王 倩，李文莉，王 兵，吳茂盛，魏芳芳

登革熱(Dengue fever，DF)是機體感染登革病毒后引起的急性傳染病，由伊蚊傳播，在我國是以埃及伊蚊和白紋伊蚊為主要媒介進行傳播。該病的臨床特征為突起高熱、頭痛、全身肌肉酸痛、骨骼痛和關節(jié)痛、皮疹等，重者可出現(xiàn)出血和休克。本病可引起心、肝、肺和腎等多器官系統(tǒng)損傷，超過半數(shù)的DF患者可出現(xiàn)不同程度的肝功能損傷，導致病程延長，影響康復[1，2]。本病流行于熱帶和亞熱帶地區(qū)，是分布最廣、發(fā)病人數(shù)較多、危害較大的疾病[2]。自20世紀70年代DF在我國廣東省暴發(fā)流行以來，該病陸續(xù)在廣東、廣西、福建、浙江、海南、香港特別行政區(qū)、澳門特別行政區(qū)和臺灣省等地發(fā)生過區(qū)域性流行和暴發(fā)[3]。DF患者常常并發(fā)肝損傷，而有關DF患者并發(fā)肝損傷臨床特點的報道卻不多[4]。本文對我院收治的DF患者的臨床特點進行了歸納、分析，重點討論了并發(fā)肝損傷的臨床特點，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2019年1月1日～12 月31日在廣東省第二人民醫(yī)院就診的DF患者70例，符合2018年發(fā)布的《中國登革熱臨床診斷和治療指南》的標準[5]，DF診斷依據(jù)為：①近期有DF流行病學接觸史；②出現(xiàn)發(fā)熱，伴乏力、肌肉痛和骨、關節(jié)痛，伴皮疹和出血傾向；③外周血白細胞計數(shù)和(或)血小板計數(shù)減少，血清抗登革病毒IgM、NS1抗原和登革病毒RNA呈陽性，或恢復期血清特異性IgG抗體效價比急性期增長4倍以上，或出現(xiàn)血清學轉(zhuǎn)換。DF并發(fā)肝損傷的診斷標準[6]：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>40U/L和(或)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>40 U/L和(或)總膽紅素(TBIL)>17.1 μmol/L，并排除病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝損傷或溶血等其他原因引起的肝損傷。

1.2 流行病學和臨床資料的收集 回顧性分析確診為DF患者的病歷資料，包括性別、年齡、流行病學資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、病原學檢測結果等。

1.3 治療方法 包括一般處理和肝損傷的處理。一般處理是以休息、防蚊隔離，以物理降溫或非甾體類藥物對癥退熱治療；給予肝損傷患者甘草酸類護肝、降酶、對癥處理。

1.4主要檢測方法 使用萬孚生物技術股份有限公司提供的試劑盒檢測血清登革病毒NS1抗原、抗登革病毒IgM/IgG抗體；采用RT-PCR法檢測血清登革熱病毒RNA(上海之江生物科技股份有限公司)。

2 結果

2.1 一般資料 2019年廣東省第二人民醫(yī)院共收治70例DF患者，男性37例，女性33例；年齡為16～67歲，平均年齡為(39.0±14.3)歲；住院日為4～15 d，平均為(6.4±2.3)d；在70例患者中，血清NS1抗原陽性者61例，登革熱病毒RNA陽性者37例，IgM抗體陽性者45例；入院所有患者均有發(fā)熱癥狀，峰值最高39.0℃，關節(jié)痛、骨痛者64例，皮疹12例，皮疹多見于軀干、四肢部位,無融合，腹痛、腹瀉者有5例，牙齦出血者1例，有呼吸道癥狀者12例，包括咳嗽、咳痰、咽痛等，并發(fā)泌尿道感染5例；DF患者同時并發(fā)甲型流行性感冒1例，并發(fā)水痘1例；在實驗室檢查方面，外周血白細胞降低者34例，中性粒細胞絕對值降低者41例，血小板計數(shù)降低者35例；血生化異常33例；影像學檢查提示肺炎者24例；肝功能損傷患者住院時間為(7.1±2.2)天，顯著長于無肝損傷患者[(5.8±2.0)，P<0.05]；70例DF患者經(jīng)治療后均治愈出院，無死亡病例。

2.2 兩組血液和血生化指標比較 見表1。

表1 兩組血液和血生化指標比較

3 討論

廣東省幾乎年年都有DF病例報告。雖然受到新冠肺炎疫情的影響，2020年DF病例報道較少，但既往對DF流行病學研究表明，廣東省DF疫情表現(xiàn)為輸入性病例和本地感染者并存的現(xiàn)象。有關DF導致多器官損害的發(fā)病機制至今仍未完全闡明[7]，主要有病毒毒理學說、抗體依賴性增強感染作用、交叉反應性T 細胞免疫和細胞因子風暴等假說[8]。臨床上，以血液系統(tǒng)受累較為常見，血常規(guī)檢查提示出現(xiàn)白細胞和血小板計數(shù)持續(xù)下降。隨著病情的好轉(zhuǎn)，這些變化基本可恢復正常。肝臟受累也較常見[9]，主要表現(xiàn)肝功能異常，血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，嚴重者可導致肝衰竭[10]。

有關DF導致肝損傷的文獻報道并不多見。目前，有關DF導致肝損傷的機制尚未明確，是病毒感染直接導致肝損傷還是病毒感染后導致機體免疫反應引起肝損害尚需進一步研究證實。既往研究表明DF患者出現(xiàn)肝損傷一般在病程的第2周，與病毒血癥期不相平行，提示DF導致肝損傷可能與病毒感染后形成的病毒抗原抗體復合物引起的變態(tài)反應有關。然而，本研究發(fā)現(xiàn)DF患者入院檢查時肝功能指標可能是正?；蚵晕⑸?，但是3天后很快出現(xiàn)肝損傷的表現(xiàn)。這些觀察與既往研究結論相吻合[11]，也說明早期即應該注意觀察肝功能指標，以期早期發(fā)現(xiàn)肝損傷。

有關DF患者并發(fā)肝損傷與DF病毒分型相關方面的研究亦有報道。國外報道[12]，對初次感染登革血清I型病毒和IV型病毒患者的臨床資料進行對比分析，發(fā)現(xiàn)登革熱I型感染患者消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉等發(fā)生率明顯高于IV型感染者。國外學者[11]發(fā)現(xiàn)在三種血清型登革病毒感染者中，I型感染患者肝損傷發(fā)生率最高。DF并發(fā)肝損傷的臨床表現(xiàn)主要為惡心，厭油等不適，與普通肝炎臨床表現(xiàn)并無區(qū)別。既往報道，肝功能異常主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，通常高于正常上限5倍以上，少數(shù)會高于10倍以上，一般在病程第7～8天血清轉(zhuǎn)氨酶水平最高，肝損傷的病程持續(xù)2～3周[13]。然而，我們此次收集的數(shù)據(jù)顯示部分患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平出現(xiàn)明顯升高，但是總體上由于我們早期給予了護肝處理，血清轉(zhuǎn)氨酶水平總體控制較好，膽紅素正常，且持續(xù)時間短于1周，經(jīng)治療肝功能基本可恢復正常。我們發(fā)現(xiàn)外周血血小板計數(shù)較低和血清LDH指標較高后，及時進行了預防性臨床處理，收到了較好的效果。但是，我們同時發(fā)現(xiàn)即使加用護肝藥物，DF并發(fā)肝損傷組住院時間仍明顯延長，DF并發(fā)肝損傷組住院時間為(7.1±2.2)d，無肝損傷組住院時間為(5.8±2.0)d，兩組具有統(tǒng)計學差異。肝損傷的發(fā)生可能與病毒感染導致全身炎癥反應有關[14,15]。肝損傷影響了機體康復。

既往研究表明，DF并發(fā)肝損傷患者外周血PLT計數(shù)減少。當血小板<43×109/L時，患者易并發(fā)肝損傷。同時，也有研究并未發(fā)現(xiàn)DF并發(fā)肝損傷患者血小板計數(shù)有變化[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)肝功能損害的DF患者與未并發(fā)肝功能損害患者比，血小板計數(shù)明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而血小板計數(shù)降低是重癥DF患者的預警指征，提示肝功能損害也是導致重癥登革出血熱的重要原因。已有研究表明，DF患者血清出現(xiàn)血小板膜糖蛋白特異性抗體，即抗GPⅡb/Ⅲa和抗GPIb/IX抗體陽性，提示DF患者血小板減少存在免疫性血小板減少。DF患者血小板減少者上述抗體水平與血小板計數(shù)呈負相關關系，提示免疫因素可能參與了血小板的破壞，加重DF患者血小板減少程度[16,17]。有研究發(fā)現(xiàn)，與未并發(fā)肝損傷的DF患者比，DF并發(fā)肝損傷患者血清乳酸脫氫酶明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義。乳酸脫氫酶主要反映機體肌肉代謝情況。既往有報道DF患者有心肌和骨骼肌損傷。DF并發(fā)心肌損害可能也是一個緩慢的病理學過程。心肌損傷標志物升高持續(xù)時間較長，當體內(nèi)代償機制漸漸被激活，心肌受損即得到修復，但有關乳酸脫氫酶升高已有報道[18,19]，主要表現(xiàn)為與肌酸激酶和心肌酶同步平行升高。本研究同樣顯示肝損傷組血清CK和CK-MB水平顯著升高，與既往研究結論一致。有研究經(jīng)Logistic回歸分析顯示PLT<110×109/L、LDH>300 U/L和CK-BM≥15 U/L可以作為DF患者出現(xiàn)肝功能損害的獨立危險因素，但是也有報道血清CK≥280 U/L不能作為DF患者出現(xiàn)肝功能損害的預測因素(P=0.796)，提示DF患者可能還伴有其他臟器的損害。

本研究納入的DF并發(fā)肝損傷組與未并發(fā)肝損傷組比，性別和年齡均無顯著性差異，與既往報道不盡相同[11]。20世紀70年代印度尼西亞DF流行和1987年泰國流行DF患者肝損傷很常見，不同年齡段人群均可發(fā)生，15歲以下兒童更常見[20,21]，但由于本研究納入的成人DF，受納入研究病例的限制，無法進一步對年齡進行分層分析。另有文獻報道[22]，DF并發(fā)脂肪肝患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，但本研究并未涉及脂肪肝病例，也不便作出評論。

總體上，我們的研究結果顯示外周血PLT計數(shù)降低是登革熱患者出現(xiàn)肝功能損害的危險因素。我們建議對于入院時血常規(guī)檢查顯示PLT計數(shù)<110×109/L的DF患者，一定要注意定期監(jiān)測血清肝功能指標，并盡量早期給予護肝治療，防止肝損害加重，以縮短住院時間。對于DF患者并發(fā)肝損傷的發(fā)生時間、原因和發(fā)生機制仍需要研究。在治療后期，并發(fā)肝損傷可能也與治療不當有關。由于DF系病毒感染性疾病，具有自限性，治療應力求簡單，避免過度醫(yī)療而引起藥物性肝損傷的發(fā)生。