王 慧，湯 展，常文娟，蘆 超

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是以彌漫性肝脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，其疾病譜包括單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化甚或是肝細(xì)胞癌[1-3]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)世界范圍內(nèi)NAFLD發(fā)病率逐年激增，已成為慢性肝病最為常見的類型之一[4，5]。NAFLD不僅常見于肥胖群體，在非肥胖人群中NAFLD患病率也在逐年上升。由于種族的不同，全球范圍內(nèi)對肥胖的定義也各異。歐美國家把體質(zhì)指數(shù)(BMI)>30 kg/m2稱為肥胖，而亞太地區(qū)肥胖的標(biāo)準(zhǔn)被定義為>25 kg/m2。有關(guān)非肥胖型NAFLD發(fā)病率的研究已見諸于文獻(xiàn)。Naderian et al研究稱，在基于超聲檢查的研究發(fā)現(xiàn)非肥胖人群NAFLD患病率為17.5%。不過，需要指出的是常規(guī)超聲檢查對于NASH的評價(jià)是低估的[6]。Ye et al基于薈萃分析發(fā)現(xiàn)超過4成NAFLD患者是非肥胖型的[7]。無論是肥胖型還是非肥胖型NAFLD患者均存在諸如代謝紊亂等并發(fā)癥。非肥胖型NAFLD患者心血管疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)更為突出[8]。非肥胖型NAFLD患者占全部NAFLD患者的比例已不容忽視，但因缺乏肥胖表現(xiàn)而常被忽視。有研究稱相對于肥胖型NAFLD患者，非肥胖型NAFLD患者胰島素抵抗(IR)偏少、肝纖維化進(jìn)展較慢，因此臨床結(jié)局較好[9]。不過，也有研究認(rèn)為非肥胖型NAFLD患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)更大、全因死亡率更高[10]。本研究旨在比較非肥胖型與肥胖型NAFLD患者代謝特征和肝臟組織學(xué)表現(xiàn)的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年1月～2021年6月我院診治的NAFLD患者274例，男性161例，女性113例；平均年齡為(43.0±9.7)歲。診斷符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018年更新版)》的標(biāo)準(zhǔn)，超聲檢查至少符合以下三項(xiàng)中的兩項(xiàng)：肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”)，回聲強(qiáng)于腎臟；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減[11]。根據(jù)體質(zhì)指數(shù)(BMI)=25 kg/m2，將NAFLD患者分為非肥胖型與肥胖型。排除標(biāo)準(zhǔn)：血清HBsAg陽性、抗-HCV陽性、梗阻性黃疸、自身免疫性肝病、肝臟惡性腫瘤或其他惡性腫瘤疾病史。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 血清檢測 使用日本Sysmex 2100型血細(xì)胞分析儀檢測血細(xì)胞；使用瑞士Roche公司生產(chǎn)的Cobas ISE800型生物化學(xué)分析儀檢測血生化指標(biāo)，按照公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=【空腹胰島素(FINS)×空腹血糖(FPG)】/22.5。

1.3 檢查 使用德國Siemens公司生產(chǎn)的3.0 T磁共振儀檢查，掃描參數(shù)：TR 9.67，TE 2.45，F(xiàn)OV 380 mm，層厚2.5 mm，層數(shù) 64，矩陣 256×256。應(yīng)用儀器自帶軟件計(jì)算肝臟脂肪含量(liver fat content，LFC)和腹部皮下脂肪厚度(abdominal subcutaneous fat thickness，ASFT)；使用無錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司生產(chǎn)的FibroTouch測量肝臟受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)；使用荷蘭Philips公司生產(chǎn)的Vivid E9型多普勒超聲診斷儀檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)，使用M5S或M4S探頭，頻率為10 MHz；患者簽署知情同意書，在超聲引導(dǎo)下行肝活檢，使用16 G全自動活檢穿刺槍(Bard公司，美國)穿刺，取肝組織1.0～1.5 cm，在4%中性福爾馬林液中固定、石蠟包埋、切片，行HE染色、Masson和網(wǎng)狀纖維染色。參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018年更新版)》 的標(biāo)準(zhǔn)行肝脂肪變分級，其中5%～33%肝細(xì)胞脂肪變?yōu)棰窦墸?3%～66%肝細(xì)胞脂肪變?yōu)棰蚣?，?6%肝細(xì)胞脂肪變?yōu)棰蠹塠12]。

2 結(jié)果

2.1 非肥胖型與肥胖型NAFLD患者一般資料比較 非肥胖型NAFLD患者BMI、ALT、AST、TG、HDL、FBG、FINS、HOMA-IR和尿酸水平與肥胖型組比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組一般資料【】比較

2.2 非肥胖型與肥胖型NAFLD患者影像學(xué)檢查指標(biāo)比較 非肥胖型與肥胖型NAFLD患者LFC、ASFT、CAP和CIMT等差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組影像學(xué)檢查指標(biāo)【】比較

2.3 非肥胖型與肥胖型NAFLD患者肝脂肪變程度比較 非肥胖型NAFLD患者Ⅲ級肝脂肪變百分比顯著低于肥胖型患者(P<0.05，表3)。

表3 非肥胖型與肥胖型NAFLD患者肝脂肪變程度(%)比較

3 討論

NAFLD疾病特征復(fù)雜，環(huán)境和宿主易感多基因的相互作用決定了NAFLD疾病表型。同時(shí)，影響病情進(jìn)展的因素也很多。目前認(rèn)為，NAFLD是由胰島素抵抗、脂肪組織分泌的激素、腸道微生物群釋放的內(nèi)毒素、氧化應(yīng)激損傷、遺傳和表觀遺傳因子等共同誘導(dǎo)的[13-15]。通過檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，非肥胖型NAFLD在NAFLD中的占比需要引起足夠的重視。目前，多數(shù)研究認(rèn)為非肥胖型NAFLD患者臨床預(yù)后較佳。Younes R et al報(bào)道稱非肥胖型NAFLD胰島素抵抗較少、肝纖維化進(jìn)展較慢，不過與超重、肥胖患者相比，非肥胖型NAFLD全因死亡率是他們的2倍[9]。Niriella M et al和Kumar R et al相繼報(bào)道認(rèn)為，雖然非肥胖型NAFLD病例占比較小，同時(shí)肝纖維化程度偏低，但他們的代謝并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與肥胖型NAFLD相當(dāng)，并且臨床預(yù)后更差，且全因死亡率更高[10,16]。關(guān)于非肥胖型NAFLD方面的研究結(jié)論并不一致，由于總體研究數(shù)量不多，需要引起臨床的重視和進(jìn)一步的探討。

本研究比較了非肥胖型與肥胖型NAFLD患者的一般資料、影像學(xué)檢查指標(biāo)和肝臟組織學(xué)表現(xiàn)，包括肝脂肪變分級。我們發(fā)現(xiàn)相對于肥胖型NAFLD患者，非肥胖型NAFLD患者多項(xiàng)脂類指標(biāo)顯著升高，提示胰島素抵抗程度也不低。另外，非肥胖型與肥胖型NAFLD患者LFC、ASFT和CAP水平具有顯著性差異。先前的研究認(rèn)為，NAFLD與心血管事件，特別是亞臨床動脈粥樣硬化密切相關(guān)。亞臨床動脈粥樣硬化指存在動脈粥樣硬化的證據(jù)，但無重要的動脈血管嚴(yán)重粥樣硬化性狹窄而導(dǎo)致有明顯的臨床癥狀的發(fā)生[17，18]。CIMT與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生密切相關(guān)，可作為評估冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展及其嚴(yán)重程度的證據(jù)[19，20]。本研究發(fā)現(xiàn)非肥胖型CIMT顯著低于肥胖型NAFLD患者，表明前者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)可能低于后者。同時(shí)，經(jīng)肝組織學(xué)檢查，我們發(fā)現(xiàn)非肥胖型NAFLD患者肝脂肪變分級要顯著優(yōu)于肥胖型NAFLD患者。本研究使用MR并應(yīng)用儀器自帶軟件計(jì)算肝臟脂肪含量和腹部皮下脂肪厚度，使用無錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司生產(chǎn)的FibroTouch測量肝臟受控衰減參數(shù)和使用荷蘭Philips公司生產(chǎn)的Vivid E9型多普勒超聲診斷儀檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度，研究使用的設(shè)備比較多，納入研究的人群也比較多。由于非肥胖人群與肥胖人群例數(shù)差異較大，可能對研究結(jié)論產(chǎn)生不利的影響。由于大眾對NAFLD嚴(yán)重危害程度的認(rèn)知不夠，依從性較差，使臨床觀察和數(shù)據(jù)獲取比較困難。對這些人群的隨訪和重復(fù)檢查更加不容易。對他們生活方式的糾正需要消化、營養(yǎng)和運(yùn)動部門的醫(yī)務(wù)工作者聯(lián)合行動，才可能取得較好的觀察結(jié)果。

綜上所述，與肥胖NAFLD患者相比，非肥胖型患者代謝紊亂程度和肝脂肪變分級程度較輕，在臨床實(shí)踐中如何加強(qiáng)對他們健康的監(jiān)管就需要認(rèn)真的考慮。