高 朗，覃 鵬，陳小芳，鄧興華，李曉華，茶秀艷，蔡 政

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650021）

化療所致惡心嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）是癌癥患者在接受化療時的一種常見不良反應(yīng)，其發(fā)生率為70%至80%[1]。這不僅影響了患者生活質(zhì)量，還影響腫瘤疾病的治療效果[2]。臨床上將CINV分為急性、遲發(fā)性、預(yù)期性、突破性和難治性五類，5-HT3受體拮抗劑、NK1受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇為常用治療藥物[3]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖然對止吐劑進行了大量的研究和開發(fā)，但臨床中還需要更多的可以跟據(jù)個體差異而建立的CINV治療方案，以滿足不同患者的需求[4]。

化療所致惡心嘔吐在中醫(yī)學(xué)中屬于“嘔吐”的范疇，中醫(yī)藥治療嘔吐有著悠久的歷史，中醫(yī)治療疾病強調(diào)辨證論治，在臨床上能夠因人而異，達到個性化治療的目的，因此，在治療CINV方面中醫(yī)學(xué)有著明顯的優(yōu)勢[5]。但是，現(xiàn)階段該領(lǐng)域的文獻挖掘多局限于名家經(jīng)驗用藥以及臨床療效觀察，難以呈現(xiàn)其研究熱點及發(fā)展趨勢，使得學(xué)者對于研究方向的把握不夠明確。本研究利用CiteSpace對國內(nèi)中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的相關(guān)文獻進行計量學(xué)分析，為該領(lǐng)域的進一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普網(wǎng)以及中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)，文庫限定為期刊文庫，制定檢索詞為{主題詞=“化療嘔吐”O(jiān)R“化療所致嘔吐”O(jiān)R“化療惡心嘔吐”}AND{主題詞=“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中醫(yī)藥”}，檢索時間均為2002年1月1日至2021年12月31日，選擇符合納入標準的文獻并以Refworks格式保存，其中每條記錄包含文獻的題目、作者、作者機構(gòu)、關(guān)鍵詞、發(fā)表年份及期刊名稱等信息。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：①與“中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐”主題相關(guān)，僅限期刊文獻，研究類型不限；②患者的腫瘤治療方式為化療或以化療為主。

排除標準：①學(xué)位論文、會議期刊、圖書、專利、報紙等非期刊論文；②發(fā)表年、作者、作者單位及期刊等信息缺失的文獻；③重復(fù)發(fā)表及研究內(nèi)容重復(fù)的文獻。

1.3 文獻篩選方法及結(jié)果 初選文獻時，先由2名研究者按照納排標準獨立篩選，再進行交叉核對。若存在分歧，則第3名研究者介入評估。文獻篩選時首先閱讀題目，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀摘要及全文，最終確定是否納入。

本次檢索CNKI數(shù)據(jù)庫共得到期刊文獻2 242篇，萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)1 184篇，維普網(wǎng)110篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)133篇，經(jīng)去重、篩選后共納入1 116篇文獻進行分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Excel 2016軟件錄入數(shù)據(jù)，使用文獻計量學(xué)方法分析納入文獻的發(fā)文年份。運用CiteSpace.6.1.R1軟件分別對關(guān)鍵詞、關(guān)鍵詞聚類、突現(xiàn)詞、作者、機構(gòu)進行共現(xiàn)分析。軟件參數(shù)設(shè)置：時區(qū)選擇2002年1月至2021年12月，1年為1個分區(qū)，節(jié)點類型分別選擇關(guān)鍵詞、作者、作者機構(gòu)，閾值（TopN）設(shè)置為50。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量分析 對2002年至2021年中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的發(fā)文量進行統(tǒng)計。見圖1。近20年來，該領(lǐng)域研究的文章總體呈穩(wěn)步上升趨勢。其發(fā)文趨勢可分為3個階段：2002年至2008年為第1階段，此階段發(fā)文量較低，說明該領(lǐng)域的相關(guān)研究較少，7年平均發(fā)文量為24篇；2009年至2013年為第2階段，該階段發(fā)文量呈“階梯狀”上升，并于2013年發(fā)文量迅速遞增，為80篇，5年平均發(fā)文量為56.8篇，表明自2013年起中醫(yī)藥在化療所致惡心嘔吐中的應(yīng)用已得到較多研究者的關(guān)注；2014年至2021年為第3階段，即穩(wěn)步增長階段，發(fā)文量雖在2021年出現(xiàn)遞減，但整體處于穩(wěn)步上升狀態(tài)，并于2020年達到發(fā)文量高峰，為97篇，8年平均發(fā)文量為82.38篇，表明該階段中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的研究取得了一定成果，但年最高發(fā)文量未超過百篇，與其他疾病的中醫(yī)藥研究相比，該領(lǐng)域仍待更多學(xué)者的研究和挖掘。

圖1 2002-2021年發(fā)文量分布

2.2 作者發(fā)文量及共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò) 以“作者”為節(jié)點生成作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜。見圖2。結(jié)果顯示，其包含569個節(jié)點，565條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.003 5。基于普賴斯定律，核心作者最低發(fā)文量（Npmax為最高產(chǎn)作者發(fā)文量）[6]。研究結(jié)果顯示：伍謹林為最高產(chǎn)作者，發(fā)文量為20篇，根據(jù)上限取整的原則，可計算出本研究中核心作者的最低發(fā)文量為3篇，基于此條件篩選出核心作者共98人，發(fā)文量總計567篇，占總發(fā)文量的50.80%，從作者分布角度看，核心作者的發(fā)文量高于總發(fā)文量的50%。同時，發(fā)文量前10的核心作者均大于10篇，核心作者個人發(fā)文量可觀（本研究中發(fā)文量前10的核心作者）。見表1。由此可見，相關(guān)作者在中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的研究具有一定的延續(xù)性及深入性。

表1 2002-2021年中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐發(fā)文量前10的核心作者

圖2 中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜

2.3 機構(gòu)分布及共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò) 以“機構(gòu)”為節(jié)點生成共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜。見圖3。結(jié)果顯示其包含406個節(jié)點，130條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.001 6。在本研究中，共形成了5個合作緊密的作者機構(gòu)，主要機構(gòu)分別為南京中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)、山東中醫(yī)藥大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)以及北京中醫(yī)藥大學(xué)，五者均為中醫(yī)藥院校與其附屬醫(yī)院間的合作，其中發(fā)文量最高的是南京中醫(yī)藥大學(xué)，為31篇（發(fā)文量前10的研究機構(gòu)）。見表2。其他代表節(jié)點還有中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、安徽中醫(yī)藥大學(xué)等。綜上可知中醫(yī)醫(yī)院及中醫(yī)藥院校在該領(lǐng)域的應(yīng)用研究上具有帶頭作用。但是，從圖中可見節(jié)點多獨立分布且圖譜密度較低，表明雖然研究該領(lǐng)域的機構(gòu)較多，但機構(gòu)之間的合作較少，大多數(shù)為機構(gòu)內(nèi)的單獨研究。若要加強中醫(yī)藥關(guān)于CINV的研究，應(yīng)重視本領(lǐng)域的持續(xù)性研究及深入研究，且加強中醫(yī)院校之間、中醫(yī)醫(yī)院之間以及中醫(yī)院校與中醫(yī)醫(yī)院之間的相互合作，以擴大聯(lián)動網(wǎng)絡(luò)。

圖3 中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的作者機構(gòu)共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜

表2 2002-2021年發(fā)文數(shù)量前10的機構(gòu)及發(fā)文數(shù)量

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 以“關(guān)鍵詞”為節(jié)點生成共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜。見圖4。為提高統(tǒng)計的準確性，本研究刪除了關(guān)鍵詞“化療”、“化學(xué)療法”及“腫瘤化療”，將名詞術(shù)語進行規(guī)范化處理及內(nèi)容相同而表述不同的關(guān)鍵詞進行合并，如“惡心”“嘔吐”均合并為“化療嘔吐”；“內(nèi)關(guān)穴”合并為“內(nèi)關(guān)”等。結(jié)果顯示，其包含414個節(jié)點，980條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.011 5，在這414個關(guān)鍵詞節(jié)點中，出現(xiàn)頻次前20位的關(guān)鍵詞。見表3。其中出現(xiàn)頻次大于50的共6個，分別為化療嘔吐、腫瘤、耳穴壓豆、乳腺癌、穴位注射、穴位貼敷等，均為中心性大于0.1的高頻關(guān)鍵詞。除高頻關(guān)鍵詞外，艾灸、針灸、小半夏湯、溫膽湯等中醫(yī)治療也是明顯的節(jié)點，表明該類關(guān)鍵詞也有受到了研究者的關(guān)注。此外，圖4中出現(xiàn)了“家鴿”這一節(jié)點，表明針對化療所致惡心嘔吐的動物基礎(chǔ)實驗研究也引起學(xué)者的重視。結(jié)果提示，該領(lǐng)域的研究內(nèi)容大多為臨床研究，藥理、毒理等基礎(chǔ)實驗研究較少。

圖4 中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜

表3 中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的高頻關(guān)鍵詞

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析 本研究在關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜的基礎(chǔ)上，運用LLR算法對關(guān)鍵詞進行了聚類分析，以了解當(dāng)前該領(lǐng)域的研究熱點，結(jié)果顯示，關(guān)鍵詞被聚類成10類，分別為：嘔吐、乳腺癌、護理、內(nèi)關(guān)、中藥治療、家鴿、毒副反應(yīng)、穴位貼敷、穴位注射及腫瘤，反映了中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的整體研究結(jié)構(gòu)。見表4。該聚類圖譜 Modularity Q值為 0.823 2（＞0.300），Silhouette 值為 0.958 6（＞0.500），證明其聚類合理，結(jié)構(gòu)顯著。見圖5。根據(jù)聚類名稱的研究方向，本研究將各聚類進行歸納總結(jié)并分組：“#0、#1、#6、#9”為A組，此組主要對化療所致惡心嘔吐的疾病及癥狀進行研究；“#5”為B組，此組主要圍繞對化療所致惡心嘔吐的研究方法進行研究；“#2、#3、#4、#7、#8”為C組，此組主要從化療所致惡心嘔吐的治療方法及用藥方面進行研究。

圖5 中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的關(guān)鍵詞聚類網(wǎng)絡(luò)圖譜

表4 中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的關(guān)鍵詞聚類信息

結(jié)合聚類分組及各關(guān)鍵詞可以看出，中醫(yī)藥對化療所致惡心嘔吐的研究內(nèi)容從中醫(yī)藥治療、中西醫(yī)結(jié)合治療、穴位治療、動物實驗等多角度出發(fā)，圍繞化療所致惡心嘔吐這一關(guān)鍵點，逐漸深入研究其臨床表現(xiàn)、臨床用藥、外治干預(yù)及基礎(chǔ)理論等。

2.4.3 突現(xiàn)詞分析 本研究探測了2002-2021年各時間階段的突現(xiàn)詞。見圖6。持續(xù)5年及以上的研究熱點包括恩丹西酮、家鴿、胃泌素、肺癌等，近兩年的研究熱點主要為肺癌、不良反應(yīng)、穴位貼敷及撳針。說明該領(lǐng)域的研究熱點從動物實驗、中西醫(yī)結(jié)合治療等范圍逐漸轉(zhuǎn)為中醫(yī)外治法干預(yù)以及高發(fā)腫瘤疾病的研究。未來可多關(guān)注中藥湯劑、針灸、推拿等中醫(yī)治療方法在化療所致惡心嘔吐中的臨床療效，以及對其細胞、分子等基礎(chǔ)的研究，為臨床提供理論依據(jù)，更加有效的緩解化療患者的痛苦。

圖6 中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐高頻關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜

2.4.4 時間圖譜分析 以引文發(fā)表年份為X軸、聚類ID為Y軸，繪制2002-2021年中醫(yī)藥治療CINV研究熱點時間線圖譜。見圖7。結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療CINV的緊跟中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的腳步，數(shù)據(jù)挖掘分析、Meta分析、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等作為新興的研究手段被應(yīng)用于該領(lǐng)域的深入研究。

圖7 2002-2021年中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐時間線圖譜

3 討論

隨著生活節(jié)奏的加快，不良習(xí)慣以及環(huán)境污染影響，腫瘤疾病的發(fā)病率逐年升高。雖然免疫治療、靶向治療等新興治療手段的廣泛運用，但化療仍是目前腫瘤治療的主要手段。臨床上，大部分患者在進行化療后都會出現(xiàn)惡心嘔吐等不適反應(yīng)，嚴重影響了患者的療效和生活質(zhì)量。中醫(yī)藥在治療嘔吐有著幾千年的寶貴經(jīng)驗，且毒副作用較小。故而，中醫(yī)藥在CINV治療方面的應(yīng)用和優(yōu)勢受到了越來越多學(xué)者的關(guān)注和認可。結(jié)合高頻關(guān)鍵詞、突現(xiàn)詞以及聚類圖譜分析，可將我國中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的研究熱點歸納為以下3點：中醫(yī)藥與止吐劑的聯(lián)用仍是臨床研究熱點，穴位敷貼、穴位注射等中醫(yī)外治法的應(yīng)用備受關(guān)注，針對高發(fā)腫瘤的對癥治療以及多元化的治療方案是研究趨勢。

3.1 中醫(yī)藥與止吐劑的聯(lián)用 研究中，昂丹司瓊、格拉司瓊等止吐劑均出現(xiàn)在高頻關(guān)鍵詞中，同時“昂丹司瓊”也作為聚類#4的聚類子簇；在突現(xiàn)詞分析中，連續(xù)5年以上研究的有恩丹西酮，近2年的熱點研究有托烷司瓊。上訴四藥均為5-HT3受體拮抗劑，是臨床治療CINV的常用止吐劑。通過臨床觀察，可知單一用藥往往不能取得理想療效[7]，于是研究者開始關(guān)注中醫(yī)藥配合的治療方法。如郭元鳳等[8]運用耳穴貼壓配合昂丹司瓊防治CINV；趙衛(wèi)兵等[9]選用加味溫膽湯聯(lián)合恩丹西酮治療CINV；譚亞納等[10]胃復(fù)安穴位注射聯(lián)合格拉司瓊治療CINV等。在近2年的研究中，部分學(xué)者通過加味六君子湯[11]、穴位貼敷[12]以及針灸[13]等中醫(yī)藥治療手段聯(lián)合托烷司瓊研究防治CINV的臨床效果。通過對這類文獻的閱讀分析，可知中醫(yī)藥配合止吐劑的使用能夠有效改善化療中患者的惡心嘔吐，同時可減低化療藥物所帶來的毒副反應(yīng)。

在眾多該領(lǐng)域中西醫(yī)聯(lián)合的研究中，作為#1標簽中子簇的小半夏湯值得學(xué)者進一步研究。CINV屬于祖國醫(yī)學(xué)“嘔吐”的范疇，最早可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》，中醫(yī)認為嘔吐多因胃氣上逆所致，正如《諸病源候論》中記載：“嘔吐之病者，由脾胃有邪，谷氣不治所為也，胃受邪，氣逆則嘔?！惫试谥委熒隙嗤瞥绾臀附的妗Ｐ“胂臏鲎浴督饏T要略》，由半夏、生姜2味藥組成，為“嘔家圣劑”、“止嘔之祖方”[14]。近年來，國內(nèi)學(xué)者熱衷于它的作用機制研究，如核心作者聶克及其團隊，通過建立化療性異食癖動物模型對小半夏湯進行研究，發(fā)現(xiàn)其能明顯改善大鼠高嶺土的攝食量，從而提出小半夏湯能夠改善CINV[15]；在該團隊最新的研究中發(fā)現(xiàn)，小半夏湯能夠緩解嘔吐與其可抑制化療中胃竇GSDME的表達相關(guān)[16]。另一核心作者馮永及其團隊，通過建立家鴿模型，認為小半夏湯能夠止吐，與其能明顯對抗順鉑導(dǎo)致家鴿腦組織5-羥色胺分泌增高和血漿中的胃動素有關(guān)[17-19]。但目前小半夏湯的配伍作用以及活性效應(yīng)物的研究仍不明確，止嘔機制的研究有待深入，下一步研究者可從該方向進行研究，以期將其推廣運用。

3.2 中醫(yī)外治法的應(yīng)用 通過本次研究結(jié)果可見，聚類標簽#2耳穴貼壓、#3穴位貼敷、#5耳穴壓豆、#10穴位按壓，均為中醫(yī)外治法，其中穴位貼敷也作為突現(xiàn)詞成為了近兩年的研究熱點?？芍蟛糠盅芯空咭殃P(guān)注到中醫(yī)外治法在該領(lǐng)域的應(yīng)用，這可能與CINV的特殊性有關(guān)，予以中醫(yī)外治法治療容易被患者接受，能夠減輕他們的治療負擔(dān)。除了上述方法外，還有艾灸[20]、針刺[21]、穴位注射[22]等中醫(yī)外治法也被運用于該疾病的治療研究。經(jīng)研究證實中醫(yī)外治手段對CINV具有顯著療效，如王欣等[23]將陳皮、半夏、黨參等中藥打粉后，貼敷與患者雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴、足三里穴，中脘及胃腧，通過臨床對照研究發(fā)現(xiàn)中藥穴位敷貼對CINV的治療效果顯著。此外，有研究還指出不同外治法之間的聯(lián)合、中藥湯劑與外治法的聯(lián)合以及西醫(yī)止吐劑與外治法的聯(lián)合，在臨床上也能取得良好的療效并且能起到增效減毒的作用[24-27]。多樣性的治療方案給腫瘤患者的治療提供了更多的可能性，在治療基礎(chǔ)疾病的同時，予以中醫(yī)藥來改善患者治療過程中的不良反應(yīng)是目前也是未來的治療新思路。中西醫(yī)結(jié)合治療也是未來研究的重點，在保證西醫(yī)治療有效性的同時，又能突出中醫(yī)藥的特色，從而減少藥物帶來的毒副反應(yīng)。因此，該領(lǐng)域接下來應(yīng)著重開發(fā)多治療手段結(jié)合的有效方案，利用中醫(yī)特色，探索更多非藥物治療的可能性，減輕腫瘤患者的負擔(dān)。

3.3 高發(fā)腫瘤的對癥治療 突現(xiàn)詞圖譜顯示，肺癌成為了近兩年來中醫(yī)藥治療CINV的研究熱點病種。這可能與其發(fā)病率逐年升高有關(guān)[28-29]。盡管靶向治療、免疫治療、基因治療等方法的更新迭代，化療仍然是現(xiàn)在治療肺癌的主要手段之一[30-31]。我國肺癌患者每年新發(fā)病例約為78.7萬例，年齡標準化的5年生存率僅為19.7%[29]。因此，患者面臨化療所致惡心嘔吐的問題就更加突出。若能針對肺癌的化療方案尋找治療其導(dǎo)致惡心嘔吐的有效方法，患者將會獲益良多。故而我們未來應(yīng)多關(guān)注腫瘤的最優(yōu)化療方案以及重視中醫(yī)藥在減少化療所致不良反應(yīng)中發(fā)揮的重要作用。

本研究運用CiteSpace.6.1.R1軟件，通過文獻計量以及可視化分析，直觀的展示了中醫(yī)藥治療化療所致惡心嘔吐的現(xiàn)狀、研究熱點及發(fā)展趨勢。通過本研究發(fā)現(xiàn)，該領(lǐng)域的研究還比較薄弱，核心作者發(fā)文量低，各機構(gòu)之間合作較少，提示研究者應(yīng)加強對該領(lǐng)域的關(guān)注、研究以及合作。目前對于CINV的研究主要為臨床應(yīng)用研究，對于微觀層面的研究將成為未來的研究重點；中醫(yī)藥外治法是CINV的研究熱點，也是治療的特色之一，多元化的治療方案是未來的發(fā)展趨勢。但是，本研究僅以中國知網(wǎng)、萬方、維普以及中國生物醫(yī)學(xué)等國內(nèi)文獻為數(shù)據(jù)庫，未納入國內(nèi)其他數(shù)據(jù)庫及國外相關(guān)數(shù)據(jù)庫的論文，可能導(dǎo)致遺漏，后續(xù)應(yīng)擴大檢索范圍或進一步研究國外數(shù)據(jù)庫對該領(lǐng)域的研究，以便于國內(nèi)外研究熱點的對比，更好的為學(xué)者提供研究趨勢。