周彥伶，朱斌斌，曹盎洋，羅文君

(1.寧波大學 醫(yī)學院，浙江 寧波 315000；2.寧波大學附屬醫(yī)院 麻醉科，浙江 寧波 315000)

隨著世界范圍內老齡人口的增加，神經認知障礙(neurocognitive disorders，NCDs)的發(fā)病率也呈指數增長。根據《精神障礙診斷與統計手冊第五版》 (diagnosti and statistical manual of mental disorders, Fifth edition, DSM-5)，NCDs是以認知功能水平下降為特征的一類疾病。認知水平的下降主要包含六個方面：知覺-運動功能、社會認知功能、執(zhí)行能力、注意力、學習和記憶能力、語言能力。阿爾茲海默病(Alzheimer's disease, AD)、腦血管病、帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷等均為其病因[1]。NCDs產生的認知、情緒和行為學改變會導致患者出現功能限制，從而影響個人生活的自主性和獨立性，加重家庭和社會的經濟負擔。鑒于目前藥物治療的不良反應及療效的不確定性, NCDs的早期診斷和非藥物干預越來越重要[2]。

虛擬現實技術(virtual reality，VR)是計算機生成的一種新技術，臨床上被廣泛運用于診斷、評估、治療精神健康障礙疾病，具有減輕恐懼、焦慮，緩解急慢性疼痛，改善睡眠障礙等作用[3-4]。VR具有沉浸和交互這兩個關鍵特性，為使用者提供了一個三維環(huán)境，通過視覺、聽覺、觸覺等多個感官通道，實現用戶與虛擬環(huán)境之間的互動[5]。既往大量研究證明，認知訓練、身體訓練和生活方式的改善均可改善認知功能減退[6-7]。但相比傳統的康復療法，VR加入了一些游戲元素，增加了參與者的積極性、配合度和使用滿意度。另外，VR可設計不同的場景和訓練，更具針對性地訓練不同領域的認知功能，也可根據患者的需求和認知狀態(tài)及時進行調整，具有及時性和靈活性。

1 VR在NCDs中的運用

1.1VR與年齡相關認知功能減退 認知功能隨著年齡的增加而減退，尤其是所謂的“流動”智力——記憶、執(zhí)行功能、處理速度和推理能力，這些能力往往對維持日常生活的功能至關重要，也與日后疾病、死亡的發(fā)生密切相關[8]。因此，人們越來越意識到延緩或預防健康老年人認知功能衰退的重要性。研究表明，身體鍛煉和認知訓練可緩解健康老年人的認知功能衰退[9-10]。然而，身體鍛煉和認知訓練存在一些不足，比如，缺乏積極性，場地和天氣的限制，老年人外出的安全性等。因此Anderson-Hanley等[11]將VR與傳統體育鍛煉相結合對健康老年人進行干預，發(fā)現該方法能更好地改善認知功能，并且可延緩其向輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)進展。進一步研究證明，VR可改善老年人執(zhí)行功能、注意力和轉換力等，但改善語言和記憶效果欠佳[12-14]。但是，上述實驗主要涉及一般認知和額葉相關功能。

1.2VR與MCI MCI也稱癡呆前期，指處于年齡相關認知功能減退與癡呆之間的狀態(tài)，是老年人最常見的認知功能障礙之一，約有15%～20%的≥65歲老年人患病[15]。MCI患者常表現為認知功能輕度受損，但獨立生活的能力得以保留，社交和職業(yè)功能無明顯缺陷。MCI是多種類型NCDs疾病的重要預測因素，全球每年約有10%～15%的老年MCI患者患癡呆[16]。因此，早期MCI的預防和干預尤為重要。經既往研究證明，認知訓練、體育鍛煉(包括有氧運動、力量訓練、平衡訓練等)對MCI的治療具有積極作用[17-18]。而VR作為最新的一項信息和計算機技術，近年來也被運用于MCI的治療并展現出一定的優(yōu)越性。

多項研究表明，雖然VR與傳統的認知康復均可改善患者的認知功能，但VR在視覺空間運動感知、延遲記憶、定向力和注意力等方面的改善效果更為顯著[3, 15-18]。另外，Liao等[19]發(fā)現經過VR干預(任務式干預方式：模擬便利店、模擬廚房、尋找商店等)的患者生活自理能力和步態(tài)均有顯著改善。既往研究表明，MCI患者雖然尚存獨立生活能力，但與未出現認知功能下降的正常老年人相比，其步態(tài)參數(包括速度、步幅和步幅時間)仍存在差異，增加了跌倒的風險[9, 20]。所以，VR的干預可通過改善MCI患者平衡能力及步態(tài)，降低跌倒、殘疾的風險，從而極大地改善患者的生活自理能力。

1.3VR與AD 有研究報道，從65歲開始，NCDs的患病率大約每4～5年翻一番，死亡率也隨患病率的增加而增加[21]，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)預測2030年全球NCDs死亡人數可達700萬，2050年可達400萬[22]。而AD是NCDs最常見的病因，約占60%～80%，在2000年至2018年間因AD死亡的人數增加了146.2%，給家庭、社會造成了嚴重經濟負擔[21-22]。AD是以認知功能逐漸下降，出現明顯的記憶、思維或行為癥狀，最終喪失獨立生活能力為特征的神經退行性疾病。目前，沒有一種藥物能夠明確地減緩或阻止AD的癥狀及其導致的神經元破壞和損傷。而在非藥物治療方面，通過身體鍛煉、認知訓練可維持或改善認知功能、整體生活質量或日常生活活動能力，且?guī)缀醪划a生副作用[23-26]。

雖然有Meta分析指出，AD患者使用VR對其認知功能的改善效果不如正常老年人和MCI患者明顯，但有學者采用非沉浸式VR對AD患者進行干預，驗證了VR的可行性[3, 27-28]，考慮干預效果與患者配合度相關。記憶和執(zhí)行功能受損是AD患者一大特征。幾項RCT研究通過采用VR以任務的方式對AD患者進行2～4個月不等的訓練，發(fā)現經過訓練的患者總體認知功能、記憶和執(zhí)行功能明顯改善，尤其是空間導航和記憶能力[29-32]。這對防止AD患者迷路、走失有重要意義。此外，日常生活中復雜任務功能的喪失是NCDs的一個主要標志性特征，也是AD的第二個診斷標準[33]。有研究發(fā)現，經過VR訓練后的AD患者功能性生活技能有所提高，生活能力增強，生活幸福感也有所提高[32, 34]。

目前VR作為一種計算機生成的新技術，已被廣泛運用于各種NCDs的治療且具有一定的有效性，但其最佳干預方式、干預時間和干預頻率尚無定論，有待進一步研究，見表1。

2 相關機制探討

2.1認知儲備與認知刺激 認知儲備是應對腦損傷的一種潛在機制，它常被用來解釋維持認知功能能力的個體差異。認知儲備好的人能更好地應對神經元損傷[6, 35]。在大腦受損的情況下，認知儲備可對大腦進行靈活、動態(tài)地調節(jié)，在認知干預方面具有明確的意義[6, 9]。該理論在NCDs中也得到證實：具有更好認知儲備的患者病程進展緩慢、嚴重程度也更低，流行病學研究表明，生活經歷，包括教育和職業(yè)，以及晚年的社交活動和休閑活動，可以增加這種儲備[6]。認知儲備是通過認知刺激建立起來的，即進行一系列刺激思維、記憶力、注意力的活動訓練，有證據表明，參與認知刺激活動(如社交、接觸新鮮事物、閱讀等)可以延緩衰老過程中認知功能下降的速度，也可以降低認知障礙和AD的風險[19]。其機制可能與神經的“可塑性”、神經元數量、突觸或樹突的復雜性相關，認知刺激使大腦的結構或功能進行了重組[6, 29]。此外，認知刺激還能抑制腦內炎性細胞因子和趨化因子的釋放，促進膽堿能和谷氨酸能活性的增強和γ-氨基丁酸(gmma-aminobutyric acid，GABA)系統的抑制，負面調節(jié)NCDs的發(fā)生和發(fā)展[14, 24]。而VR的干預對患者產生了認知刺激，增加了患者的認知儲備，使其在神經元損傷后有更好的修復能力[36]。

2.2激活額葉和海馬體 額葉在認知功能中的作用已得到證實，而認知功能(包括計劃、解決問題、情景記憶、空間記憶等)密切依賴于額葉和海馬體活動，尤其是前額葉皮層，其參與決策、規(guī)劃和工作記憶[37-40]，額葉的老化導致執(zhí)行功能持續(xù)和漸進性地下降[41]。有研究發(fā)現，暴露于豐富環(huán)境的小鼠可通過增加血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、募集T細胞，以及激活小膠質細胞促進海馬區(qū)樹突棘的生長、神經營養(yǎng)因子mRNA的表達，從而改善海馬區(qū)相應的功能活動，也可以通過激活轉錄因子和誘導生長因子的表達，增加海馬中新生神經元的存活率，減少凋亡，增加對腦損傷的抵抗力[42-44]。VR可通過環(huán)境強化，促進額葉和海馬體神經可塑性，增加該區(qū)域的功能[43-44]。另有研究發(fā)現，經過VR干預后的AD患者，大腦額葉和海馬體的腦血流量增加，學習、記憶功能也得到改善[29, 45]。

2.3神經可塑性 為主動適應外界環(huán)境改變，神經系統能發(fā)生結構和功能的變化并維持一段時間，這種變化稱為神經可塑性，其決定了機體對內外環(huán)境刺激發(fā)生改變的適應能力[31]。腦源性神經營養(yǎng)因子是神經可塑性的基礎，作為神經營養(yǎng)因子家族里的重要一員，其廣泛存在于海馬體、大腦皮質、基底前腦中，參與神經元的分化和成熟，調節(jié)突觸傳遞，促進損傷神經元的再生，改善受損的學習記憶能力，從而促進認知功能的恢復[45-46]。動物試驗證實，暴露于豐富環(huán)境中的小鼠海馬體中腦源性神經營養(yǎng)因子增多，神經分支長度、樹突狀細胞數量、樹突棘數量和體積增加，還可以通過增加突觸素促進突觸形成，增加突觸與神經元的比例，增強突觸的傳遞和可塑性，促進記憶和認知能力的改善[19, 29, 47-48]。幾項RCT研究進一步證實，經過VR干預的NCDs患者腦源性神經營養(yǎng)因子增加，認知能力提高，證明了VR對促進神經再生和分化的有效性[19, 29]。此外，既往研究也證明，暴露于豐富環(huán)境中的小鼠編碼營養(yǎng)因子(如NGF、NT-3和GDNF)的mRNA的表達相應增加，NGF蛋白的數量和NGF受體的密度也增加，促進了神經可塑性[48]。但目前對VR和神經再生生物標記物的研究較少，值得未來進行進一步探索。

3 小結

VR對大多數NCDs患者的康復具有積極影響，它對不同的認知領域都產生了積極作用，尤其是記憶功能和執(zhí)行能力，但對語言功能的改善有限?？紤]目前VR的設計更多是對認知活動、肢體平衡的訓練，而針對語言能力的訓練較少，希望未來有更多關于這方面的研究。另外，不同的沉浸程度產生的效果不同，隨著沉浸程度的提高，患者空間理解能力增加，獲得的信息增多，更有利于訓練的進行。但隨著沉浸程度的提高，不良反應也更多，如頭暈眼花、惡心嘔吐等，使患者接受能力降低。因此，我們需要探索一個適合的沉浸程度，使改善認知效果最大化，也能被大多數患者所接受。目前VR使用任務模式較游戲模式更多，考慮任務模式具有更高的針對性，可以針對不同人群的需要設置不同的虛擬現實場景。但游戲模式體驗感更佳，患者配合度更好。未來可將任務和游戲模式相結合，提高患者在任務中的幸福感。