中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)慢病管理分會(huì)

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和肝硬化是兩種常見的慢性疾病，每年分別造成全球500 萬人和120 萬人死亡[12]。T2DM 是各種病因的慢性肝病患者發(fā)生肝硬化的危險(xiǎn)因素，而肝硬化對(duì)糖代謝的影響也會(huì)促進(jìn)糖尿病的發(fā)生。肝硬化患者糖尿病患病率高達(dá)30.7%[34]，顯著高于普通人群的11.2%。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是當(dāng)前慢性肝病的主要病因[5]，NAFLD 和T2DM 互為因果[6]，合并T2DM 的NAFLD 患者肝硬化發(fā)病率顯著增高。薈萃分析表明，全球T2DM 患者NAFLD 和進(jìn)展期肝纖維化的患病率分別高達(dá)55.5%和4.8%，肝活檢證實(shí)的非酒精 性 脂 肪 性 肝 炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和進(jìn)展期肝纖維化在T2DM 患者中的檢出率分別高達(dá)37.3%和17.0%[4]。NAFLD 和NASH 是當(dāng)前全球肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)及其死亡病例不斷增加的重要原因[7]。鑒于肝硬化患者糖尿病的診斷和治療與無肝硬化的糖尿病患者存在較大的差異，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)慢病管理分會(huì)組織消化病學(xué)、傳染病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜遥劢垢斡不颊咛悄虿〉姆中秃脱枪芾?，參考?guó)內(nèi)外最新研究文獻(xiàn)并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過反復(fù)討論和修改，最終形成本共識(shí)。根據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)(GRADE)系統(tǒng)對(duì)20 條推薦意見的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)，并將35 位編寫專家的匿名反饋意見作為推薦強(qiáng)度，旨在為肝硬化合并糖尿病患者的健康教育、規(guī)范化診療及科學(xué)研究提供專業(yè)化的指導(dǎo)。

肝硬化患者糖尿病的患病率

肝硬化是由一種或多種病因引起的，以肝臟彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為組織學(xué)特征的慢性進(jìn)展性肝病。代償期肝硬化無特殊臨床表現(xiàn)，可以有門靜脈高壓和肝功能減退征象。如果出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等并發(fā)癥，則提示肝硬化進(jìn)入失代償狀態(tài)。肝功能損傷包括輕度損傷、中度損傷和重度損傷3 種級(jí)別。本共識(shí)應(yīng)用ChildPugh 評(píng)分對(duì)肝硬化患者進(jìn)行肝功能分級(jí)(表1)。ChildPugh 評(píng)分5^6分為A 級(jí)，其中5 分為肝功能良好，6 分為肝功能輕度損傷；7^9分為B級(jí)，為肝功能中度損傷；10^15分為C級(jí)，為肝功能重度損傷。

表1 肝硬化患者ChildPugh分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

肝硬化，特別是存在肝功能損傷時(shí)，會(huì)影響糖代謝，甚至出現(xiàn)糖耐量減低和以餐后血糖升高為主的糖尿病。研究表明，大約只有30%的肝硬化患者糖代謝正常[89]。利用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring，CGM)技術(shù)發(fā)現(xiàn)幾乎所有的肝硬化患者都有糖耐量減低或糖尿病[10]。由于肝硬化的病因、肝病嚴(yán)重程度和糖尿病診斷方法的差異，文獻(xiàn)報(bào)道的肝硬化患者糖尿病患病率差異較大，介于14%^71% 之 間[11]。一 項(xiàng) 納 入8 項(xiàng) 研 究 共9 705 例患者的系統(tǒng)綜述顯示，肝硬化患者糖尿病患 病 率 為30.7%(95%CI 27.9%^33.5%)，其 中NAFLD 相關(guān)肝硬化、隱源性肝硬化、丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化患者糖尿病患病率分別為56%、51%、32%和27%[3]。一項(xiàng)來自武漢的橫斷面研究顯示，257 例乙型肝炎肝硬化和514 例慢性乙型肝炎患者糖尿病患病率分別為22.2%和12.8%[12]。肝硬化患者糖尿病的危險(xiǎn)因素包括年齡大、超重和有T2DM家族史[13]。

推薦意見1 糖尿病是肝硬化患者的常見合并癥，肝硬化患者需要常規(guī)篩查糖尿病。[證據(jù)質(zhì)量：A；推薦強(qiáng)度：支持率97.14%(34/35)，其中強(qiáng)烈支持80.00%(28/35)、支持17.14%(6/35)，中立2.86%(1/35)]

肝硬化患者糖尿病的臨床分型

肝硬化患者合并的糖尿病是否需要分型以及如何分型至今仍存在爭(zhēng)議。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)提出的糖尿病分型中不包括肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes，HD)這一亞類型[14]，但是本共識(shí)專家認(rèn)為HD 是一個(gè)獨(dú)立的糖尿病類型，依據(jù)為：(1)肝硬化患者糖尿病患病率顯著高于普通人群；(2)67%的糖尿病在肝臟移植術(shù)后緩解；(3)肝硬化的病理生理學(xué)改變可以誘發(fā)高胰島素血癥、胰島素抵抗和餐后高血糖。鑒于NAFLD 與T2DM 互為因果的密切關(guān)聯(lián)，無論T2DM 發(fā)生于肝硬化之前或之后，NAFLD 相關(guān)肝硬化患者糖尿病可以歸為“普通T2DM”的范疇。對(duì)于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精濫用和自身免疫性肝病等導(dǎo)致的肝硬化患者，如果T2DM 發(fā)生于肝硬化之前則定義為肝硬化合并T2DM，否則就歸類為HD。此外，肝硬化合并糖尿病也可能是共同的病因或發(fā)病機(jī)制同時(shí)累及肝臟和胰島的后果，例如，原發(fā)性血色病、酒精性肝硬化合并慢性酒精性胰腺炎、肝豆?fàn)詈俗冃缘?。自身免疫性疾病相關(guān)肝硬化患者長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)的糖尿病、1 型糖尿病、肝臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病等其他類型糖尿病不在本共識(shí)討論的范疇。肝硬化合并糖尿病的臨床分型見表2。

一、NAFLD相關(guān)肝硬化合并T2DM

NAFLD 與T2DM 有共同的危險(xiǎn)因素和相似的發(fā)病機(jī)制。NAFLD 患者是T2DM 的高危人群，而T2DM 是NAFLD 發(fā)展為肝硬化和HCC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與無T2DM 的NAFLD 患者相比，合并T2DM的NAFLD 患者嚴(yán)重肝病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍[15]。與其他肝硬化患者不同，NAFLD 相關(guān)肝硬化患者糖尿病的發(fā)病機(jī)制和臨床特征與T2DM 相似，因此可作為一個(gè)獨(dú)立的類型。T2DM 可以發(fā)生在NAFLD相關(guān)肝硬化之前或之后。

二、HD

HD 主要指除NAFLD 以外的其他病因肝硬化合并的糖尿病，如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病導(dǎo)致的肝硬化。這些患者先有肝硬化，后有糖尿病。與肝硬化合并的T2DM 相比，HD 的臨床特征為：(1)與肥胖、T2DM 家族史等代謝和心血管危險(xiǎn)因素的相關(guān)性較低；(2)并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變、心血管疾病、糖尿病足、慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)低；(3)高滲性昏迷、糖尿病酮癥酸中毒等并發(fā)癥少見；(4)易發(fā)生與肝功能損傷嚴(yán)重程度相關(guān)的低血糖[16]；(5)肝移植術(shù)后部分患者糖尿病可以緩解[17](表3)。

一項(xiàng)以口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究發(fā)現(xiàn)，在130 例代償期肝硬化患者中，28 例為HD，25 例為肝硬化合并T2DM，36 例為糖耐量減低。與肝硬化合并T2DM 的患者相比，HD 患者腎損傷和糖尿病家族史的比例更低[18]。另一項(xiàng)研究顯示，在乙型肝炎肝硬化合并糖尿病的患者中，HD 的占比為12.3%[12]。王雪濤[19]研究表明，與肝硬化合并T2DM 患者相比，HD 患者中隱源性肝硬化、腎損傷、T2DM 家族史、高甘油三酯血癥的比例顯著降低。HD 患者主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較T2DM 患者顯著降低，可能與HD 患者生存時(shí)間短、肝病相關(guān)死亡率高有關(guān)[20]。一項(xiàng)對(duì)50 例HD 患者的隨訪研究顯示，只有16%的患者有T2DM 家族史，8%有視網(wǎng)膜病變，平均隨訪5 年后52%的患者死亡，死亡原因主要是肝硬化并發(fā)癥，無患者死于心血管疾病[21]。

HD 有其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制(圖1)。肝硬化時(shí)，肝組織炎癥和肌少癥誘發(fā)的胰島素抵抗和肝臟對(duì)葡萄糖的利用受損，導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞反應(yīng)性高分泌胰島素，而肝功能減退和門體分流導(dǎo)致對(duì)胰島素的清除率降低和高胰島素血癥，伴隨的抗胰島素激素，如胰高糖素、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、游離脂肪酸和炎性細(xì)胞因子水平升高，共同導(dǎo)致肝硬化相關(guān)胰島素抵抗和高血糖[9，22]。肝硬化患者對(duì)晚期糖基化終末產(chǎn)物的清除能力下降以及肝肺綜合征相關(guān)低氧血癥等也可以誘發(fā)胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能不全[9，23]。以上這些機(jī)制都可以導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生糖尿病，即HD[20]。肝細(xì)胞分泌的促代謝因子則可能在肝臟功能不全的情況下，對(duì)胰島素需求增加起到補(bǔ)償作用。

慢性HCV 感染也可以促進(jìn)糖尿病的發(fā)生。該群體糖尿病患病率為普通人群的3 倍[23]，無肝硬化的慢性丙型肝炎患者糖尿病患病率高達(dá)12.6%^17.0%，糖耐量減低的患病率為40.0%。與無HCV感染的T2DM 患者相比，患有慢性丙型肝炎的糖尿病患者超重和腹型肥胖并不明顯，并且血清低密度脂蛋白水平較低。在抗病毒治療清除HCV 后部分患者糖尿病自發(fā)緩解[22]。HCV 感染通過多種機(jī)制促進(jìn)糖尿病的發(fā)生[23]：(1)HCV 誘導(dǎo)的自身免疫導(dǎo)致易感個(gè)體胰島β 細(xì)胞功能障礙；(2)HCV 對(duì)胰島β 細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒性；(3)HCV 可在細(xì)胞水平阻斷胰島素受體并增加糖異生；(4)HCV 和肝臟低密度脂蛋白受體之間的結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致低β 脂蛋白血癥，誘發(fā)肝臟脂肪變性和胰島素抵抗。

三、肝硬化合并其他特殊類型糖尿病

肝硬化患者也可能合并1 型糖尿病和胰源性糖尿病等其他類型糖尿病[14]。胰源性糖尿病是慢性胰腺炎和胰腺功能減退的表現(xiàn)之一，通常合并脂肪瀉等胰腺外分泌功能不全的表現(xiàn)，常見原因包括原發(fā)性血色病、慢性酒精中毒(酒精性胰腺炎和酒精性肝硬化)，以及自身免疫功能紊亂同時(shí)損傷肝臟和胰腺等。糞彈性蛋白酶1 試驗(yàn)有助于診斷胰源性糖尿病[24]。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療自身免疫性肝炎肝硬化患者也可以誘發(fā)高血糖和糖尿病，在ADA 指南中該類型糖尿病被劃分為“藥物/化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的糖尿病”，屬于特殊類型的糖尿病。

肝硬化合并糖尿病患者的臨床特征與普通T2DM 有所不同。肝臟在機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，其在進(jìn)食狀態(tài)下儲(chǔ)存糖原，而在禁食狀態(tài)下則通過糖原分解和糖異生合成葡萄糖。肝硬化時(shí)肝臟糖原儲(chǔ)備減少，因此合并糖尿病時(shí)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)升高并不明顯，而糖耐量減低和餐后高血糖明顯。由于肝硬化時(shí)糖異生活躍、并存的骨骼肌衰減綜合征(肌少癥)、應(yīng)用某些促進(jìn)糖異生的降糖藥物和進(jìn)食減少等因素，導(dǎo)致每天的血糖波動(dòng)范圍增大，容易發(fā)生低血糖，特別是夜間低血糖[11]。

推薦意見2 肝硬化患者合并糖尿病可以分為4 種類型：NAFLD 相關(guān)肝硬化合并T2DM、其他原因肝硬化合并T2DM、肝源性糖尿病、肝硬化合并特殊類型糖尿病。[證據(jù)質(zhì)量：C；推薦強(qiáng)度：支持率94.29%(33/35)，其中強(qiáng)烈支持51.43%(18/35)、支持42.86%(15/35)，中立2.86%(1/35)，強(qiáng)烈反對(duì)2.86%(1/35)]

糖尿病對(duì)肝硬化患者轉(zhuǎn)歸的影響

與無糖尿病的肝硬化患者相比，合并糖尿病的肝硬化患者肝病并發(fā)癥(包括HCC 風(fēng)險(xiǎn))以及肝病和全因死亡率均顯著增高。一項(xiàng)基線經(jīng)OGTT 證實(shí)的無糖尿病的代償期丙型肝炎肝硬化隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)250例患者平均隨訪201周后，新發(fā)糖尿病者肝功能失代償事件發(fā)生率、病死率和肝移植需求均顯著高于未發(fā)生糖尿病者[25]。新加坡前瞻性健康華人隊(duì)列研究跟蹤了63 275 名45^74 歲居民，在平均隨訪16.9 年后，133 例死于肝硬化，糖尿病合并肝硬化相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)為2.8(95%CI 2.04^3.83)，病毒性肝炎肝硬化HR 為2.20(95%CI 1.18^4.11)，非病毒性肝炎相關(guān)肝硬化HR 為3.06(95%CI 2.13^4.41)，均顯著增加。并且，體 重 指數(shù)(body mass index，BMI)<23 kg/m2亞 組(HR 為7.11，95%CI 3.42^14.79)糖尿病與非病毒性肝炎肝硬化死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性高于超重和肥胖亞組(HR 為2.28，95%CI 1.20^4.35)[26]。一項(xiàng)前瞻性國(guó)際多中心研究對(duì)299例代償期NASH肝硬化患者隨訪5 年發(fā)現(xiàn)，T2DM 增加全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[校正后HR(adjusted HR，aHR)為4.23，95%CI 1.93^9.29]、肝硬化失代償風(fēng)險(xiǎn)(aHR 為2.03，95%CI 1.01^4.11)和HCC 風(fēng) 險(xiǎn)(aHR 為5.42，95%CI 1.74^16.80)[27]。來自我國(guó)臺(tái)灣和長(zhǎng)春的研究亦證實(shí)T2DM 增加乙型肝炎肝硬化和丙型肝炎肝硬化患者肝臟失代償風(fēng)險(xiǎn)[2830]。T2DM 使男性HCC 及其死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.16 倍(95%CI 1.74^2.69)和2.26 倍(95%CI 1.60^3.19)，使女性HCC 及其死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.85 倍(95%CI 1.40^2.44)和2.01 倍(95%CI 1.45^2.74)[31]。此外，糖尿病還增加肝硬化患者肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血和感染風(fēng)險(xiǎn)[23，3236]。因此，盡管糖尿病未被納入ChildPugh 評(píng)分和終末期肝病模型等預(yù)測(cè)模型中，但糖尿病被公認(rèn)為是肝硬化相關(guān)并發(fā)癥及死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

糖尿病促進(jìn)肝病進(jìn)展的機(jī)制尚未完全闡明。目前研究發(fā)現(xiàn)糖尿病具有獨(dú)立的促進(jìn)肝纖維化的作用，并且不局限于NAFLD。主要機(jī)制包括以下5 個(gè)方面。(1)激活肝星狀細(xì)胞：高糖和胰島素可以促進(jìn)星狀細(xì)胞過度表達(dá)關(guān)鍵的纖維化基因結(jié)締組織生長(zhǎng)因子，促進(jìn)晚期糖基化終末產(chǎn)物的積累，進(jìn)而激活星狀細(xì)胞；(2)炎癥：間接數(shù)據(jù)表明，與胰島素抵抗和糖尿病相關(guān)的全身炎癥可能導(dǎo)致肝纖維化的進(jìn)展；(3)凋亡：與胰島素抵抗相關(guān)的胰島素受體途徑失調(diào)促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡；(4)血管生成：來源于NASH 的研究發(fā)現(xiàn)，與糖尿病合并的腎臟和視網(wǎng)膜等器官組織的血管生成相似，糖尿病也促進(jìn)肝臟的新生血管生成，繼而促進(jìn)肝纖維化，且新生血管與胰島素抵抗以及肝纖維化之間存在正相關(guān)；(5)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化：對(duì)糖尿病患者行肝活檢觀察到Diss腔中細(xì)胞外基質(zhì)沉積增加，表明肝竇毛細(xì)血管化可能會(huì)促進(jìn)糖尿病患者肝纖維化。此外，糖尿病會(huì)增加肝硬化患者細(xì)菌感染發(fā)生率，導(dǎo)致敗血癥、肝衰竭、肝腎綜合征和食管胃底靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥及其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

推薦意見3 糖尿病是肝硬化患者肝功能失代償、HCC 及多種并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肝硬化患者應(yīng)有效防治糖尿病。[證據(jù)質(zhì)量：A；推薦強(qiáng)度：支持率97.14%(34/35)，其中強(qiáng)烈支持62.86%(22/35)、支持34.29%(12/35)，中立2.86%(1/35)]

肝硬化患者糖尿病的診斷和監(jiān)測(cè)

糖尿病的診斷主要依據(jù)FPG、OGTT 2 h 血糖(2hour plasma glucose，2hPG)和糖化血紅蛋白(glycated haemoglobin A1c，HbA1c)[14]等指標(biāo)(表4)。除非特意指出，本共識(shí)所提到的血糖均為靜脈血漿葡萄糖水平，而不是毛細(xì)血管血糖檢測(cè)結(jié)果。對(duì)于肝功能良好的肝硬化患者，臨床上常采用與非肝硬化患者相同的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(FPG 或HbA1c)。然而，肝功能損傷的肝硬化會(huì)影響這些指標(biāo)診斷糖尿病的敏感性。采用FPG≥7.0 mmol/L 作為肝硬化患者合并糖尿病，特別是HD的診斷界值，會(huì)因?yàn)槊舾行越档投霈F(xiàn)較多的漏診。Imano等[37]檢測(cè)了60例代償期丙型肝炎肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)以FPG為依據(jù)漏診了21%由2hPG確診的糖尿病。墨西哥的一項(xiàng)研究[18]同樣發(fā)現(xiàn)在肝硬化患者，僅根據(jù)FPG 會(huì)漏診20.7%的糖尿病。為此，Nishida[38]建議將肝硬化患者診斷糖尿病的FPG界值降低到5.9 mmol/L。

表4 糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

ADA 建議，在條件具備的國(guó)家和地區(qū)采用HbA1c≥6.5%診斷糖尿病，但是HbA1c容易受到人體狀態(tài)和多種疾病的影響[3940]，不適合用于肝硬化患者糖尿病的診斷。飲酒可以獨(dú)立于血糖變化而降低HbA1c水平[41]。HbA1c水平與紅細(xì)胞壽命呈正相關(guān)，肝硬化患者因脾功能亢進(jìn)、消化道出血、造血原料缺乏等導(dǎo)致貧血和HbA1c降低，從而降低HbA1c診斷糖尿病的敏感性[42]。Addepally等[10]通過CGM 技術(shù)在肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)了14%被FPG 和HbA1c漏診的糖尿病，提示未來也許可以應(yīng)用CGM 技術(shù)來篩查肝硬化患者的糖尿病。

同樣原因，HbA1c也不適合用于肝硬化合并糖尿病患者的血糖監(jiān)測(cè)，特別是合并貧血或肝功能損傷的患者。HbA1c受到肝硬化本身和肝功能不全嚴(yán)重程度的影響[10]，在ChildPugh B 級(jí)和C 級(jí)患者，HbA1c會(huì)低估真實(shí)血糖水平[43]。一項(xiàng)針對(duì)肝臟移植候選者的研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c的實(shí)際測(cè)量值與采用FPG 計(jì)算的HbA1c理論值具有一定的差異，這種差異主要與貧血相關(guān)[44]。糖化白蛋白(glycated albumin，GA)也是一種反映血漿葡萄糖控制的生物學(xué)標(biāo)記物，其檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化程度和使用頻率低于HbA1c。肝硬化患者存在與肝病嚴(yán)重程度相關(guān)的低白蛋白血癥，導(dǎo)致白蛋白降解減少和半衰期延長(zhǎng)，影響肝硬化患者血液GA 檢測(cè)的準(zhǔn)確性，檢測(cè)誤差大于HbA1c[10，40]。因此，對(duì)于失代償期肝硬化或合并貧血的患者，有研究推薦采用指尖毛細(xì)血管血糖自我監(jiān)測(cè)代替HbA1c和GA檢測(cè)。

鑒于肝硬化患者容易出現(xiàn)夜間低血糖事件，對(duì)于低血糖高危人群需要密切監(jiān)測(cè)血糖。肝硬化患者低血糖的危險(xiǎn)因素主要包括肝功能損傷重、FPG水平低、飲酒、禁食狀態(tài)或進(jìn)食量少[45]以及接受胰島素[46]或磺脲類藥物治療[47]。一項(xiàng)采用CGM 技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c≥7.0%的非貧血肝硬化患者夜間低血糖發(fā)生率為20%，而HbA1c<7.0%的患者夜間低血糖發(fā)生率高達(dá)34%[43]。對(duì)于合并糖尿病的肝硬化患者，特別是在應(yīng)用胰島素、磺脲類藥物或格列奈類藥物治療時(shí)，短期或長(zhǎng)期應(yīng)用CGM 有助于監(jiān)測(cè)患者的血糖控制情況和發(fā)現(xiàn)夜間低血糖[48]。

推薦意見4 肝功能損傷和貧血可以影響FPG和HbA1c診斷糖尿病的敏感性，不推薦FPG、HbA1c單獨(dú)用于肝硬化患者糖尿病的診斷。[證據(jù)質(zhì)量：A；推薦強(qiáng)度：支持率97.14%(34/35)，其中強(qiáng)烈支持48.57%(17/35)、支 持48.57%(17/35)，中 立2.86%(1/35)]

推薦意見5 對(duì)于FPG 未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化患者，特別是肝功能損傷的肝硬化患者，建議常規(guī)通過OGTT 測(cè)定2hPG 診斷糖尿病。[證據(jù)質(zhì)量：A；推薦強(qiáng)度：支持率94.29%(33/35)，其中強(qiáng)烈支持62.86%(22/35)、支持31.43%(11/35)，中立5.71%(2/35)]

推薦意見6 對(duì)肝硬化合并糖尿病患者血糖的監(jiān)測(cè)需要謹(jǐn)慎使用HbA1c和GA。[證據(jù)質(zhì)量：A；推薦強(qiáng)度：支持率94.28%(33/35)，其中強(qiáng)烈支持37.14%(13/35)、支持57.14%(20/35)，中立5.71%(2/35)]

推薦意見7 對(duì)于肝功能中度和重度損傷的肝硬化合并糖尿病患者，可考慮通過毛細(xì)血管血糖監(jiān)測(cè)進(jìn)行自我管理。[證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：支持率100%(35/35)，其中強(qiáng)烈支持42.86%(15/35)、支持57.14%(20/35)]

肝硬化合并糖尿病患者血糖控制目標(biāo)及管理流程

肝硬化合并糖尿病患者，特別是HD 患者，需要按照肝功能分級(jí)和年齡確定血糖控制目標(biāo)。對(duì)于肝功能良好的非老年肝硬化患者，其血糖控制目標(biāo)與無肝硬化的患者相同，建議遵循當(dāng)前的T2DM管理指南[49]。肝功能損傷的肝硬化患者預(yù)后主要取決于肝病并發(fā)癥而非代謝性心血管事件，這些患者的餐前毛細(xì)血管血糖建議維持在5.5^11.0 mmol/L 之間，特別是接受胰島素治療期間(表5)。過度提高胰島素劑量會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，注射速效胰島素的失代償期肝硬化患者更容易出現(xiàn)餐后遲發(fā)低血糖現(xiàn)象，需要密切監(jiān)測(cè)。

鑒于年齡≥65 歲的老年肝硬化合并糖尿病患者常有多種基礎(chǔ)疾病，認(rèn)知能力和自我管理能力下降，預(yù)期壽命較短，建議這些患者適當(dāng)放寬血糖、血壓和血脂等控制目標(biāo)。2021 年ADA 發(fā)布的“老年T2DM 患者醫(yī)療護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”[50]建議，對(duì)伴有慢性疾病的T2DM患者，HbA1c目標(biāo)可以設(shè)定為<8.0%，F(xiàn)PG和餐前血糖為5.0^8.3 mmol/L，血壓<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，并且可以應(yīng)用他汀類藥物治療血脂紊亂(除非有禁忌證或不能耐受應(yīng)用他汀類)。這一標(biāo)準(zhǔn)同樣可供合并代償期肝硬化的老年T2DM患者參考。

肝硬化合并糖尿病患者應(yīng)盡量避免低血糖反應(yīng)的發(fā)生。低血糖分為1、2、3 級(jí)低血糖：1 級(jí)低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血糖<3.9 mmol/L 且≥3.0 mmol/L；2 級(jí)低血糖為血糖<3.0 mmol/L；3 級(jí)低血糖為需要他人幫助治療的嚴(yán)重事件，伴有意識(shí)和(或)軀體改變，但沒有特定血糖界限。

綜上所述，由于肝硬化患者糖尿病和糖耐量減低的比例顯著高于普通人群，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)該人群進(jìn)行糖尿病的篩查和管理，并根據(jù)患者的具體情況確定血糖管理目標(biāo)，根據(jù)肝功能選擇降糖藥物。具體流程見圖2。

推薦意見8 合并代償期肝硬化的年輕糖尿病患者的血糖控制目標(biāo)與非肝硬化的T2DM 患者相同。[證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：支持率94.29%(33/35)，其 中 強(qiáng) 烈 支 持42.86%(15/35)、支 持51.43%(18/35)，中立5.71%(2/35)]

推薦意見9 年齡≥65 歲或有肝功能損傷的肝硬化合并糖尿病患者，需在全面評(píng)估患者疾病和生活狀態(tài)基礎(chǔ)上制定合理的血糖控制目標(biāo)。[證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：支持率100%(35/35)，其中強(qiáng)烈支持62.86%(22/35)、支持37.14%(13/35)]

推薦意見10 接受胰島素治療的肝功能中度和重度損傷的肝硬化合并糖尿病患者，餐前血糖控制目標(biāo)為5.5^11.0 mmol/L。[證據(jù)質(zhì)量：C；推薦強(qiáng)度：支持率82.88%(29/35)，其中強(qiáng)烈支持37.14%(13/35)、支持45.74%(16/35)，中立11.43%(4/35)，強(qiáng)烈反對(duì)5.71%(2/35)]

肝硬化合并糖尿病患者的降糖藥物治療

肝硬化合并糖尿病患者與普通的T2DM 患者臨床特征有較大差異：(1)大約半數(shù)患者存在營(yíng)養(yǎng)不良和肌少癥；(2)部分患者存在中度至重度肝功能損傷；(3)經(jīng)常發(fā)生低血糖反應(yīng)。盡管限熱量飲食和體育鍛煉是無肝硬化的T2DM 患者必要的基本治療措施，但這些措施并不適合于所有肝硬化合并糖尿病患者。低熱量飲食可能會(huì)加劇先前存在的營(yíng)養(yǎng)不良，而肌少癥、全身虛弱、下肢水腫和腹水可能會(huì)阻礙體育鍛煉。因此，肝硬化，特別是失代償期肝硬化合并糖尿病時(shí)更依賴于降糖藥物治療[51]。

降糖藥物治療必須考慮肝硬化對(duì)藥物的影響。在肝硬化時(shí)，改變的肝臟血流、液體分布、血漿蛋白、腸黏膜通透性和腸道菌群等諸多因素都可能影響藥物的吸收、分布、代謝、清除和生物利用度。通過肝臟細(xì)胞色素P450 酶系統(tǒng)代謝的藥物，在肝硬化時(shí)其代謝可能會(huì)發(fā)生很大改變。并存的腎損傷可導(dǎo)致藥物或其代謝物蓄積。肝細(xì)胞數(shù)量減少和功能減退以及門體分流導(dǎo)致胰島素清除減少，可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致胰島素需求量多變且難以預(yù)估。肝臟在乳酸代謝過程中起重要作用。在肝硬化患者中應(yīng)用二甲雙胍等藥物可能增加乳酸性酸中毒、低血壓和腎功能不全等風(fēng)險(xiǎn)。此外，低白蛋白血癥會(huì)增加高蛋白結(jié)合藥物的游離血漿濃度，某些口服降糖藥物還具有肝毒性。當(dāng)前，降糖藥物的種類很多，肝硬化患者選擇降糖藥物種類和劑量時(shí)需綜合考慮以上因素[51]。對(duì)于肝硬化患者，理想的口服降糖藥物應(yīng)具有肝臟代謝少、血漿蛋白結(jié)合率低、不從肝臟清除、半衰期短且無低血糖或肝毒性風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)。肝硬化合并糖尿病患者根據(jù)肝功能選擇降糖藥物的基本原則見表6。

一、二甲雙胍

二甲雙胍以原型通過腎小管分泌和腎小球?yàn)V過而排泄，不經(jīng)過肝臟代謝，幾乎不引起或不增加肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍引起代謝性酸中毒主要見于肝硬化合并腎臟或心臟疾病患者[5253]，尤其是在病情急性惡化時(shí)。建議僅在肝功能良好和輕度損傷的肝硬化患者中應(yīng)用二甲雙胍，最大劑量為1 500 mg/d。當(dāng)估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<45 ml·min-1·(1.73 m2)-1時(shí)，禁用二甲雙胍[53]。由于造影劑腎病有引起乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，在靜脈注射碘化造影劑的放射學(xué)檢查前48 h應(yīng)暫停二甲雙胍。

大量研究表明，二甲雙胍能夠降低肝病患者HCC 風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)肝硬化患者生存時(shí)間。一項(xiàng)前瞻性研究納入了組織學(xué)證實(shí)的NASH 相關(guān)橋接纖維化或代償期肝硬化合并T2DM 患者191 例，其中110 例應(yīng)用二甲雙胍(85%為肝硬化)，81 例未應(yīng)用二甲雙胍(88% 為肝硬化)[54]。二甲雙胍組10 年HCC 累積發(fā)病率顯著低于未應(yīng)用組(HR 為0.25，P<0.01)，兩組10 年累積無肝移植生存率分別為65%和35%(HR 為0.47，P=0.010)。另一項(xiàng)研究隨訪了250 例肝硬化合并糖尿病患者，其中172 例在診斷肝硬化后繼續(xù)應(yīng)用二甲雙胍，78 例停用。與停用二甲雙胍的患者相比，繼續(xù)使用者中位生存期更長(zhǎng)(分別為11.8 和5.6 年，P<0.000 1；在ChildPugh A 級(jí)患者中分別為11.8 和6.0 年，P=0.006；在ChildPugh B/C 級(jí) 患 者 中 分 別 為7.7 和3.5 年，P=0.04)。在調(diào)整了其他變量后，繼續(xù)應(yīng)用二甲雙胍仍然是肝硬化患者生存時(shí)間延長(zhǎng)的獨(dú)立預(yù) 測(cè) 因 素(HR 為0.43，95%CI 0.24^0.78，P=0.005)。在隨訪期間，未出現(xiàn)二甲雙胍相關(guān)性乳酸酸中毒。在這項(xiàng)研究中，二甲雙胍與所有階段肝硬化患者全因死亡率降低顯著相關(guān)。然而，亞組分析顯示，二甲雙胍僅對(duì)NASH 相關(guān)肝硬化有保護(hù)作用，其他原因肝硬化因例數(shù)較少未發(fā)現(xiàn)有保護(hù)作用(P=0.09)[55]。

一項(xiàng)納入10 項(xiàng)研究的薈萃分析評(píng)估了二甲雙胍對(duì)不同病因肝病合并糖尿病患者HCC 風(fēng)險(xiǎn)和生存時(shí)間的影響[56]，結(jié)果顯示，二甲雙胍使肝病患者HCC 風(fēng)險(xiǎn)降低50%(8 項(xiàng)研究調(diào)整后的比值比為0.50，95%CI 0.34^0.73)。二甲雙胍降低HCC 風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)量效關(guān)系，每應(yīng)用1年二甲雙胍其HCC風(fēng)險(xiǎn)降低7%(調(diào)整后的比值比為0.93，P<0.000 1)[57]。二甲雙胍與阿司匹林和他汀類藥物在降低肝病患者HCC 風(fēng)險(xiǎn)方面具有協(xié)同作用[51]。作為經(jīng)典藥物，二甲雙胍還具有價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)。但是，2 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的單獨(dú)匯總事后分析顯示，二甲雙胍對(duì)HCC 并無明顯的預(yù)防作用，甚至有研究顯示二甲雙胍增加了肝硬化患者失代償發(fā)生率[58]。

推薦意見11 二甲雙胍有可能減少慢性肝病合并糖尿病患者HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可用于肝功能良好和肝功能輕度損傷的肝硬化患者。[證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：支持率85.71%(30/35)，其中強(qiáng)烈支持40.00%(14/35)、支持45.71%(16/35)，中立11.43%(4/35)，強(qiáng)烈反對(duì)2.86%(1/35)]

推薦意見12 肝功能中度和重度損傷的肝硬化患者或合并腎功能不全時(shí)應(yīng)停用二甲雙胍。[證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：支持率88.57%(31/35)，其中強(qiáng)烈支持37.14%(13/35)，支持51.43%(18/35)，中立11.43%(4/35)]

二、吡格列酮

吡格列酮是胰島素增敏劑，在肝臟代謝，目前尚無吡格列酮在肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的一份報(bào)告指出，肝功能ChildPugh B/C 級(jí)患者血液吡格列酮平均峰值濃度較健康受試者降低了45%，但濃度時(shí)間平均受試者工作特征曲線下面積(area under receiver operating characteristic curve，AUC)無顯著變化。薈萃分析表明，吡格列酮可有效緩解NASH 并可能改善肝纖維化[59]。盡管吡格列酮的肝臟安全性好，但是藥品說明書建議服用期間監(jiān)測(cè)肝腎功能。ADA 認(rèn)為吡格列酮不應(yīng)用于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶>2.5 倍正常值上限的患者[51]，但同時(shí)強(qiáng)調(diào)了其治療NASH患者的重要性。日本上市后藥品監(jiān)測(cè)調(diào)查了包括慢性肝病患者在內(nèi)的2.5 萬例T2DM 患者，發(fā)現(xiàn)了19 例吡格列酮相關(guān)的嚴(yán)重肝功能損傷，但無肝衰竭發(fā)生[60]。在中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)利用醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)的隊(duì)列研究中，使用吡格列酮等噻唑烷二酮類藥物與T2DM 患者的全因死亡率、HCC 或失代償期肝硬化風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)，并且心血管事件風(fēng)險(xiǎn)主要來自羅格列酮而不是吡格列酮[61]。然而，由于體質(zhì)量增加，充血性心力衰竭、骨折和膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加等不良反應(yīng)，吡格列酮的臨床應(yīng)用受到限制，中度和重度肝功能損傷的肝硬化患者應(yīng)避免使用吡格列酮。

推薦意見13 吡格列酮可用于肝功能良好或輕度損傷的肝硬化患者，需警惕體質(zhì)量增加、心力衰竭、骨折等不良反應(yīng)。[證據(jù)質(zhì)量：A；推薦強(qiáng)度：支持率97.14%(34/35)，其中強(qiáng)烈支持57.14%(20/35)，支持40.00%(14/35)，強(qiáng)烈反對(duì)2.86%(1/35)]

三、磺脲類和格列奈類藥物

磺脲類藥物通過非血糖依賴方式刺激胰島素分泌而降低血糖，常用藥物有格列苯脲、格列齊特、格列美脲和格列吡嗪。其不良反應(yīng)主要是低血糖、增加體質(zhì)量和胃腸道反應(yīng)，部分患者會(huì)發(fā)生膽囊炎和肝損傷?；请孱愃幬镏饕ㄟ^腎臟排泄，在血液中與白蛋白廣泛結(jié)合。在低白蛋白血癥時(shí)血漿中未結(jié)合型藥物濃度增加，導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)升高。這種風(fēng)險(xiǎn)在酒精性肝硬化患者中更加顯著，因?yàn)榫凭梢种聘翁钱惿?。ADA 和歐洲糖尿病協(xié)會(huì)(European Association for the Study of Diabetes，

EASD)的立場(chǎng)聲明均建議嚴(yán)重肝病患者避免使用磺脲類藥物，因?yàn)橛休^高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[62]。當(dāng)前，磺脲類藥物主要用于肝功能良好的肝硬化合并糖尿病的二線治療。在輕度肝功能損傷時(shí)需要謹(jǐn)慎使用并減少劑量，并避免用于有低血糖傾向的患者。有薈萃分析報(bào)道磺脲類藥物增加肝病患者HCC風(fēng)險(xiǎn)(比值比為1.62，95%CI 1.16^2.24)[56]。

格列奈類藥物是一種非磺脲類促胰島素分泌劑，通過與胰島β 細(xì)胞膜磺酰脲受體結(jié)合，刺激胰腺在進(jìn)餐后更快、更多地分泌胰島素，從而有效控制餐后高血糖。該類藥物可以單獨(dú)或與二甲雙胍、吡格列酮聯(lián)合用于治療T2DM。瑞格列奈和那格列奈的半衰期較磺脲類藥物短，完全由肝臟代謝，無明顯腎臟排泄。肝功能損傷患者對(duì)瑞格列奈的清除率顯著降低。那格列奈在輕度和中度肝功能損傷的肝硬化患者暴露量AUC 增加30%，最大血漿濃度增加37%。鑒于磺脲類和格列奈類藥物對(duì)T2DM 患者都沒有心血管獲益且有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，ADA 和EASD 指南[62]不推薦這些藥物作為T2DM 的一線治療。有研究報(bào)道，瑞格列奈可誘發(fā)急性肝損傷或膽汁淤積性肝炎，因此禁用于肝功能不全的肝硬化患者。那格列奈可在減少劑量的前提下謹(jǐn)慎用于輕度和中度肝功能損傷的肝硬化患者，但應(yīng)警惕低血糖事件。

推薦意見14 磺脲類藥物作為二線降糖藥物可以用于肝功能良好的肝硬化患者，但需警惕低血糖事件。[證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：支持率91.43%(32/35)，其 中 強(qiáng) 烈 支 持40.00%(14/35)、支 持51.43%(18/35)，中立5.71%(2/35)，強(qiáng)烈反對(duì)2.86%(1/35)]

推薦意見15 肝功能損傷的肝硬化患者禁用瑞格列奈，肝功能重度損傷的肝硬化患者禁用那格列奈，肝功能輕度和中度損傷的肝硬化患者需要減少那格列奈的劑量并警惕低血糖事件。[證據(jù)質(zhì)量：A；推薦強(qiáng)度：支持率91.43%(32/35)，其中強(qiáng)烈支持48.57%(17/35)、支 持42.86%(15/35)，中 立8.57%(3/35)]

四、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑

二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(dipeptidyl peptidase4 inhibitor，DPP4i)是葡萄糖依賴性促胰島素分泌劑，主要通過腎臟排泄，不易誘發(fā)低血糖反應(yīng)且不增加體質(zhì)量。在肝功能損傷時(shí)，各種DPP4i 的藥代動(dòng)力學(xué)雖然都會(huì)發(fā)生一定程度的變化，但是利格列汀、沙格列汀在肝功能損傷時(shí)無需調(diào)整劑量；西格列汀和阿格列汀在輕中度肝功能損傷時(shí)無需調(diào)整劑量，但在嚴(yán)重肝功能損傷患者中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不足。阿格列汀有誘發(fā)肝酶升高和肝功能衰竭的報(bào)道，肝功能生化指標(biāo)異常的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用阿格列汀。肝功能不全或治療前血清轉(zhuǎn)氨酶>3 倍正常值上限或持續(xù)升高的患者不宜使用維格列汀。來自中國(guó)臺(tái)灣的研究顯示，DPP4i與合并糖尿病的代償期肝硬化患者的全因死亡率、HCC和主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)，但可能增加肝硬化失代償、食管胃靜脈曲張破裂出血和肝功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中西格列汀是該研究中使用最多的DPP4i[63]。

推薦意見16 利格列汀和沙格列汀在肝硬化伴不同程度肝功能損傷患者中無需調(diào)整劑量，西格列汀和阿格列汀可以用于輕度和中度肝功能損傷的肝硬化患者，而維格列汀僅用于肝功能良好的肝硬化患者。[證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：支持率97.15%(34/35)，其 中 強(qiáng) 烈 支 持34.29%(12/35)、支 持62.86%(22/35)，中立2.86%(1/35)]

五、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodiumdependent glucose transporters 2 inhibitor，SGLT2i)抑制劑通過增加腎臟葡萄糖排泄來降低血糖，不引起低血糖反應(yīng)，并具有心血管和腎臟獲益。根據(jù)ADA 和EASD指南[62]，SGLT2i 是T2DM 患者一線或二線降糖藥物，特別適用于合并心血管疾病、高/極高心血管風(fēng)險(xiǎn)、慢性腎臟病或心力衰竭患者。SGLT2i 主要在肝臟通過葡萄糖醛酸化進(jìn)行代謝，少量代謝物通過腎臟清除。在單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究中，慢性肝病患者達(dá)格列凈的血藥濃度高于健康受試者，且隨著肝功能損傷程度加重而增高。在伴有腎功能損傷的情況下，藥物蓄積進(jìn)一步增加。恩格列凈的暴露量亦隨著肝功能損傷程度加重而輕度增加(<2 倍)?？ǜ窳袃粽f明書中指出“輕度至中度肝損傷患者無須調(diào)整劑量”。薈萃分析和來自大型Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)告表明，SGLT2i 不會(huì)引起肝損傷，但肝硬化患者長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性和有效性還沒有被專門研究。臨床前研究和概念驗(yàn)證性臨床研究顯示，SGLT2i 對(duì)NAFLD 患者可能有降肝酶甚至改善脂肪性肝炎的作用[64]。鑒于SGLT2i 有脫水、低血壓和血糖正常的酮癥酸中毒(特別是同時(shí)應(yīng)用胰島素治療的晚期T2DM 患者)等不良反應(yīng)，肝硬化患者需要謹(jǐn)慎使用SGLT2i，但也有研究正在評(píng)估SGLT2i治療肝硬化腹水的可行性[65]。

推薦意見17 SGLT2i 的藥物蓄積量隨著肝硬化患者肝功能的減退而增加，SGLT2i 或可謹(jǐn)慎用于肝功能良好的肝硬化患者。[證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：支持率100%(35/35)，其中強(qiáng)烈支持34.29%(12/35)、支持65.71%(23/35)]

六、阿卡波糖

阿卡波糖是α糖苷酶抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制位于小腸刷狀邊緣的α葡萄糖苷酶，延緩腸道碳水化合物的吸收，從而降低餐后高血糖。阿卡波糖較適用于肝硬化相關(guān)的糖耐量減低和餐后血糖增高為主的糖尿病，但其降低HbA1c的作用較弱，不宜用于血糖增高明顯的糖尿病患者，且無降低主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的作用。阿卡波糖主要在胃腸道代謝，全身利用度低，可以安全用于慢性肝病、酒精性肝硬化、NASH 相關(guān)肝硬化患者。報(bào)道應(yīng)用阿卡波糖治療肝性腦病結(jié)果互相矛盾[66]。由于受益風(fēng)險(xiǎn)比不充分，肝硬化伴重度肝功能損傷的患者應(yīng)避免使用阿卡波糖。

推薦意見18 阿卡波糖可以安全用于輕度和中度肝功能損傷的肝硬化患者，重度肝功能損傷者應(yīng)避免使用阿卡波糖。[證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：支持率97.15%(34/35)，其中強(qiáng)烈支持42.86%(15/35)、支持54.29%(19/35)，中立2.86%(1/35)]

七、胰高糖素樣肽1受體激動(dòng)劑

根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特征，胰高糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(GLP1 receptor agonists，GLP1RA)可分為短效的貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽和長(zhǎng)效的利拉魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽。GLP1RA 以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌，減少胰高糖素分泌，從而降低血糖。GLP1RA 還作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增加飽腹感，減少進(jìn)食量，從而有減輕體質(zhì)量的作用。美國(guó)FDA批準(zhǔn)利拉魯肽和司美格魯肽用于治療BMI≥30 kg/m2成 年 肥 胖 患 者 以 及BMI≥27 kg/m2合 并T2DM 等代謝并發(fā)癥的超重患者。對(duì)于伴有T2DM的超重或肥胖成人，司美格魯肽每周1 次皮下注射2.4 mg 治療68 周，平均減重9.5%。利拉魯肽每天1 次皮下注射3.0 mg，治療20 周，可使體質(zhì)量平均降低5.25 kg[67]。

肝臟不是GLP1RA 清除的主要器官。艾塞那肽主要由腎臟排出，利拉魯肽和度拉糖肽則通過DPP4 在體內(nèi)完全降解。利拉魯肽和司美格魯肽在肝功能損傷患者中藥代動(dòng)力學(xué)無明顯變化，至今尚無肝毒性的報(bào)道。與肝功能正常的受試者相比，度拉糖肽在輕度、中度和重度肝功能損傷患者中全身暴露量分別減少23%、33%和21%。由于缺乏安全性數(shù)據(jù)，目前建議利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽可應(yīng)用于肝功能良好和輕度損傷的患者，并可謹(jǐn)慎用于肝功能中度損傷患者。艾塞那肽和利司那肽不宜用于肝功能損傷患者。所有GLP1RA 禁用于嚴(yán)重肝功能損傷的肝硬化患者。由于存在胃腸道功能紊亂和營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，建議肝硬化患者在使用GLP1RA 之前和4周后進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，有嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止用藥。利拉魯肽和司美格魯肽具有顯著的減重作用，合并營(yíng)養(yǎng)不良的肝硬化患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

推薦意見19 利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽可以用于肝功能良好或肝功能輕度損傷的肝硬化患者，肝功能中度損傷者需要謹(jǐn)慎應(yīng)用這些藥物。不推薦艾塞那肽和利司那肽用于肝功能損傷的肝硬化患者糖尿病的治療。[證據(jù)質(zhì)量：B；推薦強(qiáng)度：支持率91.43%(32/35)，其中強(qiáng)烈支持37.14%(13/35)、支持54.29%(19/35)，中立8.57%(3/35)]

八、胰島素

肝臟是胰島素代謝的主要器官(占40%^50%)，肝硬化肝損傷會(huì)影響胰島素水平及其降糖作用，并增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于肝功能損傷的肝硬化患者，胰島素降糖達(dá)標(biāo)的同時(shí)還需避免低血糖反應(yīng)，具有很大的難度。為最大程度降低胰島素治療時(shí)低血糖發(fā)生率，必須個(gè)體化制定肝硬化患者的血糖控制目標(biāo)，建議根據(jù)定期血糖監(jiān)測(cè)水平謹(jǐn)慎選擇胰島素的品種和劑量，以及是否聯(lián)合口服降糖藥物。在我國(guó)上市的速效胰島素、重組人胰島素和基礎(chǔ)胰島素種類及特征見表7。

速效胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，門冬胰島素藥代動(dòng)力學(xué)不受肝功能損傷程度的影響。在ChildPugh A 級(jí)和B 級(jí)肝硬化患者，賴脯胰島素的胰島素峰值出現(xiàn)更高、更早，峰值之后的血糖漂移和濃度時(shí)間AUC 顯著降低。但是，這些藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變不受肝功能損傷程度的影響。至今，仍缺乏速效胰島素在肝硬化患者應(yīng)用的數(shù)據(jù)。長(zhǎng)效胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，地特胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)不受肝功能損傷的影響，但在嚴(yán)重肝功能損傷患者其生物利用度下降。地特胰島素是肝臟選擇性的，其療效在肝硬化患者可能會(huì)因肝臟對(duì)胰島素的暴露減少或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少而降低，導(dǎo)致血糖控制不佳。德谷胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)不受肝功能損傷的影響，其在血糖控制能力和減少劑量方面優(yōu)于甘精胰島素。至今未見肝功能損傷時(shí)甘精胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究報(bào)道[69]。

胰島素是肝硬化合并糖尿病患者最安全和有效的降糖藥物之一，可用于任何程度肝功能損傷的肝硬化患者，可作為中度至重度肝功能損傷肝硬化患者的一線用藥。然而，薈萃分析顯示，胰島素可使肝病患者HCC 風(fēng)險(xiǎn)較不用胰島素者增加160%。盡管納入分析的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，但是在調(diào)整各種混雜因素后，胰島素治療仍增加發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)[56]。

接受胰島素治療的肝硬化患者需要通過定期監(jiān)測(cè)血糖甚至血液胰島素濃度來調(diào)整劑量，從而減少低血糖和高血糖風(fēng)險(xiǎn)。推薦單用基礎(chǔ)胰島素或聯(lián)合餐時(shí)速效胰島素作為肝硬化合并糖尿病患者的治療方案。鑒于速效胰島素在肝硬化患者中無藥代動(dòng)力學(xué)改變，而短效胰島素(重組人胰島素)在肝功能損傷時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)改變明顯，為此肝硬化患者應(yīng)優(yōu)先選擇速效胰島素(谷賴胰島素、門冬胰島素或賴脯胰島素)和長(zhǎng)效胰島素。鑒于老年人和合并糖尿病的肝硬化患者血糖控制目標(biāo)相對(duì)寬松，建議參考ADA發(fā)布的“老年T2DM患者醫(yī)療護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)(2021)”，采用去強(qiáng)化胰島素降糖策略治療肝硬化合并糖尿病患者[50](圖3)。

推薦意見20 胰島素可用于任何程度肝功能損傷的肝硬化患者，但需要定期監(jiān)測(cè)血糖甚至血液胰島素濃度。[證據(jù)質(zhì)量：A；推薦強(qiáng)度：支持率100%(35/35)，其中強(qiáng)烈支持74.29%(26/35)、支持25.71%(9/35)]

肝硬化合并糖尿病患者的綜合治療

T2DM 患者需要通過糖尿病飲食和增加運(yùn)動(dòng)等措施加強(qiáng)藥物的治療效果，但肝硬化患者常存在營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥和低血糖傾向，因此必須個(gè)體化管理肝硬化合并糖尿病患者的生活方式。對(duì)于超重/肥胖且肝功能良好的肝硬化患者，推薦與無肝硬化患者相同的飲食控制和體育鍛煉方案來減重和治療糖尿病，但應(yīng)保持適量的蛋白質(zhì)攝入(每天1.2^1.5 g/kg理想體質(zhì)量)以便在減重過程中維持瘦體質(zhì)量。合并營(yíng)養(yǎng)不良或肌少癥患者則應(yīng)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充策略可遵循與無肝硬化患者相同的原則，通過夜間加餐縮短夜間禁食時(shí)間促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，并避免饑餓狀態(tài)。

T2DM 患者通常需要同時(shí)應(yīng)用調(diào)脂的他汀類藥物、抗血小板聚集的阿司匹林和降壓藥物等，以防治心血管疾病及其并發(fā)癥，這些針對(duì)代謝綜合征組分的藥物種類和劑量的選擇同樣需要綜合考慮肝硬化患者的病因、肝臟功能和年齡等因素。目前認(rèn)為他汀類藥物和阿司匹林可以降低慢性肝病合并T2DM 患者肝硬化和HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，肝功能良好和輕度損傷的肝硬化患者可以安全使用這些藥物。

總結(jié)與存在的問題

肝硬化合并的糖尿病，在診斷、分型、血糖控制目標(biāo)、藥物治療等方面與普通人群的T2DM 有所不同。肝病并發(fā)癥發(fā)生率及肝病相關(guān)病死率顯著升高。隨著NAFLD 疾病負(fù)擔(dān)增加，這種復(fù)雜的臨床情況將變得越來越常見，安全有效控制血糖無疑將有助于改善合并糖尿病的肝硬化患者預(yù)后。然而，相關(guān)研究仍嚴(yán)重缺乏。

在肝硬化患者糖尿病的管理領(lǐng)域仍有很多問題亟待臨床研究解決，主要包括：適用于不同慢性肝病階段特別是肝硬化患者診斷新發(fā)糖尿病的最佳方法；肝硬化患者使用OGTT 篩查糖尿病的頻率；CGM 技術(shù)在肝硬化患者血糖管理中的臨床意義；有效的血糖控制以及不同種類的降糖藥物對(duì)肝硬化患者的自然史和肝臟疾病并發(fā)癥的影響；二甲雙胍預(yù)防HCC 的作用及其在中度肝損傷肝硬化患者中的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比；GLP1RA 和SGLT2i 在肝硬化合并糖尿病伴肝功能損傷患者中的有效性和安全性；以及肝硬化合并糖尿病患者營(yíng)養(yǎng)不良和肌少癥的評(píng)估方法等。

共識(shí)專家組名單(按姓氏拼音排序)

包玉倩(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科)

陳從新(安徽合肥京東方醫(yī)院消化肝病科)

陳東風(fēng)(陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心大坪醫(yī)院消化內(nèi)科)

邸阜生(天津市第三中心醫(yī)院內(nèi)分泌科天津市肝膽疾病研究所)

杜曉菲(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心)

范建高(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科)

高鑫(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科)

高沿航(吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科)

郭卉(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽內(nèi)科)

匡洪宇(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)

劉玉蘭(北京大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科)

魯曉嵐(復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院消化科)

陸倫根(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一人民醫(yī)院消化科)

宓余強(qiáng)(天津市第二人民醫(yī)院肝病醫(yī)學(xué)研究所)

饒慧瑛(北京大學(xué)人民醫(yī)院感染科北京大學(xué)肝病研究所)

任萬華(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院感染科)

尚佳(河南省人民醫(yī)院感染病科)

施軍平(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科杭州師范大學(xué)肝病與代謝研究所)

蘇青(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院內(nèi)分泌科)

王顏剛(青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科)

翁建平(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科中國(guó)科學(xué)院臨床研究醫(yī)院)

謝雯(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心)

辛永寧(青島大學(xué)附屬青島市立醫(yī)院感染性疾病科)

楊麗(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科)

楊晉輝(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)

楊文英(中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科)

于淼(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)

虞朝輝(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科)

展玉濤(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院消化內(nèi)科)

張晶(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心)

鐘碧慧(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科)

周希喬(江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科)

周新民(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)

周永健(廣東省廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)

朱月永(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝病中心)

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突