吳飛鵬 高勇強(qiáng) 吳琪燕 洪麗菊 程繪珺 李嬌霞 周友俊 鄭賢東

1 昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(昆明 650051)

2 昆明理工大學(xué)附屬普洱醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(普洱 665000)

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，全球發(fā)病率逐年增高[1]。甲狀腺癌90%為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)，DTC主要包括乳頭狀癌、濾泡狀癌，不同病理類型的轉(zhuǎn)移方式不同：乳頭狀癌主要侵襲局部淋巴結(jié)，濾泡狀癌主要經(jīng)血運(yùn)途徑轉(zhuǎn)移至肺、骨等遠(yuǎn)處組織[2- 3]。但絕大多數(shù)的DTC進(jìn)展緩慢，經(jīng)過治療后患者的預(yù)后良好，5年生存率高達(dá)99%[4]。目前DTC的治療方式主要包括：手術(shù)治療，術(shù)后放射性131Ⅰ治療和甲狀腺激素抑制促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)治療、局部放化療及分子靶向治療等。其中放射性131Ⅰ治療已成為DTC術(shù)后治療的最主要的手段之一，其作用在于：①對(duì)手術(shù)難以切除的殘余甲狀腺進(jìn)行清除，同時(shí)利于后續(xù)的隨訪監(jiān)測(cè)，即清甲治療；②將肉眼不易分辨的可能存在的微小病灶進(jìn)行清掃，有利于降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，即輔助治療；③針對(duì)不宜手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行去除，有利于改善疾病的預(yù)后，即清灶治療[5]。而在131Ⅰ治療前，為了保證DTC的病灶具有充足的攝碘能力，需讓病人停止使用左旋甲狀腺激素、低碘飲食，使病人體內(nèi)的TSH≥30 mIU/L，即達(dá)到醫(yī)源性甲減的狀態(tài)。在此狀態(tài)下，部分病人在治療前的常規(guī)檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)了血脂異常，甲狀腺乳頭狀癌是臨床工作中最常見的DTC病理類型，因此本文以甲狀腺乳頭狀癌為側(cè)重點(diǎn)探討病人131I治療前的甲減狀態(tài)對(duì)血脂的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究入組2017年12月—2020年12月于昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科就診的甲狀腺乳頭狀癌患者61例，其中男18例，女43例，年齡范圍20～68歲，平均(44.9±11.1)歲，病程范圍22～81天，40例為甲狀腺全切手術(shù)術(shù)后，21例為甲狀腺次全切除手術(shù)術(shù)后，37例病理證實(shí)伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，24例無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)本院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在抽血之前均知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后被病理確診為甲狀腺乳頭狀癌、基本信息、病史信息等臨床資料健全的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期的婦女、哺乳期的婦女、有血脂異常病史、目前正在服用影響血脂代謝藥物的患者。

1.3 方法

采集所有入組患者手術(shù)治療前與碘治療前的血脂與甲狀腺功能的數(shù)據(jù)。所有入組患者均空腹采集靜脈血。血脂檢查項(xiàng)目包括：甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，APO-A1)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，APO-B)、脂蛋白(lipoproteins，LP)、動(dòng)脈硬化指數(shù)(arteriosclerosis index，AI)；甲狀腺功能檢查項(xiàng)目包括：三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)、游離三碘甲狀原氨酸(free triiodothyronines，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)。T3、T4、FT3、FT4、TSH由全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀測(cè)得；血脂檢查指標(biāo)由全自動(dòng)生化分析儀測(cè)得。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 碘治療前組與手術(shù)前組血脂的比較

對(duì)甲狀腺乳頭狀癌患者的碘治療前血脂水平與手術(shù)前的基線水平比較，結(jié)果顯示，碘治療前組的TC、TG、HDL-C、LDL-C、APO-A1、APO-B、LPa、AI水平均高于手術(shù)前水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 手術(shù)前與碘治療前患者血脂的比較 或M(QR)，n=61]

2.2 碘治療前相關(guān)因素分組下血脂的比較

為了探討在短期嚴(yán)重甲減的狀態(tài)下TSH水平的高低對(duì)血脂水平的影響，本研究探索性地將碘治療前組患者分為TSH≤60 mIU/L組和TSH>60 mIU/L組，使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TC、LDL-C、APO-A1、APO-B、LP水平在TSH>60 mIU/L組中明顯高于TSH≤60 mIU/L組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而2組間的TG、HDL-C、AI水平未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

在碘治療前患者中，女性患者的TG、AI水平明顯低于男性患者，男性患者的HDL-C、APO-A1水平低于女性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。年齡>45歲的患者TC水平高于年齡≤45歲的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)患者手術(shù)情況，將碘治療前患者分為甲狀腺全切組和甲狀腺次全切除組，采用不同手術(shù)方式的患者中的血脂水平未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；根據(jù)患者的術(shù)后病理結(jié)果，將碘治療前患者分為伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和不伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，2組間血脂水平亦未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2 碘治療前相關(guān)因素分組下血脂的比較 [M(QR)]

2.3 FT3、FT4、T3、T4水平與血脂水平的相關(guān)性

本研究結(jié)果顯示，CHOL水平與FT3、FT4、T4水平呈負(fù)相關(guān)，HDL-C、LDL-C及APO-B水平與T4水平呈負(fù)相關(guān)，APO-A1水平與FT4、T3、T4水平呈負(fù)相關(guān)，LPa水平與T3、T4水平呈負(fù)相關(guān)，見表3。

表3 FT3、FT4、T3、T4水平與血脂指標(biāo)的相關(guān)性(r)

3 討 論

隨著甲狀腺癌發(fā)病率和檢出率的增高，分化型甲狀腺癌的輔助性放射性碘治療也有了更廣泛的應(yīng)用，與治療相關(guān)的副作用也日益引起關(guān)注。其中在碘治療前的短期嚴(yán)重甲減狀態(tài)下的血脂水平異常在日常工作中并不少見，甲狀腺功能減退與血脂異常能夠極大地提高冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，探究在短期嚴(yán)重的甲減狀態(tài)下不同的因素對(duì)血脂的影響，有利于針對(duì)不同的病人情況，評(píng)估放射性碘治療前準(zhǔn)備方案對(duì)病人血脂的副作用，可以使病人從中有更多的獲益。

我們的研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌碘治療前的各項(xiàng)血脂指標(biāo)水平均明顯高于術(shù)前基線水平，TC、TG、HDL-C、LDL-C水平升高的結(jié)果與既往的研究大體一致[7]，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了APO-A1、APO-B、LPa、AI水平也有所升高。目前，甲狀腺功能減退對(duì)血清脂質(zhì)作用的機(jī)制主要有：甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)可以通過增加肝臟表面的LDL-C受體的表達(dá)，提高LDL-C經(jīng)肝臟LDL-C受體途徑被降解；TH還能調(diào)高膽固醇合成的關(guān)鍵酶3-羥基- 3甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性和濃度，促使膽固醇合成增加；TH還可以通過提高膽固醇代謝的關(guān)鍵酶7α-羥化酶的轉(zhuǎn)錄，使膽固醇在肝臟內(nèi)向膽汁酸轉(zhuǎn)化的代謝增加[8- 9]。正常TH水平對(duì)膽固醇的作用是合成作用大于分解作用，而在甲狀腺功能減退時(shí)，TH分泌不足對(duì)膽固醇的合成作用的影響大于分解作用，從而使膽固醇水平升高。雖然既往認(rèn)知中脂蛋白的濃度主要與個(gè)體的遺傳因素有關(guān)，且并不會(huì)受到飲食和環(huán)境的影響，但本研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白在短期甲減狀態(tài)下較基線水平有所升高，這可能是由于脂蛋白可以通過肝臟LDL受體途徑被降解[10]，而甲狀腺功能減低的狀態(tài)可以使LDL受體表達(dá)減少，故脂蛋白水平升高可能與甲狀腺功能減退導(dǎo)致的降解減少有關(guān)，但確切機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

本研究表明甲狀腺乳頭狀癌患者碘治療前(嚴(yán)重甲狀腺功能減退)的HDL-C水平明顯高于手術(shù)前(甲狀腺功能正常)的基線水平。APO-A1與APO-B分別為HDL-C與LDL-C的主要蛋白，但APO-B比LDL-C在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)中更具價(jià)值[11]，在本研究中APO-A1與APO-B的變化趨勢(shì)與HDL-C、LDL-C水平同樣表現(xiàn)為短期嚴(yán)重甲減下增高，HDL-C水平雖然升高，但已有研究表明其對(duì)心血管的保護(hù)功能明顯降低[12]，這也預(yù)示了此時(shí)期患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的提升。有關(guān)研究報(bào)道了甲狀腺功能減低的患者與正常人相比HDL-C水平增高[12]。而一項(xiàng)納入110名亞臨床甲狀腺功能減退癥的受試者和1 240名正常甲狀腺功能的受試者的研究發(fā)現(xiàn)，女性亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的HDL-C水平較甲狀腺功能正常者明顯減低[13]?，F(xiàn)有報(bào)道甲減對(duì)HDL-C作用結(jié)果不一致，其原因可能是不同地區(qū)人群的營(yíng)養(yǎng)情況差異和甲減的程度不同導(dǎo)致，即輕度甲減可能使HDL-C減低，而重度甲減可能使HDL-C升高。

相關(guān)研究表明TSH水平可以加重血管炎癥和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。TSH水平的高低也反映了甲減的嚴(yán)重程度，本研究將TSH作為分組依據(jù)，探討不同TSH水平對(duì)血脂的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TSH≥60組TC、LDL-C、APO-A1、APO-B、LP水平明顯高于TSH<60組，這提示我們?cè)诙唐趪?yán)重的甲減的患者中，TSH水平越高對(duì)TC、LDL-C、APO-A1、APO-B、LP水平的影響越嚴(yán)重。因此，在碘治療前應(yīng)將病人的TSH值控制在合適的范圍，以期保證療效的同時(shí)有助于減輕對(duì)血脂的影響。

本研究還分析了碘治療前患者的其他因素對(duì)血脂的影響。碘治療前在短期嚴(yán)重的甲減狀態(tài)下，男性組的TG、AI水平高于女性組，女性組的HDL-C、APO-A1水平高于男性組，這可能與不同性別的性激素水平差異有關(guān)，本研究中，女性組一大部分處于絕經(jīng)前年齡，此時(shí)期的女性體內(nèi)雌激素處于較高水平，而雌激素可以通過促進(jìn)肝臟中的脂肪代謝和降低內(nèi)臟脂肪使血脂水平下降[15]，高水平的雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)起到了保護(hù)作用。年齡在45歲以上的患者組的TC水平高于45歲以下患者組的水平，提示我們中老年人群更需注意碘治療前TC水平的變化。本研究分析了不同手術(shù)術(shù)式對(duì)血脂水平的影響，結(jié)果顯示，甲狀腺全切組與甲狀腺次全切除組無明顯差異，筆者推測(cè)這可能與個(gè)體對(duì)手術(shù)的耐受性與病情進(jìn)程有關(guān)，即雖然不同術(shù)式切除的范圍不同，次全切除組較全切組有更多的甲狀腺殘留組織，但在手術(shù)數(shù)周后，隨著患者體內(nèi)殘留的甲狀腺激素的清除，患者發(fā)展為甲狀腺功能減退的速度和病情程度主要與個(gè)體對(duì)不同手術(shù)的耐受性有關(guān)，此時(shí)不同術(shù)式對(duì)血脂的影響不明顯。本研究中是否伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)血脂水平亦未見明顯影響。

甲狀腺激素水平與血脂水平行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示TC水平與FT3、FT4、T4水平呈負(fù)相關(guān)，HDL-C、LDL-C及APO-B水平與T4水平呈負(fù)相關(guān)，APO-A1水平與FT4、T3、T4水平呈負(fù)相關(guān)，LP水平與T3、T4水平呈負(fù)相關(guān)。這提示我們?cè)降退降募谞钕俟δ?，其可能伴有越高的血脂水平?/p>

本研究從多個(gè)因素初步探討了甲狀腺乳頭狀癌患者在短期嚴(yán)重甲減狀態(tài)下對(duì)血脂的影響，但因?yàn)闃颖玖枯^少，得出的結(jié)論僅有提示作用，后續(xù)更大樣本量、多中心的進(jìn)一步深入研究將是我們下一步的努力方向。

目前，提高碘治療前病灶的攝碘能力還可以通過肌肉注射重組人促甲狀腺素來實(shí)現(xiàn)，該藥可快速升高患者體內(nèi)TSH水平，一定程度避免甲減持續(xù)狀態(tài)的副作用，但國(guó)內(nèi)的相關(guān)藥物還處于臨床試驗(yàn)階段，所以通過停服甲狀腺素的做法仍然是臨床最常用的準(zhǔn)備方式。因此，甲狀腺乳頭狀癌碘治療前停藥導(dǎo)致的短期醫(yī)源性甲減可以導(dǎo)致全套血脂指標(biāo)水平升高，在此甲減狀態(tài)下越嚴(yán)重的甲減可產(chǎn)生越高的血脂水平，同時(shí)男性患者與中老年患者也可伴隨更高的血脂水平，相應(yīng)心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)隨之提升，臨床日常工作中應(yīng)加強(qiáng)重視，綜合考慮碘治療前的準(zhǔn)備方案。