鐘 亮 劉清壯 蔡茂德

廣東省高州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(高州 525200)

近年來(lái)，食管癌的發(fā)病率逐年升高，其5年生存率約為10%， 手術(shù)后的5年生存率約為15%～40%。食道癌的發(fā)病率隨區(qū)域不同而不同。組織病理學(xué)食道癌分型主要為鱗狀上皮癌和腺癌。食道的鱗狀上皮癌在東亞，東南非洲和南歐都有很高的發(fā)病率, 而腺癌常見(jiàn)于北美和歐洲其他部分。但是，早期發(fā)現(xiàn)早期診斷并不容易。Barrett’s 食管炎有5%的病人轉(zhuǎn)化為食道腺癌[1]。食道癌常不能早期發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)治療后可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移，尤其是對(duì)于中晚期患者，其治療后的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率較高。不同階段的食道癌治療方案也不同。目前，臨床對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移食管癌患者以化療治療為主，雖然聯(lián)合化療能夠抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，但化療藥物毒副作用較大[2- 4]。最近有研究顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域中的應(yīng)用前景廣闊。信迪利單抗是一種靶向程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD- 1)的人源化單克隆抗體，有資料顯示，信迪利單抗聯(lián)合化療在一線治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究中達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)，無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)[5]。為進(jìn)一步探討信迪利單抗在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腫瘤中的應(yīng)用，本研究對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移食管癌患者進(jìn)行了研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2020年1月我院收治的98例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移食管癌患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往接受一線化療治療，均經(jīng)X線片、纖維食管鏡檢查確診，預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往曾多西他賽+順鉑方案治療后進(jìn)展、合并重要臟器功能障礙、意識(shí)功能障礙及對(duì)本研究藥物禁忌者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組(49例)和觀察組(49例)，其中，對(duì)照組：男31例，女18例；年齡43～71歲，平均年齡(54.18±5.69)歲；腺癌22例，鱗癌27例。觀察組：男28例，女21例；年齡41～69歲，平均年齡(53.56±4.73)歲；腺癌19例，鱗癌30例。2組一般資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組每療程給予多西他賽75 mg/m2，第1天；順鉑75 mg/m2，分3天靜脈滴注，第1～3 天；每3周1次為1個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予信迪利單抗注射液(信達(dá)生物制藥公司)治療，劑量為200 mg，注入100 mL的0.9%氯化鈉無(wú)菌生理鹽水中，靜脈滴注30～60 min，第1天，每3周1 次，為1個(gè)療程。治療直到腫瘤進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)或患者退出不再接受治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]

①臨床療效：病灶完全消失且維持4周以上即為完全緩解(complete response, CR)；病灶面積縮小超過(guò)25%且維持4周以上即為部分緩解(partial response, PR)；病灶面積縮小不足25%且無(wú)新病灶出現(xiàn)即為病情穩(wěn)定(stable disease, SD)；病灶面積增大超過(guò)25%即為病情進(jìn)展(progressive disease, PD)。CR與PR均為治療有效(response rate, RR)。②于治療前及治療3個(gè)療程后，采集2組空腹靜脈血5 mL，經(jīng)離心處理后，檢測(cè)血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原- 199(carbohydrate antigen 199，CA- 199)及腫瘤特異生長(zhǎng)因子(tumor specific growth factor，TSGF)水平。③于化療期間進(jìn)行心電圖、血尿常規(guī)、腎功能檢測(cè)，記錄2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。④記錄隨訪期間患者中位生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效分析

與對(duì)照組比較，觀察組臨床治療有效率明顯較高, 而且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 臨床療效分析 [n=49，n(%)]

2.2 血清腫瘤標(biāo)記物分析

與治療前比較，2組治療后血清CA- 199、CEA及TSGF水平均降低(P<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組治療后血清CA- 199、CEA及TSGF水平降低(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 血清腫瘤標(biāo)記物分析 n=49

2.3 不良反應(yīng)分析

2組臨床不良反應(yīng)主要以惡心嘔吐、皮疹等為主，觀察組免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，但2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)差異(P>0.05) 。

表3 不良反應(yīng)分析 n=49

2.4 中位生存期分析

隨訪至2020年10月，觀察組中位總生存期(overall survival，OS)為12.3個(gè)月(5～27個(gè)月)，對(duì)照組中位OS為7.4個(gè)月(3～23個(gè)月),觀察組中位OS長(zhǎng)于對(duì)照組(χ2=5.196，P<0.001)，見(jiàn)圖1。

3 討 論

近年來(lái)快速發(fā)展的腫瘤免疫學(xué)研究表明，惡性腫瘤在發(fā)生進(jìn)展的同時(shí)與腫瘤的免疫逃逸關(guān)系密切。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞主要組織相容性抗原表達(dá)降低或缺失，抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cell, APC)不能有效傳遞抗原信息給細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL),不能殺傷腫瘤細(xì)胞。相反，腫瘤細(xì)胞表面的PD- 1的配體PD-L1增多，誘導(dǎo)T細(xì)胞表面產(chǎn)生更多的PD- 1,不但阻斷了CTL的殺傷腫瘤細(xì)胞能力(因?yàn)镻D1和PDL- 1結(jié)合讓CTL擠占了共刺激信號(hào)，CTL失去了共刺激信號(hào)，CTL失能),而且阻斷了APC的抗原遞呈。其他類似免疫調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)還有CTL- 4, TIGIT, LAG3, TIM3等[6- 7]。信迪利單抗為一種PD- 1單克隆抗體，其可與T細(xì)胞表面的PD- 1結(jié)合，進(jìn)而阻斷其與配體PD-L1之間的結(jié)合，使得T細(xì)胞重新獲得共刺激信號(hào)而恢復(fù)殺傷腫瘤細(xì)胞能力，發(fā)揮正常作用，進(jìn)而消滅腫瘤細(xì)胞[8]。最近研究顯示，信迪利單抗在體外與PD- 1有很高的結(jié)合力而且解離常數(shù)低，在外周血的單核細(xì)胞中信迪利單抗對(duì)PD- 1的占有率高于納武利尤單抗和帕博利珠單抗[9]。

本研究顯示，觀察組臨床治療有效率明顯較高，2組臨床不良反應(yīng)主要以惡心嘔吐、皮疹等為主，觀察組免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率高于對(duì)照組，但總不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異。結(jié)果提示，信迪利單抗可提高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移食管癌的臨床治療效果，但患者可能出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件，其發(fā)生率較低，總體臨床治療安全性較好。我們推測(cè)信迪利單抗聯(lián)合化療具有協(xié)同作用，化療不僅可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤新生抗原釋放，活化腫瘤特異性T細(xì)胞，還可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)，而信迪利能夠阻斷PD- 1/PD-L1信號(hào)通路，恢復(fù)T細(xì)胞識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞活性，利于進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)。朱丹等[10]學(xué)者研究報(bào)道，信迪利單抗聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的有效緩解率為64.7%，患者生活質(zhì)量顯著改善。有學(xué)者研究報(bào)道，PD- 1單抗聯(lián)合治療晚期惡性腫瘤的療效較好，不良反應(yīng)可控[11]。

CA- 199是食管癌臨床診斷的重要標(biāo)志物，在食管癌腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈高表達(dá)[12]；CEA為酸性糖蛋白，其用于診斷食管癌的特異度較高[13]；TSGF可通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管增生而促使腫瘤發(fā)展，血TSGF水平與疾病進(jìn)展有關(guān)[14]。本研究表明，2組治療后血清CA- 199、CEA及TSGF水平均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組。結(jié)果提示，信迪利單抗聯(lián)合化療治療可有效抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移食管癌的進(jìn)展。

曹焱等[15]學(xué)者研究報(bào)道， PD- 1單抗聯(lián)合化療治療晚期食管癌有利于患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，中位生存期可達(dá)25個(gè)月(18～32個(gè)月)。本研究顯示，隨訪至2020年10月，觀察組中位OS為16個(gè)月(5～27個(gè)月)，對(duì)照組中位OS為9個(gè)月(3～22個(gè)月),觀察組中位OS長(zhǎng)于對(duì)照組。結(jié)果提示，與單純化療相比，信迪利單抗可顯著延長(zhǎng)患者中位生存期，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，信迪利單抗聯(lián)合化療治療可提高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移食管癌的臨床療效，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且臨床較為安全。