先天畸形、小于胎齡兒及圍生期缺氧發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 母患CML與母體健新生兒臨床比較[n (%)]

2.3 CML母親妊娠期藥物暴露對新生兒的影響

與母親妊娠期未接受藥物治療（未暴露組）新生兒相比，母親妊娠期曾接受藥物治療（暴露組）新生兒出生時平均胎齡、平均體重、平均身長以及先天畸形、早產(chǎn)、小于胎齡兒、低出生體重兒、圍生期缺氧的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異。見表2。

表2 藥物暴露組與未暴露組新生兒出生時情況

2.4 母患CML新生兒短期預(yù)后

母患CML 36 例新生兒中，25 例生后健康，11例因疾病轉(zhuǎn)入新生兒科住院治療（早產(chǎn)4 例，新生兒窒息3 例，胎糞吸入性肺炎、羊水吸入綜合征、先天性腸閉鎖、房間隔缺損各1 例）。11 例新生兒平均住院時長為（9.6±4.5）天。其生后首次血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)平均值為（14.97±4.71）×109/L（8.99×109/L～24.52×109/L），中性粒細(xì)胞比例平均值為（63.8±16.4）%；血紅蛋白平均值為（166.6±16.4）g/L（149.8～196 g/L）；血小板計數(shù)平均值為（213±65）×109/L（82×109/L～313×109/L），僅1例存在血小板減少。

生化檢測顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶有1例為74U/L，其余10 例平均值為（8.3±5.1）U/L；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶有2 例增高為106 U/L 和209 U/L，其余9 例平均值為（40.9±11.2）U/L；白蛋白平均值為（33.2±3.9）U/L，膽固醇為（1.7±0.7）mmol/L，三酰甘油為（0.39±0.24）mmol/L，尿素氮為（3.9±1.5）mmol/L，肌酐為（58.5±13.2）mmol/L，血糖為（4.3±1.7）mmol/L，均在正常范圍。

3 討論

無論是患CML 期間妊娠還是妊娠期間發(fā)現(xiàn)患CML在臨床上都是一種罕見的情況，據(jù)報道其發(fā)生率大概在百萬分之一[4]。在西方國家，CML 的初始診斷年齡在60～65 歲，而在亞洲國家，診斷年齡要比西方國家年輕10～15 歲，估計大概30%～50%的CML患者在生育年齡[5-6]。隨著我國CML患者存活率的提高，妊娠合并CML 的發(fā)生率也呈增高趨勢。因此，母患CML及其治療對胎兒或新生兒是否存在影響以及有何影響成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點。

為了減少母患CML 對胎兒的影響，目前對于妊娠前診斷CML 者建議在達(dá)到穩(wěn)定的深度分子學(xué)反應(yīng)18～24 個月，然后停止藥物治療3 個月后再妊娠，妊娠期間繼續(xù)停用藥物，在分娩后再使用[7]。然而對于非計劃妊娠或妊娠時才初始診斷CML 情況則比較復(fù)雜，需要權(quán)衡母親抗白血病效果與胎兒致畸性風(fēng)險之間的平衡。在伊馬替尼出現(xiàn)前，CML 的治療方案通常包括羥基脲、干擾素α和白細(xì)胞分離術(shù)[8]。羥基脲作為一種細(xì)胞毒劑，已被證明可導(dǎo)致胎兒生長受限、宮內(nèi)死亡以及顱面和脊柱缺陷，并且與胎盤老化和子癇前期有關(guān)，因此不建議在妊娠期使用[9-10]。而干擾素α 因其具有較高的分子量，無法穿過胎盤并且不會抑制DNA合成，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)在妊娠期間將其列為C 類，目前在孕中期和孕晚期建議使用干擾素α[11]。對于聚乙二醇干擾素因為可導(dǎo)致體內(nèi)聚乙二醇的聚集，存在胎兒致畸風(fēng)險，故推薦使用非聚乙二醇干擾素[12]。有個案報道CML 孕婦在首選保護(hù)胎兒的情況下，白細(xì)胞增多期間可以進(jìn)行白細(xì)胞分離術(shù)治療，并且在妊娠早中晚三個時期都可進(jìn)行白細(xì)胞分離術(shù)[13]。

在FDA 批準(zhǔn)伊馬替尼后，大多數(shù)CML 患者會選擇這種靶向的酪氨酸激酶抑制劑，其已成為CML的標(biāo)準(zhǔn)療法。伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑除了抑制BCR-ABL 1 蛋白外，還減少干細(xì)胞因子（c-kit）、血小板衍生生長因子受體、arg、c-fms和src，尤其是達(dá)沙替尼在動物實驗研究中顯示其與胚胎植入、胎兒成熟和性腺發(fā)育有關(guān)[14-15]。妊娠早期服用伊馬替尼后可導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)明顯的先天性異常，包括臍外突、臍膨出、肺發(fā)育不全、重復(fù)腎、腎發(fā)育不全、骨骼畸形（顱縫早閉、肩部畸形和脊柱側(cè)彎）和自然流產(chǎn)[7,16]。因此，對于正在接受伊馬替尼治療發(fā)現(xiàn)妊娠的孕婦，建議考慮停止妊娠或停止藥物治療，待到白細(xì)胞超過100×109/L時應(yīng)用干擾素治療，同時應(yīng)密切監(jiān)測胎兒生長[17]。

針對CML 疾病本身及其治療對新生兒是否存在影響這一問題，本研究發(fā)現(xiàn)與母體健新生兒相比，母患CML 新生兒其早產(chǎn)和低出生體重兒的發(fā)生率顯著增高。母患CML 新生兒中早產(chǎn)發(fā)生率為22.2%，而母體健新生兒早產(chǎn)發(fā)生率僅為5.5%。究其原因考慮可能與CML 合并妊娠可以導(dǎo)致白細(xì)胞淤滯，胎盤機能不全或老化有關(guān)。另外，母患CML新生兒需要轉(zhuǎn)診至新生兒科治療率亦較母體健新生兒高，這一現(xiàn)象除了與母患CML新生兒早產(chǎn)發(fā)生率高外，也提示母患CML 新生兒疾病發(fā)生率可能較母體健新生兒增加。但是，母患CML與母體健新生兒之間先天畸形和圍生期缺氧的發(fā)生率并無顯著差異。在母患CML 新生兒中有2 例先天畸形，分別為先天性心臟?。ǚ块g隔缺損，輕度肺動脈高壓）和先天性小腸閉鎖，而母體健新生兒未發(fā)現(xiàn)畸形。針對上述2 例患先天畸形新生兒分析發(fā)現(xiàn)，患有先天性心臟病者母親在孕29+6周時發(fā)現(xiàn)患CML，孕期口服阿司匹林，而患先天性小腸閉鎖者母親為孕前5 年診斷CML，孕期未用藥。因此其先天畸形的發(fā)生與CML疾病本身或藥物使用是否存在的因果關(guān)系并不明確。

本研究將35例CML孕產(chǎn)婦所分娩的36例新生兒根據(jù)藥物暴露情況分為暴露組和非暴露組。其中21例新生兒于胎兒期曾有藥物暴露，在這21例中有12 例早期暴露于伊馬替尼，發(fā)現(xiàn)妊娠即停藥。與非暴露組相比，暴露組新生兒出生時平均胎齡、體質(zhì)量、身長以及先天畸形、早產(chǎn)、小于胎齡兒、低出生體重兒、圍生期缺氧的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異。但是，這一分析結(jié)果目前并不能證實妊娠期藥物暴露是安全的，兩組之間無顯著性差異可能與樣本量相對較小，或者暴露組中超過50%僅是短期暴露，發(fā)現(xiàn)妊娠即停藥有關(guān)。因此，該結(jié)論還有待于今后進(jìn)一步研究驗證。

妊娠合并CML的常用治療方式包括伊馬替尼、羥基脲、α-干擾素、白細(xì)胞分離術(shù)[18]。其中α-干擾素是大分子，不能通過胎盤，而伊馬替尼和羥基脲均可通過胎盤。羥基脲可以導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、肝功能損害等，伊馬替尼則可導(dǎo)致骨髓抑制、白細(xì)胞減少、臟器損害。為了解母患CML對新生兒骨髓造血以及各臟器功能的影響，本研究分析11 例轉(zhuǎn)入兒科的母患CML 新生兒生后首次血常規(guī)及生化結(jié)果。僅1 例新生兒出現(xiàn)血小板減少，該例新生兒母親于妊娠1+5周查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞及血小板總數(shù)升高，就診于血液病研究所，確診為CML，孕期給予干擾素及阿司匹林治療。因干擾素不能通過胎盤，故考慮其血小板減少可能與胎兒期阿司匹林暴露有關(guān)。生化檢測顯示1 例新生兒丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶同時增高，1 例僅天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶同時增高新生兒母親為孕前3 個月確診CML，孕期給予伊馬替尼、干擾素、白細(xì)胞采集術(shù)治療。僅天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高新生兒母親為孕前2年確診CML，孕39天查尿娠妊反應(yīng)陽性停藥，孕5 個月再次予伊馬替尼及羥基脲治療。故考慮上述2 例新生兒轉(zhuǎn)氨酶升高可能與其胎兒期藥物暴露有關(guān)。11 例母患CML 新生兒尿素氮和肌酐均在正常范圍，提示母患CML 及藥物治療對新生兒腎臟功能影響不大。上述11例母患CML 新生兒白蛋白、膽固醇、三酰甘油及血糖均在正常范圍，表明CML 疾病本身及胎兒期CML 治療藥物暴露對新生兒蛋白質(zhì)、脂肪及糖代謝并無明顯影響。

綜上所述，母患CML 新生兒早產(chǎn)、低出生體重兒發(fā)生率及需要轉(zhuǎn)診至新生兒科治療率增高。CML母親妊娠期暴露于藥物并未增加新生兒先天畸形、早產(chǎn)、小于胎齡兒、低出生體重兒及圍生期缺氧的發(fā)生率。母患CML及藥物治療可造成個別新生兒肝功能及造血功能輕度損害，但對其腎臟功能、蛋白質(zhì)代謝、糖代謝及脂代謝無顯著影響。總之，如母親選擇合適的治療方案，絕大部分母患CML的新生兒預(yù)后良好。當(dāng)然，因妊娠合并CML 為臨床上罕見情況，本研究中收集到的樣本量相對較少，部分結(jié)論還有待于后續(xù)研究以進(jìn)一步驗證。