郭 航 武海濤

(陜西延長石油集團(tuán)氟硅化工有限公司，陜西 商洛 726006)

0 前言

含氟精細(xì)化學(xué)品因其具有較高的抗代謝穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性和膜滲透性等特點而被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥的合成中，其中含氟吡啶雜環(huán)類化學(xué)品[1-3]是應(yīng)用最廣的含氟精細(xì)化學(xué)品之一，由于具有持效期長、殺蟲譜廣、低毒性、高藥效、少用量及強代謝能力等特點，在新農(nóng)藥中得到越來越廣泛的應(yīng)用，市場前景廣闊。

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶是含氟吡啶雜環(huán)類中一種非常重要的含氟吡啶類有機中間體，是合成高效殺蟲劑氟啶胺的關(guān)鍵中間體。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，雜環(huán)上引入三氟甲基可提高化學(xué)物的親脂性，從而提高生物體膜和組織的滲透性以及同生物體反應(yīng)時的電子吸引性，增強了化學(xué)品的生物活性[4-5]，而2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶就是在吡啶環(huán)上引入了三氟甲基，故也廣泛應(yīng)用在農(nóng)藥、醫(yī)藥和染料等領(lǐng)域。對2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法及評價予以簡要介紹。

1 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的物性

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的分子式為C6H4ClF3N2，CAS號為79456-26-1，分子質(zhì)量為196.56，是一種淡黃色粉末，熔點86～90 ℃，沸點205 ℃，密度1.465 g/mL。其分子結(jié)構(gòu)式如下：

2 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成路線

2.1 以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料

專利CN200610044598.X[6]報道了以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料，一步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：向5 L高壓釜中加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶1 000 g、甲醇1 500 g、液氨935 g，打開攪拌，打開夾套電加熱并設(shè)定溫度為135 ℃，當(dāng)釜內(nèi)溫度達(dá)到135 ℃時設(shè)備自動停止加熱(如溫度低于135 ℃時，設(shè)備自動升溫)，壓力為3.5 MPa，保持反應(yīng)8 h后停止電加熱，降溫，在溫度降至40 ℃時開始排壓，同時開啟尾氣吸收系統(tǒng)，當(dāng)釜內(nèi)壓力為0時通入空氣趕氣2 h以上，直至尾氣吸收系統(tǒng)無明顯的氨氣溢出。將反應(yīng)液抽入甲醇蒸餾釜中，常壓蒸餾除去甲醇，當(dāng)反應(yīng)液中甲醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于10%時停止蒸餾，降溫至40 ℃，向釜內(nèi)加入大量水進(jìn)行水洗，同時開動攪拌，水洗完成后將塔釜液放入離心機中甩干，烘干，烘干后取樣分析，產(chǎn)物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99%，收率90%。

該方法簡單易操作，沒有廢水、固體廢雜，產(chǎn)品純度高，但反應(yīng)溫度高，且在大量液氨存在下反應(yīng)，過量液氨難回收，環(huán)保壓力較大，同時由于較多液氨的存在，高溫高壓下對設(shè)備的腐蝕比較嚴(yán)重，需選用特殊的材質(zhì)，工業(yè)化安全要求較高。

專利CN201210469382.3[7]報道了以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：在1 L反應(yīng)釜中依次加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶200 g、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的氨水314 g、甲醇100 g，并加入三乙基芐基氯化銨1 g，加熱至100 ℃，壓力為0.6 MPa，保溫反應(yīng)12 h，在反應(yīng)過程中反應(yīng)壓力逐漸下降，反應(yīng)完成后降溫至85 ℃泄壓，過量氨氣和助劑甲醇用水吸收，直至反應(yīng)釜內(nèi)壓力為常壓，用真空將反應(yīng)物料吸入四口瓶，降溫至0 ℃，離心得產(chǎn)品2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，純度為99%，收率98.15%。

該方法采用相轉(zhuǎn)移催化劑，降低了反應(yīng)溫度，提高了產(chǎn)品收率，回收過量的氨氣以及未參與反應(yīng)的助劑用于后續(xù)反應(yīng)，降低了生產(chǎn)成本，為工業(yè)化裝置提供了一種新思路。

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料，一步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應(yīng)式如下：

2.2 以2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料

2.2.1一步法

專利CN200910234324.0[8]報道了以2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料、氨基鈉粉為氨源，一步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：將5.5 g(0.14 mol)氨基鈉粉碎后連同6.7 g(0.03 mol)甲基三丁基氯化銨一起加入到60 g癸烷中，氮氣保護(hù)下攪拌加熱至回流，再向反應(yīng)液中滴加20.0 g(0.1 mol)2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，氮氣保護(hù)下攪拌加熱至回流，滴加完成12 h后停止反應(yīng)，過濾，濾液經(jīng)減壓脫溶、水洗、干燥，即得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶19.0 g，純度95%，收率92.1%。

該方法采用氨基鈉粉為氨源，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下常壓反應(yīng)，后續(xù)處理簡單，但氨基鈉性質(zhì)非?；顫?，且反應(yīng)溫度高、危險性大，產(chǎn)品純度略低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

以2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料、氨基鈉為氨源，一步法合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應(yīng)式如下：

2.2.2兩步法

專利CN201610498416.X[9]報道了以2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料、乙酰胺為氨源，兩步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：1)中間體3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶的合成。向反應(yīng)瓶中加入51.5 g(0.92 mol)氫氧化鉀和330 mL(4 mol)二甲基亞砜，攪拌下降溫至20 ℃，緩慢加入42.7 g(0.7 mol)乙酰胺，然后滴加100 g(0.46 mol)2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶[n(2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶) ∶n(氫氧化鉀) ∶n(乙酰胺) ∶n(二甲基亞砜)=1.0 ∶2.0 ∶1.5 ∶10.0]，滴加完畢后保持在此溫度下反應(yīng)，待原料反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入500 mL水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為1～2，逐漸析出固體，攪拌1 h后過濾，水洗，真空干燥得到3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶黃色粉末狀產(chǎn)品108.5 g，收率98.63%。2)2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成。將108.5 g(0.45 mol)3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶、273 mL(6.8 mol)甲醇、36 g(0.9 mol)氫氧化鈉[n(3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶) ∶n(氫氧化鈉) ∶n(甲醇)=1 ∶2 ∶15]加入到反應(yīng)瓶中，升溫至50 ℃反應(yīng)，至原料反應(yīng)完全減壓蒸出部分溶劑，降溫，過濾，水洗，干燥，得黃色固體即2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶88.9 g，收率99.83%。

該方法采用在常壓條件下反應(yīng)，避免了高壓反應(yīng)，因此有效地降低了生產(chǎn)的危險性，操作簡單、原材料易于購買，且收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好以及環(huán)境污染較小，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

以2-鹵-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料、乙酰胺為氨源，兩步法合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應(yīng)式如下：

2.3 以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料

專利CN201710246659.9[10]報道了以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：向1 L高壓釜中依次加入2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶200 g、異丙醇120 g、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的氨水240 g，密閉加熱至80 ℃，加壓至0.3 MPa，恒溫反應(yīng)3 h，降溫泄壓，過量氨氣用水吸收，將反應(yīng)液加入到500 mL四口瓶內(nèi)，在攪拌下降溫至0 ℃，過濾，得到2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，純度為99.9%，收率為99.1%。該方法反應(yīng)條件溫和，收率和純度較高，但原料價格較高。

專利CN201910391347.6[11]報道了以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：向500 mL高壓釜中加入2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶47.3g(0.2348 mol)、THF(四氫呋喃)120 mL，關(guān)閉高壓釜。用氮氣置換3次，向體系中通入液氨12.0 g，反應(yīng)釜內(nèi)壓力約為0.5 MPa，升溫至30 ℃，反應(yīng)25 h，待反應(yīng)釜壓力從0.9 MPa降至0.7 MPa時取樣分析，在取樣分析表明原料反應(yīng)完全后，將體系降至常溫再泄壓排氣至常壓，并用四氫呋喃吸收釋放出的氨氣。反應(yīng)液取出、過濾，得到胺化物的四氫呋喃溶液。該方法反應(yīng)條件溫和，但原料價格較高，反應(yīng)時間較長。

以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料、一步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應(yīng)式如下：

2.4 以2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶為原料

專利CN202010401223.4[12]報道了以2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶為原料，經(jīng)氨基化和還原反應(yīng)兩步反應(yīng)合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：將質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%的2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶200 g、甲苯400 g加入到2 000 mL帶機械攪拌的高壓釜中，向釜內(nèi)加入液氨120 g，在50 ℃反應(yīng)12 h，反應(yīng)壓力為0.7～2.0 MPa，反應(yīng)后原料的質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于0.3%，反應(yīng)結(jié)束后排壓將過剩氨氣用水吸收，向反應(yīng)釜加入200 mL水?dāng)嚢?0 min后出料，分去水相，蒸餾脫溶出甲苯后得固體產(chǎn)物2-氨基-3,6-二氯-5-三氟甲基吡啶，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%，收率92%。

將得到的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的2-氨基-3,6-二氯-5-三氟甲基吡啶40 g(0.165 mol)、甲苯200 g、鋅粉16 g(0.244 mol)、四丁基溴化銨1 g加入帶機械攪拌的500 mL四口瓶中，在30 ℃條件下向四口瓶內(nèi)緩慢滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%的硫酸98 g，4 h滴完，滴加完畢后在25 ℃條件下反應(yīng)4 h，取樣檢測結(jié)果表明2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的轉(zhuǎn)化率為68%，將反應(yīng)液用氨水中和至pH為8，抽濾后分出甲苯相，用120 g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的鹽酸酸洗甲苯相，酸水分出用液堿中和至pH為7，抽濾出淡黃色固體，經(jīng)烘干得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶19.8 g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.6%。

該方法采用生產(chǎn)2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶過程中副產(chǎn)的2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶為原料，降低了生產(chǎn)成本，反應(yīng)條件溫和。

以2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶為原料、兩步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應(yīng)式如下：

2.5 以2-氨基吡啶為原料

專利CN202011315193.1[13]報道了以2-氨基吡啶為原料，經(jīng)溴化、氯化和偶聯(lián)3步化學(xué)反應(yīng)合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：將2-氨基吡啶9.4 g(1.0 mol)加入48 mL MIBK(甲基異丁基酮)，攪拌至溶清，降溫至-5～0 ℃。將18.2 g(0.102 mol)NBS(N-溴代丁二酰亞胺)溶解于100 mL甲基異丁基酮溶劑中。控制反應(yīng)溫度為-5～5 ℃，再將NBS溶液滴加至2-氨基吡啶溶液內(nèi)，滴加時間控制為1.5～2.0 h，滴加結(jié)束后于-5～5 ℃保溫反應(yīng)4 h。液相色譜分析2-氨基吡啶的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01%。

將15.4 g( 0.115 mol) NCS(N-氯代丁二酰亞胺)溶解于160 mL甲基異丁基酮中，將溶清NCS溶液投入上述反應(yīng)釜內(nèi)，控制釜溫為90～100 ℃，保溫反應(yīng)15 h，液相分析2-氨基-5-溴吡啶的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.03%。減壓蒸餾，脫除90%以上的甲基異丁基酮溶劑后加入乙醇(150 mL)和水(15 mL)的混合溶劑，升溫至60～70 ℃，溶解后重結(jié)晶處理，抽濾、淋洗，得到2-氨基-3-氯-5-溴吡啶。

將上述2-氨基-3-氯-5-溴吡啶固體加入162 mL二氧六環(huán)，升溫至55～60 ℃溶解，依次投加PdCl2dppf[二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀]催化劑0.73 g(0.001 mol)、醋酸鉀14.7 g(0.15 mol)、 CH3BF3K(甲基三氟硼酸鉀)19.4 g(0.11 mol)，控制釜溫為80～100 ℃反應(yīng)12 h，液相色譜分析2-氨基-3-氯-5-溴吡啶的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.05%。將反應(yīng)液降至室溫，進(jìn)行抽濾、二氧六環(huán)洗滌、蒸餾溶劑，活性炭脫色，乙醇和庚烷(體積比為1 ∶5)洗滌，干燥得到2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶13.9 g。 該方法反應(yīng)條件溫和，易于控制，且得到的產(chǎn)品純度高，反應(yīng)原料和有機溶劑容易獲得且價格便宜，為規(guī)?；a(chǎn)提供了一條新的途徑。

以2-氨基吡啶為原料、3步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應(yīng)式如下：

2.6 以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料

專利CN202110273382.5[14]報道了以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料，經(jīng)氯化、氨化反應(yīng)合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具體步驟：在20 ℃條件下，將18.2 g(0.1 mol)2-氯-5-三氟甲基吡啶加入到9.1 g有機溶劑乙醇中，然后向其中加入0.2 g(0.001 mol)催化劑溴化銅、5.3 g(0.1 mol)氯化銨和18.4 g(0.1 mol)三聚氯氰；將反應(yīng)體系升溫至50 ℃，升溫速率為3～5 ℃/min，反應(yīng)2 h，質(zhì)譜檢測表明2-氯-5-三氟甲基吡啶轉(zhuǎn)化為2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，轉(zhuǎn)化率為90%；繼續(xù)將反應(yīng)體系升溫至80 ℃，升溫速率為3～5 ℃/min，反應(yīng)4 h；然后降溫至30 ℃，將反應(yīng)液過濾，所得濾液在減壓下濃縮結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率85%，氣相色譜檢測產(chǎn)品純度為99.0%。

該方法通過催化劑起到催化氯化和氨化兩個反應(yīng)的作用，利用兩個反應(yīng)溫度的不同進(jìn)行分步催化，操作容易。該方法原料價格便宜且易得，反應(yīng)溫度低，反應(yīng)時間短，避免了采用液氨或氨氣為氨源和高溫、高壓等反應(yīng)條件以及產(chǎn)生大量廢液的情況，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料兩步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反應(yīng)式如下：

3 結(jié)語

氟啶胺是一種高效的保護(hù)性殺菌劑，對交鏈孢屬、疫霉屬、單軸霉屬、核盤菌屬和黑星菌屬非常有效，也是唯一的線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)劑，與現(xiàn)有藥劑無交互抗性。通過作用于ATP合成酶，在呼吸鏈的尾端解除氧化與磷酸化的關(guān)聯(lián)，最大程度消耗電子傳遞積累的電化學(xué)勢能，殺菌速率與活性領(lǐng)先于同類化合物。同時在ATP合成酶上有多個作用位點，由多基因控制，抗性風(fēng)險極低，全世界使用至今無抗性報道，是非常具有發(fā)展前景的特色殺菌劑，因此使用越來越廣。

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶是合成氟啶胺的重要中間體，國內(nèi)的生產(chǎn)企業(yè)較少，武威廣達(dá)科技有限公司和武漢曙爾生物科技有限公司有工業(yè)化裝置。經(jīng)過對不同工藝的研究，綜合考慮環(huán)保、安全和經(jīng)濟(jì)等因素，以2-氨基吡啶和2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料的工藝路線工業(yè)化前景較好。