崔潔媛

河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科（河北石家莊 050031）

兒童風(fēng)濕性疾病（childhood rheumatic diseases，CRD），又稱結(jié)締組織病，是一組以結(jié)締組織和血管的慢性炎癥為病理基礎(chǔ)的自身免疫性疾病譜，多為全身多系統(tǒng)損害。由于肺部具有豐富的血管和結(jié)締組織，因此雖然并不常見(jiàn)，但肺臟是CRD 可以累及的器官之一。CRD 肺部損害往往比較隱匿，早期常無(wú)明顯臨床表現(xiàn)或僅有輕微癥狀。因此，了解不同CRD肺部累及的特異性表現(xiàn)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行早期篩查、早期識(shí)別和早期干預(yù)，有助于CRD 肺部損害的診斷和管理。CRD 常見(jiàn)肺部損害主要包括：胸膜病變、間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）、肺水腫、肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）、氣道損害、肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）、肺栓塞、合并感染等。其中ILD 主要分為以下幾個(gè)病理分型：特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、普通性間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、隱源性機(jī)化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）、脫屑性間質(zhì)性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP）等，少見(jiàn)的有淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LLP）等。

本文主要對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（child hood systemic lupus erythematosus，cSLE）、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）、幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sydrome，SSc)、結(jié)節(jié)?。╯arcoidosis）、干燥綜合征（Sj?gren disease，SS）、混合結(jié)締組織病（mixed connective tissue disease，MCTD）等常見(jiàn)兒童風(fēng)濕性疾病的相關(guān)肺部損害進(jìn)行闡述（病變特征概況見(jiàn)表1）。

表1 兒童風(fēng)濕性疾病肺損害病變特征

1 兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡

cSLE 是兒童期最常見(jiàn)的自身免疫性結(jié)締組織疾病之一，最常受累器官包括皮膚黏膜、漿膜、腎臟、血液系統(tǒng)、骨骼肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)等，肺部受累的發(fā)病機(jī)制主要與原發(fā)病一致，臨床表現(xiàn)與成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡相似，但合并肺部損害者較成人相對(duì)較少[1]，常見(jiàn)肺損害主要包括胸膜炎、急性狼瘡性肺炎（acute lupus pneumonitis,ALP）、ILD、PAH、DAH 及肺栓塞等[2]。

胸膜炎通常是cSLE最常見(jiàn)的肺部表現(xiàn)，甚至可以為首發(fā)癥狀，主要以單側(cè)或雙側(cè)胸痛為主，缺乏特異性影像學(xué)表現(xiàn)，可以是干性胸膜炎，但常伴有單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液，且胸腔積液易反復(fù)出現(xiàn)，胸腔積液吸收后可遺留胸膜粘連。胸腔積液以滲出性為主，胸腔積液常規(guī)檢查提示白細(xì)胞升高、以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞為主，生化檢查可顯示葡萄糖降低、乳酸脫氫酶和蛋白質(zhì)升高；合并肺栓塞和感染的患者可能會(huì)有血性積液。值得一提的是，SLE 中胸腔積液補(bǔ)體水平通常較低。治療方面，在積極治療原發(fā)病的同時(shí)，對(duì)于SLE中伴或不伴胸腔積液的胸膜炎，可用非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)治療，如果1～2周內(nèi)無(wú)反應(yīng)，可應(yīng)用激素治療。胸膜炎對(duì)全身應(yīng)用激素治療反應(yīng)較好，很少需要應(yīng)用其他免疫抑制劑，但羥氯喹可以降低發(fā)生胸膜炎的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

ALP 是cSLE 罕見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，病死率高，表現(xiàn)為急性發(fā)作的高熱、胸痛、呼吸困難、干咳甚至咯血，可伴肺功能下降，多合并感染，或以感染為誘因之一[3]。影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺透光度減低，雙側(cè)基底段為著的彌漫性毛玻璃樣改變。組織病理學(xué)特征主要為肺間質(zhì)和肺泡壁炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，直接免疫熒光染色可見(jiàn)補(bǔ)體和免疫球蛋白沉積，血管炎表現(xiàn)并不常見(jiàn)。其發(fā)生機(jī)制可能與肺泡上皮細(xì)胞的損傷有關(guān)，從而產(chǎn)生和釋放炎癥遞質(zhì)進(jìn)一步促進(jìn)上皮細(xì)胞和基底膜損傷。目前尚無(wú)針對(duì)ALP統(tǒng)一確切的治療方案。激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療可降低ALP 的病死率，但在抗感染、治療原發(fā)病的同時(shí)，部分患者需要機(jī)械通氣治療，另有部分ALP患者進(jìn)展為慢性ILD。

cSLE有臨床癥狀的ILD約為3.0%～16.2%，多數(shù)患兒早期無(wú)明顯癥狀和體征，但晚期可出現(xiàn)肺纖維化[4]。由于缺乏特異性癥狀和體征，ILD患兒早期易被漏診和誤診。影像學(xué)可提示雙肺廣泛性間質(zhì)損害，小葉間隔增厚和毛玻璃樣改變，易合并胸膜炎及心包炎等漿膜炎。組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化改變。研究顯示，ILD 發(fā)病率與cSLE的病程、自身抗體累積滴度等呈正相關(guān)，抗RNP 抗體和抗Sm 抗體陽(yáng)性可能與肺容積減少導(dǎo)致的肺損害有關(guān)[5]。對(duì)于SLE-ILD通常是基于SLE的肺外表現(xiàn)、血清學(xué)證據(jù)，結(jié)合HRCT證實(shí)的臨床診斷，但應(yīng)注意排除其他可能病因(如感染、藥物毒性和心力衰竭)，必要時(shí)需行肺活檢。臨床需要綜合評(píng)估ILD 的嚴(yán)重程度和進(jìn)展速度、SLE肺外表現(xiàn)的藥物治療需求，進(jìn)一步做出合理化選擇。非纖維化型ILD 伴有疾病加重證據(jù)是開(kāi)始治療的指征。但對(duì)于已確診纖維化型ILD，抗炎及免疫抑制治療獲益極小。通常SLE-ILD初始治療采用全身性糖皮質(zhì)激素，控制效果不理想者可聯(lián)合免疫抑制劑治療。輕中度ILD 患兒，可首選嗎替麥考酚酯；對(duì)于嚴(yán)重或進(jìn)展快速的患兒，可首選環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗。對(duì)于重度進(jìn)行性ILD發(fā)作患兒，起始治療采用大劑量糖皮質(zhì)激素，以及環(huán)磷酰胺(通常靜脈給藥)或利妥昔單抗，6～12個(gè)月后過(guò)渡為硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯?？傊?，對(duì)于SLEILD，激素是一線治療，必要時(shí)可聯(lián)合免疫抑制劑。

約14%的cSLE 可出現(xiàn)PAH，其特征性改變是肺血管阻力進(jìn)行性增加，最終導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡。PAH通常無(wú)癥狀，或僅表現(xiàn)為輕度的勞力性呼吸困難和/或咳嗽，在早期階段難以被發(fā)現(xiàn)。PAH病因尚未明確，預(yù)后較差，部分患者可通過(guò)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療改善預(yù)后[6]。

DAH 是cSLE 的一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥，cSLE較其他CRD更易合并DAH，且略高于成人，發(fā)生率約為4.9%[7]。典型癥狀為急性發(fā)作的氣促、呼吸困難、咯血、低氧血癥及紅細(xì)胞進(jìn)行性降低，影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫肺泡和間質(zhì)浸潤(rùn)或毛玻璃樣改變，可伴隨小葉間隔增厚。組織病理學(xué)檢查可見(jiàn)肺泡壁受損，肺泡水腫、出血，透明膜形成，以及廣泛的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，可伴血管炎表現(xiàn)，免疫熒光毛細(xì)血管基底膜、肺泡血管、小血管等免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積。DAH病死率高（40%～90%）、預(yù)后差，治療上應(yīng)更加積極，通常在進(jìn)行激素沖擊、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑、利妥昔單抗等生物制劑和/或血漿置換治療的同時(shí)，盡早抗感染及預(yù)防感染治療[8]。

肺栓塞在cSLE中較為少見(jiàn)，主要見(jiàn)于合并抗磷脂綜合征患兒。特征性表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、端坐呼吸等，影像學(xué)可表現(xiàn)為肺容積減少、膈肌升高、雙基底肺不張和胸腔積液。但靜脈血栓和血栓栓塞是抗磷脂抗體綜合征最常見(jiàn)的血栓并發(fā)癥，其發(fā)生可能與PAH相關(guān)[9]，因此出現(xiàn)急性呼吸困難的cSLE患者應(yīng)接受肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)評(píng)估。

2 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎

JIA是較為常見(jiàn)的CRD，以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，常伴隨全身多系統(tǒng)受累，肺部受累較成人少見(jiàn)，且常因癥狀隱匿而被忽略。JIA可累及肺內(nèi)各組織，臨床表現(xiàn)為胸膜受累、ILD、PAH、氣道受累、肺血管炎、胸壁運(yùn)動(dòng)障礙等，其中以ILD最為常見(jiàn)，其次為胸膜病變。合并肺部損害患者以全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）為主[10]，其次為RF陽(yáng)性多關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎。

ILD 在成人關(guān)節(jié)炎較為常見(jiàn)，發(fā)病率可高達(dá)48%～67%。sJIA 合并ILD 發(fā)病率較成人低，約11.9%[11]。患者可能無(wú)癥狀或出現(xiàn)氣促、勞力性呼吸困難、咳嗽或杵狀指。HRCT 是首選的成像方式，表現(xiàn)為毛玻璃樣改變、網(wǎng)格影，可伴隨支氣管擴(kuò)張、肺部結(jié)節(jié)，罕見(jiàn)肺纖維化和蜂窩肺；同時(shí)可伴有胸腔積液、胸膜增厚及縱隔淋巴結(jié)腫大等[12]。肺功能檢查常提示限制性通氣功能障礙，可伴隨彌散功能障礙。治療方面以控制原發(fā)病為主，同時(shí)改善肺功能等對(duì)癥治療。

胸膜病變多以胸膜炎為主，常同時(shí)伴隨胸腔積液，臨床癥狀輕微，呼吸系統(tǒng)癥狀隱匿，往往經(jīng)由常規(guī)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。胸腔積液化驗(yàn)以滲出性改變?yōu)橹鳎橹行粤＜?xì)胞或淋巴細(xì)胞增多、葡萄糖降低、乳酸脫氫酶和蛋白質(zhì)升高。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）中胸腔積液的表現(xiàn)與SLE的差異：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)積液的總白細(xì)胞計(jì)數(shù)往往高于SLE，且類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)胸腔積液的葡萄糖濃度及pH 值可顯著降低。JIA可伴氣道受累，包括上氣道受累和下氣道受累，上氣道受累可表現(xiàn)為聲帶麻痹或運(yùn)動(dòng)異常等，下氣道受累以閉塞性細(xì)支氣管炎常見(jiàn)，也可為濾泡性細(xì)支氣管炎及支氣管擴(kuò)張等。伴類風(fēng)濕因子陽(yáng)性、抗核抗體陽(yáng)性、免疫球蛋白G升高、貧血及外周血白細(xì)胞升高的sJIA，更易發(fā)生胸膜病變[13]。

JIA 合并原發(fā)性PAH 報(bào)道極為罕見(jiàn)，多見(jiàn)于sJIA 患兒[14]，常同時(shí)合并巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）。MAS作為sJIA最嚴(yán)重的并發(fā)癥，除高熱、凝血障礙及肝損害等常見(jiàn)表現(xiàn)外，肺部病變發(fā)生率高達(dá)62%。sJIA合并肺損傷及MAS者，治療多針對(duì)MAS為主，積極給予激素沖擊、托珠單抗等生物制劑、靜脈應(yīng)用環(huán)孢素A等，其預(yù)后較差，病死率高[15]。

甲氨蝶呤是JIA 中最常用的藥物之一，具有一定的肺毒性，甲氨蝶呤治療可引起過(guò)敏性肺炎，目前尚未出現(xiàn)嚴(yán)重肺損傷的報(bào)告。甲氨蝶呤相關(guān)肺炎的表現(xiàn)包括呼吸困難、干咳、呼吸急促、發(fā)熱及外周血嗜酸性粒細(xì)胞非特異性增多，HRCT 可提示毛玻璃樣改變、肺間質(zhì)和/或肺泡浸潤(rùn)。病理表現(xiàn)包括間質(zhì)浸潤(rùn)、纖維化、肉芽腫和彌漫性肺泡損傷等非特異性改變[16]。

3 幼年皮肌炎

JDM是以皮膚和肌肉受累為主的慢性自身免疫性疾病。JDM肺部受累相對(duì)少見(jiàn)，主要包括ILD、呼吸肌無(wú)力、吸入性肺炎、氣道病變、胸膜病變、胸壁鈣質(zhì)沉積、急性呼吸窘迫綜合征及PAH 等，多以亞臨床表現(xiàn)為主，但也可先于皮膚和肌肉癥狀出現(xiàn)。

ILD是JDM最常見(jiàn)的肺損害。近半數(shù)成人皮肌炎患者可合并ILD，JDM合并ILD較成人相對(duì)少見(jiàn)。JDM 中存在與ILD 相關(guān)的特異性自身抗體，包括抗tRNA 合成酶抗體（抗Jo-1、抗PL-17、抗PL-12、抗Ro 52 和抗黑素瘤分化相關(guān)基因蛋白5（MDA-5）抗體等。涎液化糖鏈抗原6（Krebs von den Lungen,KL-6）、抗MDA 5 抗體及IL-18 血清水平較高與快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病相關(guān)。抗MDA5抗體陽(yáng)性JDM患者更易合并ILD，且提示其肺彌散功能受損更明顯，嚴(yán)重程度更重及預(yù)后更差[17]?；純涸缙诔o(wú)明顯呼吸道癥狀，影像學(xué)HRCT可表現(xiàn)為毛玻璃樣改變、支氣管擴(kuò)張、肺實(shí)變及網(wǎng)格影。ILD特征性病理改變?yōu)榉伍g質(zhì)纖維化、肺泡受累或小氣道阻塞（閉塞性細(xì)支氣管炎等）。

呼吸肌受累和吸入性肺炎在JDM 中也較為常見(jiàn)。肌肉受累嚴(yán)重時(shí)合并呼吸肌受累，由于呼吸肌無(wú)力而導(dǎo)致肺部癥狀。典型表現(xiàn)為氣促、呼吸窘迫，甚至呼吸衰竭。重癥患兒應(yīng)密切監(jiān)測(cè)呼吸情況。吞咽肌受累時(shí)，患兒易發(fā)生吸入性肺炎。

JDM 也可合并其他肺部并發(fā)癥，如氣道受累、急性呼吸窘迫綜合征和PAH等。氣道受累患兒可表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張，肺功能可提示阻塞性或限制性通氣功能障礙。急性呼吸窘迫綜合征可能與血管通透性增高有關(guān)，包括肺泡水腫和透明膜形成。

針對(duì)JDM相關(guān)肺損害（JDM-PD）、尤其是JDMILD，除激素、甲氨蝶呤等一線治療外，常用的其他免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤等，免疫球蛋白以及利妥昔單抗均對(duì)肺損害有效，極大改善了JDM-PD的預(yù)后。

4 系統(tǒng)性硬化癥

SSc 是一種以微血管病變?yōu)橹鞯难懿∽?、進(jìn)行性皮膚和其他多器官炎癥和纖維化為特征的自身免疫性疾病，兒童系統(tǒng)性硬化癥（juvenile SSc，jSSc）首發(fā)癥狀以皮膚受累和雷諾綜合征為主，相比其他CTD 更易累及肺臟。其發(fā)病機(jī)制不明，自身抗體譜可能對(duì)jSSc 肺部受累有一定的預(yù)警作用，如抗Scl-70抗體可能與ILD的發(fā)展有關(guān)[17]，而抗中心?？贵w可能與PAH的疾病進(jìn)展有關(guān)。jSSc最常見(jiàn)的肺部表現(xiàn)是ILD，其次為PAH，肺纖維化和PAH 是jSSc 重要死亡原因之一。既往研究認(rèn)為，jSSc患者中，彌漫性皮膚型患者更易合并ILD，而局限性皮膚型患者更易發(fā)展為肺動(dòng)脈高壓。

jSSc-ILD 最常見(jiàn)的癥狀是慢性咳嗽，臨床表現(xiàn)較為隱匿，早期常無(wú)明顯癥狀。HRCT?？梢?jiàn)胸膜下毛玻璃影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴(kuò)張、蜂窩狀改變、肺纖維化和胸膜下結(jié)節(jié)。病理學(xué)表現(xiàn)為肺泡炎癥和間質(zhì)性水腫，進(jìn)而肺泡壁變薄破裂，進(jìn)一步形成局部囊腫，以及肺間質(zhì)和支氣管周?chē)w維化。肺功能常表現(xiàn)為通氣功能障礙及彌散功能減低。與彌漫性皮膚型jSSc 相比，局限性皮膚型jSSc肺纖維化發(fā)生率更低、預(yù)后更好[14]。jSSc-ILD 應(yīng)在病程早期即開(kāi)始治療，口服環(huán)磷酰胺對(duì)于患者的臨床癥狀、肺功能、皮膚損害、生活質(zhì)量和影像學(xué)改變均有明顯的改善作用。另有研究認(rèn)為嗎替麥考酚酯與口服環(huán)磷酰胺比較，兩組在改善臨床癥狀、肺功能、皮膚損害和生活質(zhì)量等方面沒(méi)有顯著差異，但嗎替麥考酚酯不良反應(yīng)更少[18]。有報(bào)道利妥昔單抗、托珠單抗等生物制劑對(duì)jSSc-ILD 有較好的治療效果，遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證[19]。

PAH在jSSc較成人患者少見(jiàn)，可單獨(dú)存在或和ILD合并存在，但PAH一旦出現(xiàn)往往提示預(yù)后不良。臨床表現(xiàn)為不明原因的呼吸費(fèi)力、勞力性呼吸困難等。影像學(xué)（HRCT、胸片）或彩色多普勒超聲心動(dòng)圖提示肺動(dòng)脈突出/增寬。積極和早期治療jSSc 相關(guān)PAH可明顯提高患者生存率。長(zhǎng)期存在SSc發(fā)生PAH 的風(fēng)險(xiǎn)最高，而局限性皮膚SSc 是PAH 的高危因素。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟目前對(duì)SSc-PAH的治療建議：對(duì)嚴(yán)重病例可靜脈注射依前列醇，對(duì)于相對(duì)較輕的病例，推薦使用內(nèi)皮素受體拮抗劑（安立生坦、波生坦等），磷酸二酯酶5抑制劑（西地那非、他達(dá)拉非和利奧西呱等），或前列環(huán)素類似物等。據(jù)報(bào)道，波生坦對(duì)兒童年齡組的PAH治療有效[20]。另外糾正低氧血癥、調(diào)節(jié)血管容量狀態(tài)以及積極預(yù)防肺部感染作為支持治療也非常重要。但抗凝治療是否有效尚存爭(zhēng)議。

5 結(jié)節(jié)病

結(jié)節(jié)病是一種原因不明的慢性多系統(tǒng)炎癥性疾病，其病理特征為廣泛非干酪性肉芽腫，受累器官多以胸淋巴結(jié)、肺、肝、脾、眼、骨骼、關(guān)節(jié)、唾液腺、淚腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚為主。結(jié)節(jié)病可累及肺部，典型表現(xiàn)是彌漫性間質(zhì)性肺疾病，其他較少見(jiàn)的肺部表現(xiàn)包括氣胸、胸膜增厚、乳糜胸和肺高壓。年長(zhǎng)兒以多系統(tǒng)受累為主，年幼的兒童常表現(xiàn)為皮疹、關(guān)節(jié)炎和葡萄膜炎，無(wú)明顯肺部受累。

學(xué)齡兒童和青少年常表現(xiàn)為肺門(mén)或氣管旁淋巴結(jié)腫大，并可伴肺實(shí)質(zhì)受累。包括咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛等呼吸道癥狀通常并不明顯，多無(wú)陽(yáng)性體征。但幾乎所有肺部受累的患者影像學(xué)均可發(fā)現(xiàn)不同程度的氣管旁淋巴結(jié)腫大伴肺實(shí)質(zhì)受累，嚴(yán)重者可伴氣胸、胸膜增厚、肺不張，晚期可表現(xiàn)為纖維化病變和大皰性肺氣腫[21]。結(jié)節(jié)病的HRCT特征是淋巴管周?chē)植加行〗Y(jié)節(jié)，主要存在于支氣管血管周?chē)g質(zhì)、靠近肺裂、小葉中心區(qū)域。

疑診結(jié)節(jié)病患者均應(yīng)行胸片檢查，胸部X 線檢查的成人影像分期已用于評(píng)估兒童患者。雙側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)腫大是結(jié)節(jié)病的典型表現(xiàn)，肺門(mén)可能對(duì)稱性增大；肺實(shí)質(zhì)表現(xiàn)更為多樣，可為正常、彌漫性網(wǎng)狀影或磨玻璃樣改變、結(jié)節(jié)性實(shí)變或囊性瘢痕形成?，F(xiàn)根據(jù)胸部X線攝片表現(xiàn)分期如下：Ⅰ期為存在雙側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)腫大，常伴有右氣管旁淋巴結(jié)腫大；Ⅱ期為雙側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)腫大和網(wǎng)狀陰影；Ⅲ期表現(xiàn)為網(wǎng)狀陰影，伴肺門(mén)淋巴結(jié)縮??；Ⅳ期特征為網(wǎng)狀影伴肺容積損失。疾病進(jìn)展遵循影像學(xué)分期的順序，分期越晚預(yù)后越差。治療方面，相當(dāng)部分患者在接受充分激素治療之后，仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展，需聯(lián)合免疫抑制劑及其他藥物治療，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來(lái)氟米特、嗎替麥考酚酯及英夫利昔單抗均報(bào)道有效，但部分患者仍需手術(shù)干預(yù)。

結(jié)節(jié)病可合并PAH，即結(jié)節(jié)病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓（sarcoidosis-associated pulmonary hypertension，SAPH），發(fā)病率約5%～20%，其發(fā)病與肉芽腫性病變累及血管、腫大淋巴結(jié)壓迫肺血管、肺部病變和心臟功能失調(diào)有關(guān)[18]。

6 干燥綜合征

SS 是以外分泌腺受累為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病，以淚腺和唾液腺受累為主。SS分為原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome，pSS)和繼發(fā)性干燥綜合征(secondary Sj?gren syndrome，sSS)。兒童干燥綜合征患者肺部損害少見(jiàn)，以ILD和氣道受累為主，也可合并PAH、氣管干燥癥、支氣管肺結(jié)節(jié)性淀粉樣變性、血栓栓塞性疾病、肺淋巴瘤及胸膜疾病[8]。

SS-ILD 早期癥狀隱匿，臨床表現(xiàn)為干咳、呼吸困難等，sSS-ILD往往更為嚴(yán)重，病理表現(xiàn)以非特異性間質(zhì)性肺炎（NISP）為主，氣道受累可見(jiàn)濾泡性細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎和支氣管擴(kuò)張等。HRCT 可見(jiàn)毛玻璃樣改變、網(wǎng)格影、肺實(shí)變，小葉間隔增厚、彌漫性小結(jié)節(jié)及支氣管擴(kuò)張等。SS 合并PAH、支氣管肺淀粉樣變等罕見(jiàn)報(bào)道[22]。SS 相關(guān)肺損害相對(duì)少見(jiàn)，其評(píng)估和管理與其他CRD類似。

7 混合性結(jié)締組織病

MCTD 又稱重疊綜合征，可表現(xiàn)有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎和系統(tǒng)性硬化癥等的混合特征，其血清學(xué)特征是存在廣泛的自身抗體。MCTD 最常見(jiàn)肺部并發(fā)癥為ILD、PAH 和胸膜炎[23]。MCTD 患者進(jìn)行性食管動(dòng)力障礙，從而增加了吸入性肺炎、吸入相關(guān)支氣管收縮和/或肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

成年MCTD患者ILD發(fā)生率高達(dá)66%，但兒童MCTD 以輕度、無(wú)癥狀I(lǐng)LD 為主。主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、勞力性呼吸困難，影像學(xué)表現(xiàn)與其他風(fēng)濕病相關(guān)ILD 無(wú)明顯特異性差異，但在病程后期可能出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張和蜂窩樣改變。PAH是成人MCTD患者的主要死因，兒童期罕見(jiàn)，其組織學(xué)特征與SSc相關(guān)PAH 相似[25]。對(duì)于兒童期合并PAH 的MCTD 患者，應(yīng)進(jìn)行繼發(fā)性病因的常規(guī)篩查，如慢性靜脈血栓栓塞性疾病、人類免疫缺陷病毒和先天性心臟病等[24]。MCTD相關(guān)肺損害的評(píng)估和管理與其他CRD類似[8]。

8 結(jié)語(yǔ)

CRD的肺臟受累較其他臟器受累相對(duì)罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)隱匿，早期通常無(wú)癥狀，病情輕重不一，且CRD 時(shí)易合并肺部感染，診斷較為困難，主要依賴于肺功能篩查和多種影像學(xué)檢查，部分患兒預(yù)后較差，往往可顯著增加死亡率。CRD 合并肺部損害的具體機(jī)制復(fù)雜，多數(shù)與原發(fā)病相關(guān)血管炎有關(guān)，部分疾病可能與相關(guān)抗體所致免疫損害有關(guān)。治療方面首先積極治療原發(fā)病，并應(yīng)結(jié)合肺外情況綜合評(píng)估病情，同時(shí)依據(jù)肺損害程度及進(jìn)展情況，確定個(gè)體化治療方案。治療手段包括應(yīng)用激素、免疫抑制劑、生物制劑、免疫球蛋白及血漿置換等，另外根據(jù)肺部損害的具體情況，酌情進(jìn)行對(duì)癥、抗感染等治療，必要時(shí)給予呼吸支持。累及肺部的CRD患者必須評(píng)估是否有感染，特別是常見(jiàn)的細(xì)菌、病毒感染，但CRD患者因原發(fā)病本身或藥物所致免疫功能受損，同時(shí)應(yīng)警惕結(jié)核分枝桿菌感染以及包括卡氏肺孢子等真菌感染在內(nèi)的機(jī)會(huì)感染。臨床醫(yī)師應(yīng)重視CRD患兒肺部損害的評(píng)估，早期篩查、早期診斷、早期干預(yù)，從而更好的改善CRD患兒的預(yù)后和生活質(zhì)量。