李煒駿 范曉蔚 李佩青 王 強

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，廣東省兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(廣州 510000)

2020年間，受新型冠狀病毒肺炎(COVID- 19)流行的影響[1]，廣州采供血量下滑[2]，醫(yī)療機構(gòu)面臨供血不足的困難。兒童需要輸血以應(yīng)對各種疾病，包括急性出血、血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)惡性腫瘤、血紅蛋白病以及同種異體和自體干細胞移植[3]。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心珠江新城院區(qū)是兒童血液腫瘤中心所在地，帶動了院內(nèi)兒科急診的用血需求。2020年的疫情流行期間，受血庫資源緊張的影響，導(dǎo)致部分來診患兒不能及時獲得輸血治療，其中包括直至離開急診觀察室也未能輸血者。一直以來，血液供應(yīng)短缺對兒科患者預(yù)后的影響少有報道。因此，本研究分析了在COVID- 19流行期間血庫資源緊張狀態(tài)下及時輸血對兒童輸血效果及預(yù)后的影響，旨在探索現(xiàn)行輸血時機是否對預(yù)后產(chǎn)生影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2020年1月—2020年12月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心珠江新城院區(qū)兒科急診就診的年齡介于1月～18歲的輸血病例資料。研究數(shù)據(jù)來自本院輸血科及電子病歷中所提供的2020年1月～12月本院區(qū)兒科急診臨床用血記錄。所有輸血病例均為成分輸血。

1.2 研究方法

采用回顧性分析評估2020年本院區(qū)急診的臨床用血情況。申請輸血種類分為紅細胞、血小板、其它包括血漿及冷沉淀。根據(jù)輸血申請時間和輸血執(zhí)行時間將患兒分為及時輸血組、延時輸血組和未輸血組。所有申請輸血治療的病例均追蹤此次診療結(jié)局。排除新生兒、外科創(chuàng)傷及手術(shù)患兒，以及數(shù)據(jù)不完整者。共有642例病人發(fā)起成分輸血申請，其中紅細胞282例，排除資料不齊、年齡或病種不符22例，最終入組研究260例；血小板306例，全部符合要求納入研究，其他成分輸血53例，見研究流程圖(圖1)。

1.3 定義及標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 定義 血紅蛋白(hemoglobin,Hb)提升有效：定義為輸注紅細胞后24小時內(nèi)Hb是否升高到預(yù)期值。

Hb升高預(yù)期值(g/L)=

及時輸血：開出輸血申請單12小時內(nèi)輸血。

延時輸血：開出輸血申請單后超過12小時才輸血。

未輸血組：從進入急診室開出輸血申請，到從急診離院的時間內(nèi)無輸血。

1.3.2 輸血指征 參照國內(nèi)外相關(guān)疾病的診療指南[4- 6]，根據(jù)患兒實際病情程度，為其提供治療，如白血病、重型再生障礙性貧血，以輸注紅細胞、血小板為主，前者輸注標(biāo)準(zhǔn)為Hb不足60 g/L、后者輸注標(biāo)準(zhǔn)為血小板計數(shù)不足20×109/L；重型β 地中海貧血者，以輸注血紅細胞為主，其輸注標(biāo)準(zhǔn)為Hb不足60 g/L。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 紅細胞輸注效果的判定 所有病例均系鹽水介質(zhì)和凝聚胺法交叉配血相合的ABO、Rh(D)同型輸血。輸全血或紅細胞制劑后24 h內(nèi)復(fù)查Hb，達到預(yù)期值，則為達到預(yù)期效果，反之則為未達到預(yù)期效果。

1.4.2 臨床結(jié)局 臨床結(jié)局良好：病情改善，順利醫(yī)囑出院(離開急診觀察室)。臨床結(jié)局不良：病情未得到緩解，不順利醫(yī)囑出院(離開急診觀察室)，如病情加重轉(zhuǎn)兒童監(jiān)護室、死亡。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

共有260例申請輸注紅細胞的患兒納入分析，前五位輸注紅細胞的病因包括實體腫瘤、白血病、再障、干細胞移植、淋巴瘤。其中209例及時輸血、40例延時輸血，以及11例未輸血。及時輸血組患兒平均年齡為(6.1±4.3)歲，延時輸血組為(6.4±4.1)歲，未輸血組年齡為(5.9±2.9)歲，組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.914)。及時輸血組男性患兒有128例(61.2%)，延時輸血組男性患兒有28例(70%)，未輸血組男性患兒10例(90.9%)，3組患兒性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.093)。及時輸血組患兒平均體質(zhì)量為(20.2±11.7)kg，延時輸血組平均體質(zhì)量為(20.2±9.4)kg，未輸血組平均體質(zhì)量為(21.4±8.4)kg，組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.945)。及時輸血組患兒輸血前Hb為(53.4±10.1)g/L，延時輸血組為(52.8±5.9)g/L，未輸血組年齡為(58.4±2.0)g/L，組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.208)。等待輸血時間上，及時輸血組為(4.3±2.7)小時，延時組為(38.6±20.6)小時，較及時組顯著延長，P<0.001；未輸血組病例的在急診等候時間平均(32.7±18.6)小時，最長100.5小時，較及時組顯著延長，P<0.001。輸血的2組病人輸血后Hb提升水平分別為(23.93±16.39)與(20.48±14.09)g/L，無差異，Hb提升有效率分別為37.8%與35%，亦無差異。見表1。

表1 紅細胞輸注申請中及時輸血組、延時輸血組、未輸血組的基線特征

306例血小板輸注患者中，前五位輸注血小板的病因包括實體腫瘤、急性白血病、再障、干細胞移植，不明原因血小板減少。及時輸血組患兒195例，平均年齡為(5.8±3.5)歲，延時輸血組108例，平均年齡為(5.2±3.5)歲，未輸血組3例，平均年齡為(7±3.5)歲，組間無年齡差異性(P=0.091)。及時輸血組男性患兒有126例(64.62%)，延時輸血組男性患兒有72例(66.67%)，未輸血組男性患兒2例(66.67%)，3組患兒男女比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.720)。及時輸血組等待輸血中位時間為3.95小時，延時輸血組等待輸血中位時間為26.88小時，2組統(tǒng)計學(xué)有差異(P<0.001)，及時輸血組患兒輸血前血小板為(11.57±7.80)×109/L，延時輸血組患兒輸血前Hb為(10.04±6.36)×109/L，未輸血組患兒輸血前血小板為(9.67±6.42)×109/L，組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.066)。見表2。

表2 血小板輸注患者的基線及治療特點

2.2 輸紅細胞后患者的臨床結(jié)局

輸注紅細胞組中，及時輸血組208例患者臨床結(jié)局良好率99.5%，1例患者Hb 53 g/L，因頸部血管瘤、心肌損害入CCU后出現(xiàn)心力衰竭、室顫而死亡，直接死因考慮與輸血無關(guān)。延遲輸血組及未輸血組患者均臨床結(jié)局良好率均為100%，順利醫(yī)囑出院。見表1。

2.3 血小板輸注患者的臨床結(jié)局

306份血小板申請中：195 例及時輸注，108 例延時輸注，3例未輸注；1名(0.51%)不良預(yù)后的死亡病例出現(xiàn)在及時輸血組中，臨床結(jié)局良好率為99.49%；3名(2.78%)不良預(yù)后的死亡病例出現(xiàn)在延時輸血組中，主要死因為腦內(nèi)出血合并腦疝，余病例臨床預(yù)后均良好，臨床結(jié)局良好率為97.22%；未輸血組的3名患者此次臨床預(yù)后良好，3組的臨床結(jié)局良好率無統(tǒng)計學(xué)差異(組間P=0.131)。

3 討 論

美國血庫協(xié)會(American Association of Blood Banks，AABB)2018 年推薦的包括危重患者在內(nèi)的住院成年患者限制性紅細胞輸血閾值為 Hb ≤70 g/L[5]。不同疾病如膿毒癥休克、心臟手術(shù)、腫瘤患者等輸血閾值的研究多在 Hb 70～100 g/L的范圍內(nèi)探索[8]。出于倫理的原因, 在家長更為焦慮的兒科急診中進行更低輸血閾值的前瞻性臨床隊列研究是難以想象的。然而，2020年COVID- 19流行導(dǎo)致血液供應(yīng)短缺，廣州市獻血量較2019年減少10%[9]，在兒科急診中出現(xiàn)了需要輸血的患者無法及時獲得輸血的情況，讓我們有機會觀察低于限制性輸血閾值和延長等待輸血時間對兒童臨床結(jié)局的影響。

本組研究病例的輸血病因以血液腫瘤疾病為主，輸血是該類疾病治療的重要手段之一。然而，近期研究顯示減少晚期結(jié)腸癌病人的輸血可改善預(yù)后[10]。另一方面，輸血并發(fā)癥的發(fā)生可降低患者的臨床預(yù)后。輸血急性不良反應(yīng)發(fā)生在24小時內(nèi)，包括急性溶血性輸血反應(yīng)、發(fā)熱性非溶血性輸血反應(yīng)、過敏和過敏反應(yīng)、輸血相關(guān)急性肺損傷、輸血相關(guān)感染或敗血癥、輸血相關(guān)循環(huán)超負荷；遲發(fā)性輸血不良反應(yīng)在輸血后48小時或更長時間出現(xiàn)，包括紅細胞和血小板同種異體免疫、遲發(fā)性溶血性輸血反應(yīng)、輸血后紫癜、輸血相關(guān)免疫調(diào)節(jié)、輸血相關(guān)移植物抗宿主病，以及長期輸血導(dǎo)致的鐵過載[11]。輸血相關(guān)循環(huán)超負荷(transfusion-associated circulatory overload，TACO)和輸血相關(guān)急性肺損傷(transfusion-related acute lung injury，TRALI)是潛在致命的輸血不良并發(fā)癥，由于定義和癥狀重疊，兩者在歷史上往往不能識別和報告[12]。TACO和TRALI是在輸血后 6 小時內(nèi)發(fā)生的急性呼吸窘迫綜合征，是輸血相關(guān)死亡的主要原因，并且沒有特定的治療方法[13]。上述輸血不良反應(yīng)在本研究病例中雖不是常見現(xiàn)象，但個體化評估輸血需求嚴(yán)格輸血的準(zhǔn)入，以減少輸血并發(fā)癥的發(fā)生并提高患兒預(yù)后在兒科急診工作中至關(guān)重要。

成分輸血開始于20世紀(jì)70年代，有效輸注紅細胞可顯著升高血紅蛋白水平，改善貧血、缺氧等臨床癥狀[14]。各種不同疾病所致的貧血、血小板減少是兒科急診的常見來診原因，輸血是及時糾正貧血、防治出血的常用治療方法，也是挽救危重患兒生命的重要治療措施。根據(jù)2022年國家衛(wèi)健委最新頒布的兒科輸血指南，對常見的導(dǎo)致貧血或血小板減少的疾病地中海貧血、再生障礙性貧血、急性白血病、自身免疫性溶血性貧血、造血干細胞移植患兒提出了輸血閾值。對于病情穩(wěn)定、非手術(shù)非創(chuàng)傷的患兒，紅細胞輸血閾值宜為Hb<70 g/L，自身免疫性溶血性貧血的輸血閾值為50 g/L。對于病情穩(wěn)定的患兒，血小板輸血閾值宜為<10×109/L；對于存在發(fā)熱、感染、明顯出血或正在接受抗胸腺細胞球蛋白治療的患兒，血小板輸血閾值宜為<20×109/L[15]。本研究的患兒為非創(chuàng)傷或手術(shù)患兒，輸血前Hb基線水平均<60 g/L、血小板基線水平<20×109/L，符合現(xiàn)行輸血指征。Hb輸注的基線水平低于AABB的成人限制性輸血閾值，可能與非創(chuàng)傷所致的貧血比低血容量等其他情況下更容易被患者耐受有關(guān)[16]。本研究輸血的及時輸血組及延遲輸血組在輸血量和輸血后Hb提升水平組間均無差異性；未輸血患兒Hb沒有繼續(xù)下降，直至從急診離院，Hb有不同程度的提升(2.55±4.2 g/L)，提示對于發(fā)起輸血申請超過12小時未能成功輸血的患兒，需要動態(tài)復(fù)查血紅蛋白水平，尤其是延時后在輸血前重新復(fù)查血常規(guī)，將有助于判斷是否執(zhí)行輸血醫(yī)囑與輸血療效的準(zhǔn)確評價。

檢索中外文獻，關(guān)于延時輸血的文章非常少，一項探討肯尼亞醫(yī)院兒童延時輸血情況及臨床結(jié)局的研究[17]納入2013年9月—2016年3月期間在參與臨床信息網(wǎng)絡(luò)的10家肯尼亞縣醫(yī)院接受輸血的非手術(shù)患兒，輸血延遲時間是從申請輸血日期到實際輸血日期計算的，包括 1天到6天，結(jié)果表明有輸血申請但未接受輸血的兒童死亡率為 20%，而接受輸血的兒童死亡率為12%。與在申請輸血當(dāng)天輸血的兒童相比，延遲接受血液(處方后 1 天以上)的兒童死亡率較低(OR= 0.58, 95%CI=0.38～0.87)，而未輸血的死亡率較高(OR=1.8，95%CI= 1.3～2.49)。文中提到一種可能的解釋是，醫(yī)療工作者特別努力為病情最嚴(yán)重的兒童輸血，并且更樂于接受延遲治療病情較輕的兒童。本文中延遲輸血并沒有帶來不良的臨床結(jié)局與上述研究結(jié)果一致，上述研究死亡率較我院高是由于該研究納入的大部分患者為瘧疾所致的貧血，本文是首次探討及時輸血與延遲輸血對于急診科兒童的臨床預(yù)后差異，目前尚未檢索到相似研究結(jié)果，期待后續(xù)更多研究來探討輸血時間對臨床結(jié)局的影響。

患者的臨床結(jié)局與原發(fā)病的危重程度及是否急性失血等因素有關(guān)，通過紅細胞輸注可以提高患者機體的供氧能力，改善患者的缺氧缺血情況[18]。本研究病例為非創(chuàng)傷或手術(shù)病例，其基礎(chǔ)疾病惡性程度相當(dāng)，且組間未見差異性。大部分患兒臨床預(yù)后良好，及時輸血、延遲輸血與未輸血3組間無差異性。由于患兒能否及時輸血取決于申請當(dāng)時院內(nèi)血庫庫存與中心血站供血速度，具有隨機性與不可抗力因素；另一方面基于此3組間的臨床結(jié)局良好率無差異性，我們嘗試對發(fā)起紅細胞輸血申請的3組進行非前瞻性的非劣效檢驗，假設(shè)①延時輸血在良好臨床結(jié)局率方面不劣于及時輸血；②未及時輸血(包括延時輸血和未輸血)良好臨床結(jié)局率方面不劣于及時輸血組，以探討輸血時機對本組患兒臨床結(jié)局的影響。通過非劣效性檢驗分析，顯示在10%和15%的臨界值時，延時輸血組的臨床結(jié)局良好率不劣于及時輸血組；未及時輸血組(包括延時組與未輸注組)的臨床結(jié)局良好率不劣于及時輸血組(見圖2)。該結(jié)果提示本組以血液腫瘤為主要輸血病因的患兒，輸血等待時間在12～100.5小時內(nèi)，能取得與及時輸血患兒同樣良好的此次診療結(jié)局。此項研究并非前瞻性隨機研究，做出非劣效檢驗假設(shè)會存在許多影響結(jié)果的干擾因素，導(dǎo)致對非劣效檢驗結(jié)果的解釋不盡準(zhǔn)確，另一方面未進行前瞻性隊列研究所需的樣本量估算，樣本量過小且每組樣本數(shù)量不均勻，不良臨床結(jié)局的低發(fā)生率容易低于臨界值，也會影響結(jié)果的參考價值。 然而，通過對這個在現(xiàn)實場景中實際發(fā)生的被動隨機病例隊列的假設(shè)研究，所得結(jié)果仍然可以為進一步擴大樣本量的前瞻性隨機隊列研究的設(shè)計提供參考。

目前尚沒有文獻探討新冠疫情下是否能及時輸血對急診患兒臨床結(jié)局的影響。本文首次探討低于AABB限制性輸血閾值的患兒(Hb均<60 g/L)在等待100.5小時內(nèi)的不同輸血時間的3組間臨床結(jié)局良好率無統(tǒng)計學(xué)差異。研究的局限性包括回顧性分析且基礎(chǔ)病多樣，可能存在選擇偏倚；同時是觀察性研究，由于研究樣本量小且組間分布不均，研究項目數(shù)據(jù)繁瑣，容易受到主觀觀念影響；最后，輸血時間可能與當(dāng)天的血制品供應(yīng)有關(guān)，是不可抗力的隨機因素。進一步，兒科輸血閾值與輸血時機開展多中心大樣本的前瞻性臨床隊列研究，將有助于規(guī)范兒科輸血以及提高兒科輸血病人的預(yù)后。