邱靈芝 張雅媛 馬樂 樊志丹 黃娜 俞海國

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（江蘇南京 210008）

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是一種兒童期慢性炎癥性疾病，占JIA 總數(shù)的10%～15%，發(fā)病高峰年齡為1～5 歲，以關(guān)節(jié)炎、高熱、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大、漿膜炎及其他關(guān)節(jié)外癥狀為特征[1]。10%～ 15%的sJIA 合并危及生命的并發(fā)癥巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome,MAS）。胸膜炎和心包炎是sJIA 公認(rèn)的特征，但其他肺部病變（lung disease,LD）如肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension,PAH）、間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease,ILD）、肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis,PAP）或內(nèi)源性類脂性肺炎（endogenous lipoid pneumonia,ELP）等，2000年前罕見報(bào)道。近年來發(fā)現(xiàn)越來越多的sJIA 患有嚴(yán)重、危及生命的LD。本文回顧總結(jié)sJIA-LD 患兒的臨床特征，以提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性分析，對(duì)象為2012年11月—2021年8 月南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的sJIA患兒175例，合并肺部病變15例。sJIA的診斷參照2001年國際風(fēng)濕病聯(lián)盟分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。LD診斷：經(jīng)胸部HRCT證實(shí)存在條索影、斑片影、實(shí)變影、網(wǎng)格影、結(jié)節(jié)影等改變。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合sJIA及LD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、肺部感染、肺部腫瘤等其他呼吸系統(tǒng)疾??；②藥物、吸入有機(jī)物、環(huán)境暴露等其他已知原因?qū)е碌姆伍g質(zhì)病變。

本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.201506029-1）。

1.2 方法

通過醫(yī)院電子病例系統(tǒng)收集15例sJIA-LD患兒性別、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、sJIA起病至診斷LD病程、家族史、首診科室、心臟彩超、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、肺泡灌洗液病理、胸片、胸部HRCT表現(xiàn)、治療及預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

15 例sJIA-LD 中男性7 例、女性8 例，發(fā)病年齡2歲～13歲9個(gè)月，平均發(fā)病年齡7歲。1例患兒父親有強(qiáng)直性脊柱炎，余均無關(guān)節(jié)炎家族史。首診科室為風(fēng)濕免疫科6例，感染科4例，呼吸科3例，急診科2 例。4 例在診斷sJIA 后發(fā)生sJIA-LD（間隔時(shí)間為1～ 34個(gè)月），其余11例sJIA-LD和sJIA同時(shí)診斷。

2.2 臨床表現(xiàn)

15 例sJIA-LD 患兒中發(fā)熱15 例，關(guān)節(jié)腫痛12例，咳嗽12 例，皮疹11 例，淋巴結(jié)腫大9 例，漿膜炎8 例（5 例有胸腔積液，1 例有心包積液，2 例胸腔積液及心包積液同時(shí)具備），肝脾腫大8 例，氣促7例，胸痛胸悶2 例，腹痛1 例。以大關(guān)節(jié)受累多見，關(guān)節(jié)炎發(fā)生率前3 位分別為膝關(guān)節(jié)（75%）、腕關(guān)節(jié)（67%）以及踝關(guān)節(jié)（50%）。7例合并MAS，1例為疑診，其中男性5 例、女性2 例，5 例MAS 與sJIA-LD同時(shí)診斷，2 例分別在MAS 發(fā)生后9 個(gè)月、16 個(gè)月診斷sJIA-LD，從起病到出現(xiàn)MAS的中位時(shí)間為30天，5例骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及1例肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞。

2.3 輔助檢查

4 例患兒進(jìn)行全外顯子基因測(cè)序，結(jié)果未見異常。15 例均行心臟彩超檢查，9 例正常，3 例有少量心包積液，2 例瓣膜輕度關(guān)閉不全，1 例雙房徑線增大。14例行胸片檢查，結(jié)果異常5例，其中片絮狀密度增高影4例，索條影1例。15例行胸部HRCT均有異常表現(xiàn)，其中條索影/斑片影15 例（100%），實(shí)變影3 例（20%），網(wǎng)格影2 例（13.3%），結(jié)節(jié)影1 例，鈣化影1例，肺不張1例，未見毛玻璃影（圖1）。影像學(xué)結(jié)果符合機(jī)化性肺炎（organizing pneumonia,OP）9 例，非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia,NSIP）5 例，尋常型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia,UIP）1例。15例患兒入院后均已排除結(jié)核桿菌、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、真菌感染，腫瘤，原發(fā)性免疫缺陷病及其他結(jié)締組織病。行纖維支氣管鏡的2 例患兒肺泡灌洗液病原學(xué)結(jié)果均為陰性。15 例sJIA-LD 患兒呼吸道癥狀及肺部體征不明顯，經(jīng)積極抗感染治療臨床無好轉(zhuǎn)，給予糖皮質(zhì)激素甚至激素沖擊和或聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥后臨床癥狀恢復(fù)，胸部HRCT改善，綜合患兒對(duì)臨床治療反應(yīng)，考慮原發(fā)病所致的肺部損害。其中2例合并流感病毒感染，2 例合并支原體感染，1 例合并呼吸道合胞病毒感染，考慮是在原肺部病變基礎(chǔ)上合并感染。1 例肺部病變?yōu)閺浡?，所有肺葉均受累。10 例病變部位累及肺2 葉以上，15 例sJIA-LD 病變部位累及右肺上葉者3例，右肺中葉3例，右肺下葉10例，左肺上葉4例，左肺下葉13例，左肺下葉受累最常見達(dá)86.7%。

圖1 sJIA-LD 患兒胸部HRCT 學(xué)表現(xiàn)

2.4 病理結(jié)果

15 例均行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，10 例未見異常，5例可見吞噬組織細(xì)胞。2例行纖維支氣管鏡，支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BAL）可見少量上皮細(xì)胞及炎癥細(xì)胞，其中1 例可見巨噬細(xì)胞（圖2）。

圖2 sJIA-LD 支氣管肺泡灌洗液病理表現(xiàn)（HE×200）

2.5 治療與預(yù)后

7例MAS中6例予甲基潑尼松龍沖擊治療，20～30 mg·kg-1·d-1，3 天為1 個(gè)療程；疑診1 例給予足量甲基潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1。15 例患兒中自動(dòng)出院2 例，余13 例治療過程中均應(yīng)用非甾體類抗炎藥（萘普生，10～15 mg·kg-1·d-1，分2次）及糖皮質(zhì)激素，12例聯(lián)合使用慢作用抗風(fēng)濕藥。在診斷sJIALD 時(shí)糖皮質(zhì)激素劑量9 例為足量甲基潑尼松龍，4例為沖擊劑量。8例在診斷sJIA-LD時(shí)應(yīng)用慢作用抗風(fēng)濕藥，其中環(huán)孢素3例（3～5 mg·kg-1·d-1），甲氨蝶呤4例（10～15 mg·m-2，每周1次），環(huán)磷酰胺1例（500～750 mg·m-2·次-1，每月1次）。用環(huán)孢素3例中2例隨訪6個(gè)月噬血控制調(diào)整為甲氨蝶呤，1例隨訪6 個(gè)月失訪。治療期間聯(lián)合使用托珠單抗8 例，7例診斷sJIA-LD 同時(shí)啟動(dòng)托珠單抗治療，1 例診斷sJIA-LD后6個(gè)月給予托珠單抗，其中1例因嚴(yán)重過敏反應(yīng)停用。經(jīng)過治療，12 例患兒病情改善，胸部HRCT 好轉(zhuǎn)，1 例sJIA-LD 發(fā)生后3 個(gè)月因肺部病變進(jìn)展死亡。4 例分別在激素減停6、9、11、12 個(gè)月后sJIA復(fù)發(fā)。

3 討論

sJIA 是兒童期常見的風(fēng)濕性疾病，北美和歐洲的發(fā)病率為（0.4～0.9）/100 000[3]，主要特征為全身炎癥反應(yīng)及破壞性關(guān)節(jié)炎，全身癥狀隨時(shí)間推移逐漸消退，疾病長(zhǎng)期預(yù)后取決于關(guān)節(jié)炎進(jìn)展[4-5]。與其他類型相比，sJIA 發(fā)病率高、預(yù)后差、死亡風(fēng)險(xiǎn)高，死亡率幾乎是其他類型的兩倍，并發(fā)癥MAS和嚴(yán)重感染是死亡的主要原因。

sJIA-LD早期臨床癥狀輕微，與胸部CT、肺活檢肺組織炎癥嚴(yán)重程度并不一致，有文獻(xiàn)報(bào)道早期患者肺活檢已經(jīng)出現(xiàn)中度纖維化伴小葉重塑。本組病例初診sJIA-LD時(shí)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，多數(shù)患兒僅有輕微呼吸系統(tǒng)癥狀，比如咳嗽、運(yùn)動(dòng)后呼吸急促，極易被臨床醫(yī)師忽略，而胸片的陽性檢出率偏低，本研究胸片異常率為35.7%，多為非特異性改變，且僅6例首診于風(fēng)濕免疫科，9例（60%）首診于其他科室。15例sJIA-LD均依靠HRCT確診，11例診斷sJIA同時(shí)發(fā)現(xiàn)sJIA-LD，故建議對(duì)sJIA患兒常規(guī)進(jìn)行胸部HRCT檢查，對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期病變有重要意義。胸膜炎和心包炎是sJIA常見的病變，本組胸膜炎7例，心包炎3例，發(fā)生率分別為46.7%和20%。其他sJIA-LD，如PAH、ILD、PAP或ELP，文獻(xiàn)報(bào)道患病率高達(dá)6.8%[6]，本組sJIA-LD發(fā)病率為8.5%，且均為ILD病例，未發(fā)現(xiàn)PAH，后續(xù)仍有待進(jìn)一步隨訪。本組肺部病變累及部位以左肺下葉最常見（13/15），比例高達(dá)86.7%。影像學(xué)結(jié)果符合OP的比例較高，發(fā)生率為60%。

MAS是sJIA的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)病率約10%，病死率約8%～17%，是一種危及生命的過度炎癥反應(yīng)，伴有發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、凝血功能障礙、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙以及系統(tǒng)性細(xì)胞因子風(fēng)暴[7]。30%～40%的MAS 以亞臨床或輕癥形式出現(xiàn)，從sJIA起病到出現(xiàn)MAS的中位時(shí)間為4個(gè)月，本組患兒起病到并發(fā)MAS中位時(shí)間為30天，遠(yuǎn)早于文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)間。Kimurat等[8]報(bào)道的25例sJIA-LD患者，15例（60%）診斷LD同時(shí)合并MAS，5例組織學(xué)證實(shí)存在MAS，其中2例骨髓活檢、1例肺活檢、1例心肌活檢出現(xiàn)噬血細(xì)胞，1例肺泡灌洗液中出現(xiàn)含鐵巨噬細(xì)胞。本組7例合并MAS，發(fā)病率46.7%，高于文獻(xiàn)報(bào)道，5 例骨髓細(xì)胞病理可見吞噬組織細(xì)胞，5 例診斷sJIA-LD同時(shí)合并MAS，其余2例分別在MAS發(fā)生后9 個(gè)月、16 個(gè)月出現(xiàn)sJIA-LD。早發(fā)型sJIA（發(fā)病年齡＜1.5歲）MAS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比遲發(fā)型sJIA高10倍（32%∶3%），提示早發(fā)型sJIA炎癥反應(yīng)更重[9]。

文獻(xiàn)報(bào)道與未合并LD 患兒相比，sJIA 合并LD更容易出現(xiàn)MAS。而sJIA 合并MAS 患者，也較未合并MAS 患者更易出現(xiàn)肺間質(zhì)病變。目前sJIA 中MAS和LD的發(fā)病機(jī)制是否存在某種共同聯(lián)系尚不明確，研究顯示sJIA中炎性細(xì)胞因子或MAS中的炎癥細(xì)胞風(fēng)暴，發(fā)揮關(guān)鍵作用的干擾素-γ（IFN-γ）和白細(xì)胞介素-18（IL-18），激活肺部駐留免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞，釋放趨化因子CXCL 9、CXCL 10，啟動(dòng)Th 1 細(xì)胞向肺間質(zhì)聚集，促進(jìn)了持續(xù)和自我維持的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致sJIA患者肺部出現(xiàn)PAP樣特征改變[6]。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞過度表達(dá)IFN-γ和其他Th1細(xì)胞因子同樣可致PAP樣疾病發(fā)生，環(huán)境和遺傳因素在該過程中的作用并不清楚[10]。Schulert等[6]的sJIA-ILD肺組織轉(zhuǎn)錄組基因分析顯示，HLA-D、IFN-γ和T細(xì)胞激活基因表達(dá)上調(diào)，這種激活信號(hào)可能先于并驅(qū)動(dòng)sJIA-ILD 的肺病理改變。文獻(xiàn)報(bào)道sJIA-LD患者的BAL液組成以巨噬細(xì)胞為主，但富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞明顯低于PAP，且sJIA-LD患者BAL中的IL-18水平明顯高于PAP患者，提示sJIA 中肺部病變有新的發(fā)病機(jī)制參與。本組1例患兒肺泡灌洗液中同樣可見巨噬細(xì)胞，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。具體發(fā)病機(jī)制仍有待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步的研究證實(shí)。

生物制劑在sJIA-LD 中的作用是一個(gè)有待解決的關(guān)鍵問題。特別是目前對(duì)于多數(shù)sJIA 患者，尤其是病情嚴(yán)重者，許多兒科風(fēng)濕病學(xué)家轉(zhuǎn)向生物制劑作為一線治療。目前研究尚不能明確IL-1 和IL-6 拮抗劑是能降低sJIA-LD 的發(fā)病率，還是可能的致病因素。有研究指出sJIA-LD 可能與IL-1、IL-6 抑制劑有關(guān)，68%的患者在出現(xiàn)肺部病變時(shí)使用生物制劑治療，尤其是IL-1 拮抗劑[8]。也有報(bào)道歐洲42 例接受了IL-1 受體拮抗劑的sJIA 患者僅1 例在難治性MAS 死亡過程中出現(xiàn)肺部表現(xiàn)[11]。2019 年Schulert 等[6]報(bào)道18 例sJIA-LD 患兒繼續(xù)使用IL-1 和IL-6 受體拮抗劑治療，至少3 例肺部病變明顯改善。文獻(xiàn)報(bào)道sJIALD 中38%患者對(duì)托珠單抗治療出現(xiàn)過敏反應(yīng)[12]?？紤]抗IL-6拮抗劑可能與肺部病變發(fā)生存在某種關(guān)聯(lián)，但本組僅1例出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)報(bào)道。本組8例接受托珠單抗治療的sJIA-LD患兒肺部病變均出現(xiàn)于啟動(dòng)生物制劑治療前，因此不支持生物制劑是sJIA-LD致病因素的說法。

隊(duì)列研究顯示，sJIA-LD危險(xiǎn)因素包括：發(fā)病年齡小于2歲、復(fù)發(fā)性MAS、托珠治療反應(yīng)不良、血清IL-18水平顯著升高[6]。本組sJIA-LD平均發(fā)病年齡為7歲，最小發(fā)病年齡為2歲，可能與種族差異有關(guān)。高血清水平的IL-18可以區(qū)分患者M(jìn)AS的風(fēng)險(xiǎn)，該細(xì)胞因子被確認(rèn)為MAS的潛在治療靶點(diǎn)，本課題組擬進(jìn)一步完善IL-18水平與sJIA-LD及MAS相關(guān)性及發(fā)病機(jī)制的研究。全身炎癥反應(yīng)（肝脾、淋巴結(jié)腫大及MAS）嚴(yán)重程度與sJIA-LD 發(fā)病有關(guān)，本組12例（80%）患兒肺部受累發(fā)生于血沉升高高峰期，與文獻(xiàn)報(bào)道92%患者發(fā)現(xiàn)肺部受累時(shí)存在全身疾病活動(dòng)一致?；仡?012年至2021我科診治的175例sJIA患兒，死亡1例為sJIA-LD，因此臨床醫(yī)師需加強(qiáng)對(duì)sJIA-LD 重視。sJIA-LD 病死率高達(dá)37%～68%，通常在發(fā)現(xiàn)肺部受累后1 年內(nèi)發(fā)生[13]。本組1 例死亡病例發(fā)生于肺部受累后3 個(gè)月，死亡原因?yàn)槔^發(fā)嚴(yán)重感染。英國隊(duì)列研究顯示sJIA-LD 中位隨訪時(shí)間為1.7年，5年生存率為42%，LD組存活率顯著降低（病死率為每年159/1000）[12]。本組1 例死亡，遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)報(bào)道，考慮可能與本課題組sJIA患兒均常規(guī)進(jìn)行胸部HRCT篩查有助于早期診斷sJIA-LD,且均為遲發(fā)型sJIA有關(guān)。

綜上所述，sJIA-LD是sJIA重要并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響sJIA 患兒的生存及預(yù)后。目前sJIA-LD 仍未被充分認(rèn)識(shí)，其發(fā)生可能與疾病活動(dòng)、感染或生物制劑暴露有關(guān)。胸部HRCT是診斷sJIA-LD的主要依據(jù)，臨床醫(yī)師需提高對(duì)sJIA-LD 的認(rèn)識(shí)，對(duì)sJIA 患兒應(yīng)完善肺部病變的影像學(xué)篩查，進(jìn)而進(jìn)行及時(shí)有效的治療，以改善預(yù)后。