胡文聰，劉秀珍

(1.河北北方學(xué)院 研究生院，河北 張家口 075000; 2.邯鄲市中心醫(yī)院 兒科，河北 邯鄲 056000)

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis, AE)是由免疫機(jī)制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，自2007年抗N-甲基-D-門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗體腦炎被發(fā)現(xiàn)后，隨著臨床醫(yī)生對AE的認(rèn)識(shí)和抗神經(jīng)抗體譜的擴(kuò)展，確診病例與日俱增，多種抗神經(jīng)抗體同時(shí)陽性(抗體重疊現(xiàn)象)的AE病例逐漸被報(bào)道[1]。其中較為常見的是抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體合并抗NMDAR抗體雙陽性，有學(xué)者稱之為MOG抗體相關(guān)疾病與抗NMDAR腦炎的重疊綜合征(the overlapping syndrome of MOG antibody-related disease and NMDAR encephalitis，MNOS)[2]。本研究從臨床表現(xiàn)、輔助檢查、發(fā)病機(jī)制、診療及預(yù)后等方面對邯鄲市中心醫(yī)院收治的2例MNOS患者進(jìn)行報(bào)道并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在為該類疾病的診療提供更多參考。

1 臨床資料

病例1：患兒女，12歲，主因“發(fā)熱20天”于2020-3-10入院。20天前患兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，伴有頭痛，體溫控制后頭痛緩解，隨后出現(xiàn)性格焦躁，語言偏多，時(shí)有說話內(nèi)容不著邊際，說話幼稚，未予診治。既往體健。入院查體神經(jīng)系統(tǒng)未見陽性體征，入院后經(jīng)多次勸說后配合抽血、輸液，暫予以抗感染、營養(yǎng)支持等治療。完善顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示延髓、腦橋、兩側(cè)丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍可見對稱性斑片狀稍長T1、稍長T2信號(hào)影，F(xiàn)LAIR為高信號(hào)，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)未見明顯異常高信號(hào)，余腦實(shí)質(zhì)未見異常，提示延髓、腦橋、兩側(cè)丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍異常信號(hào)(見圖1), 考慮①感染性病變？②代謝性疾病韋尼克腦病等不除外。頸椎及胸椎MRI平掃未見異常；腰椎穿刺檢查結(jié)果(2020-3-12)：腦脊液壓力正常，蛋白定性陰性，白細(xì)胞0.020×109/L，單個(gè)核細(xì)胞90%，多個(gè)核細(xì)胞10%；葡萄糖2.33 mmol/L，氯127.6 mmol/L，蛋白0.424 g/L，并將腦脊液及血清外送神經(jīng)抗體檢查。結(jié)合腦脊液及顱腦影像學(xué)檢查結(jié)果不能除外病毒性腦炎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病、遺傳代謝性疾病，初步診斷：顱內(nèi)感染？為進(jìn)一步明確病因，完善乳酸、血氨、同型半胱氨酸、遺傳代謝病氨基酸和酰基肉堿譜分析、尿液有機(jī)酸綜合分析等檢查，均無異常。經(jīng)抗感染治療后，患兒體溫仍有反復(fù)，于2020-3-13予以靜點(diǎn)人免疫球蛋白(總量2 g/kg，分5天)，患兒體溫反復(fù)波動(dòng)于37.2 ℃～37.6 ℃，持續(xù)予以抗感染、營養(yǎng)支持治療，至2020-3-20患兒熱峰較前下降，無頭痛，同天2020-3-12送檢的腦脊液及血清免疫學(xué)抗體結(jié)果回報(bào)：髓鞘堿性蛋白(MBP)0.48 mmol/L，腦脊液抗NMDAR抗體(+)、血抗NMDAR抗體陰性；腦脊液抗MOG抗體(++)1∶3.2，血抗MOG抗體(++)1∶32。結(jié)合患兒反復(fù)低熱，病初伴頭痛，疾病進(jìn)展過程中出現(xiàn)性格、精神、行為改變，語言障礙，遂診斷為MNOS。診斷明確后予以大劑量甲潑尼龍沖擊[15 mg/kg，沖擊3天停4天，7天為1個(gè)療程，停止沖擊期間予以口服潑尼松2 mg/(kg·d)，共3個(gè)療程]。自2020-3-31起患兒體溫正常，無精神行為異常及語言障礙，完成3個(gè)療程沖擊治療后患兒體溫正常，無頭痛，精神行為改變恢復(fù)正常，出院后3個(gè)月隨訪，患兒無發(fā)熱、頭痛，無精神行為異常，可正常生活及上學(xué)。

圖1 例1顱腦MRI a～d為FLAIR；e～h為T2

病例2：患兒女，10歲，主因“間斷抽搐7天”于2022-2-24入院。7天前患兒無明顯誘因出現(xiàn)抽搐，意識(shí)喪失，面色紫紺，雙眼上翻，肢體僵硬，無大小便失禁，持續(xù)約10 min；雙眼間斷向左、向右側(cè)凝視，四肢僵硬，左手抓撓樣動(dòng)作，左足踇趾背伸，無口唇及面色紫紺，可持續(xù)3～5 min不等。每次發(fā)作均不伴發(fā)熱。未予特殊診治。既往無驚厥史，無驚厥家族史。入院時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征，暫予以抗感染、降顱壓、小劑量甲潑尼龍[2 mg/(kg·d)]抗炎、營養(yǎng)神經(jīng)等治療。初步診斷：抽搐原因待查：癲癇？顱內(nèi)感染？入院后患兒仍有上述表現(xiàn)，伴或不伴有意識(shí)喪失，持續(xù)時(shí)間可長達(dá)60 min，遂予以抗感染、降低神經(jīng)興奮性、抗癲癇、營養(yǎng)支持治療，效果欠佳。完善顱腦MRI檢查：松果體區(qū)見囊狀長T2長T1信號(hào)，DWI呈高信號(hào)，大小約1.4 cm×1.1 cm，邊界尚清(見圖2)，診斷：松果體區(qū)良性囊性病變，表皮樣囊腫可能。完善性六項(xiàng)、人絨毛膜促性腺激素、盆腔彩色超聲均未見異常；腰椎穿刺檢查結(jié)果(2022-2-26)示腦脊液壓力正常，蛋白定性陽性，白細(xì)胞0.006×109/L；葡萄糖3.94 mmol/L，氯119.5 mmol/L，蛋白0.262 g/L，免疫球蛋白G(IgG)47.20 mg/L。視頻腦電圖檢查結(jié)果提示背景活動(dòng)慢，彌漫性及廣泛性δ波發(fā)放，清醒期接近持續(xù)發(fā)放，后頭部及額區(qū)著。2022-2-26患兒出現(xiàn)近事記憶障礙(無法回憶上一餐進(jìn)食的食物)、言語障礙(說話少、語言組織能力差)、意識(shí)水平下降(嗜睡)，2022-2-28患兒出現(xiàn)行為異常(反復(fù)起身、執(zhí)意下床行走、在床上打轉(zhuǎn))、不自主運(yùn)動(dòng)(張嘴、雙手高舉)、肢體無力，結(jié)合腦脊液結(jié)果考慮AE可能性大，遂予以靜點(diǎn)人免疫球蛋白(總量2 g/kg，分4天)及大劑量甲潑尼龍[15 mg/kg，沖擊3天停4天，7天為1個(gè)療程，停止沖擊期間予以口服潑尼松2 mg/(kg·d)，共3個(gè)療程]治療。2022-3-1患兒精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)，喚醒后可進(jìn)行簡單詞語交流，仍間斷有抽搐發(fā)作以及行為異常，次數(shù)均較前減少。2022-3-3患兒語言功能較前恢復(fù)，可成句交流，清醒時(shí)間較前延長，出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙(尿潴留)、刻板動(dòng)作(咬唇)、譫妄，仍偶有行為異常(嗓子不自主發(fā)聲、以頭撞擊床面)及抽搐發(fā)作。同天2022-2-26送檢的腦脊液及血清神經(jīng)抗體結(jié)果回報(bào)：腦脊液中存在寡克隆抗體；腦脊液免疫球蛋白G 40.30 mg/L陽性(+)；抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG(血清、腦脊液)：陽性(+)1∶30；血清抗MOG抗體: 陽性1∶10。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、腦脊液結(jié)果，故診斷為MNOS，遂繼續(xù)按計(jì)劃完成足量人免疫球蛋白、大劑量甲潑尼龍沖擊治療，加用左乙拉西坦抗癲癇治療，2022-3-5患兒體溫波動(dòng)在37.5 ℃左右，可自行降至正常，考慮為中樞性發(fā)熱。經(jīng)上述治療，患兒病情好轉(zhuǎn)，清醒時(shí)間延長，抽搐發(fā)作控制，不自主運(yùn)動(dòng)減少。2022-3-14患兒病情反復(fù)，意識(shí)水平再次下降、行為異常較前增多，遂再次予以人免疫球蛋白(1 g/kg，1天)治療。自2022-3-15起患兒精神狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn)，語言組織及表達(dá)能力逐漸恢復(fù)，抽搐發(fā)作消失，不自主運(yùn)動(dòng)、精神及行為異常減少。復(fù)查視頻腦電圖：背景活動(dòng)慢，清醒期可見δ、θ混合慢波發(fā)放。出院時(shí)近事記憶力仍稍欠佳，語言功能尚可，無癲癇發(fā)作及精神行為異常。出院3個(gè)月后隨訪，患兒已能正常上學(xué)及生活，無精神行為異常及抽搐等表現(xiàn)。

圖2 例2顱腦MRI a為T1；b為T2；c為FLAIR；d為DWI；e為矢狀位

2 討 論

MOG抗原僅表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜上，參與髓鞘的黏附，維持髓鞘的完整性[3]。兒童MOG-IgG相關(guān)疾病在4～8歲患兒中主要表現(xiàn)為腦病，出現(xiàn)意識(shí)水平下降、認(rèn)知障礙或精神行為異常等癥狀，在13～18歲患兒中以視神經(jīng)炎更為多見，可有部分患兒表現(xiàn)為癲癇發(fā)作[4-5]。NMDAR通道參與許多復(fù)雜的生理和病理機(jī)制，可以貯存大量信息，被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)[6]。在兒童中，抗NMDAR腦炎是最容易識(shí)別的AE[7]，行為和言語問題、癲癇發(fā)作、異常運(yùn)動(dòng)是較為常見的早期癥狀[8]，還可伴有近事記憶力下降、自主神經(jīng)功能障礙等[9]，偶爾可出現(xiàn)脫髓鞘病變[2]。下面將從臨床表現(xiàn)、輔助檢查、發(fā)病機(jī)制、診療與預(yù)后等方面對MNOS進(jìn)行討論。

2.1臨床表現(xiàn) AE是MNOS最主要的臨床表型，抗MOG抗體和抗NMDAR抗體均可引起AE和脫髓鞘病變[10]，兩者引起的病理變化既可以同時(shí)也可以先后出現(xiàn)。本研究報(bào)道的2例，年齡分別為10歲和12歲，符合既往研究“該病多見于18歲以下的青少年”的結(jié)論[2，11-14]。本研究2例均臨床表現(xiàn)既有抗MOG抗體相關(guān)疾病的腦病表現(xiàn)，也有抗NMDAR腦炎的表現(xiàn)，且以抗NMDAR腦炎的表現(xiàn)更易被識(shí)別。與Hou等[12]提出的MNOS的臨床表現(xiàn)與抗NMDAR腦炎重疊更多的觀點(diǎn)相符。李清晨等[13]提出，MNOS的臨床表現(xiàn)與單純的抗MOG抗體相關(guān)疾病相比，除頭痛、發(fā)熱等腦病癥狀外，與腦炎相關(guān)的癥狀，如精神行為異常、視力下降、意識(shí)水平下降、癲癇發(fā)作、肢體運(yùn)動(dòng)/感覺障礙、眼肌麻痹、中樞性低通氣等，也較為常見，而這些癥狀通常比典型的抗NMDAR腦炎要輕。同時(shí)Zhang等[15]提出，與單純抗NMDAR腦炎相比，MNOS患者抗NMDAR腦炎癥狀更少而脫髓鞘癥狀更多，前驅(qū)感染現(xiàn)象、復(fù)發(fā)病程更為多見。本研究僅對2例MNOS患者進(jìn)行報(bào)道，并未將其與單純抗NMDAR腦炎或MOG抗體所介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘患者進(jìn)行比較，未能對上述規(guī)律進(jìn)行輔證。但當(dāng)患者同時(shí)或先后出現(xiàn)抗MOG抗體和抗NMDAR抗體所介導(dǎo)的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)積極完善全面的神經(jīng)抗體檢查。

2.2輔助檢查

2.2.1腦脊液、血清 本研究2例患兒腦脊液均有白細(xì)胞輕度升高，蛋白質(zhì)、糖、氯化物無規(guī)律性改變，與既往研究報(bào)道的病例檢查結(jié)果相似，即此類患者腦脊液檢查白細(xì)胞呈不同程度升高，蛋白質(zhì)定性可隨病程進(jìn)展而改變，但腦脊液葡萄糖及氯化物的含量變化無明確規(guī)律[12-14]。遂當(dāng)臨床所遇病例考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，且病因不明確時(shí)，萬不可因腦脊液白細(xì)胞數(shù)目的輕度增高而誤診為病毒性腦炎進(jìn)行治療。本研究2例患兒均在腦脊液或血清標(biāo)本中檢測出致病性神經(jīng)抗體，為確診疾病不可或缺的條件。有學(xué)者提出，較高的持續(xù)性抗MOG抗體滴度的患者復(fù)發(fā)可能性更高；較高的持續(xù)性抗NMDAR抗體滴度更可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[12]。本研究2例患兒雖然2種抗體滴度不同，但預(yù)后均良好，無反復(fù)。與Hou等[12]觀點(diǎn)不同，卻與曹麗平等[14]觀點(diǎn)相符，即抗體滴度是否影響預(yù)后尚未明確。

2.2.2神經(jīng)影像學(xué) 本研究病例1同時(shí)存在幕上及幕下病變，且顱腦MRI提示延髓受累；病例2僅有幕上病變，與既往研究報(bào)道一致[2，12-13，16-17]，即MNOS患者顱內(nèi)病變大多位于幕上，部分合并幕下病變。這對臨床診斷有輔助意義，因單純抗NMDAR腦炎患者顱腦MRI可無明顯異常，或者僅有散在皮質(zhì)、皮質(zhì)下點(diǎn)片狀FLAIR和T2高信號(hào)，少數(shù)病例兼有中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病的影像學(xué)特點(diǎn)，大腦白質(zhì)或者腦干受累[9]。而抗MOG抗體相關(guān)疾病患者顱腦MRI病變以兩側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)病灶多見, 皮層、丘腦、海馬病灶具有相對特異性, 亦可見于胼胝體、內(nèi)囊、腦干、小腦[4，16]。

2.2.3神經(jīng)電生理 目前關(guān)于MNOS患者腦電圖特點(diǎn)的研究甚少。本文所報(bào)道的病例2腦電圖示背景活動(dòng)慢，彌漫性及廣泛性δ波發(fā)放，清醒期接近持續(xù)發(fā)放，后頭部及額區(qū)尤其明顯，其結(jié)果與抗NMDAR腦炎典型腦電圖重合較多[9]。研究報(bào)道， MNOS患者腦電圖大多數(shù)為非特異性慢波，少數(shù)為癲癇樣放電[12-13]。考慮到抗NMDAR腦炎腦電圖偶可見癲癇樣放電，故認(rèn)為抗NMDAR腦炎可能對MNOS患者的腦電圖影響更顯著。

2.3發(fā)病機(jī)制 MNOS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前討論最多的是免疫機(jī)制，腫瘤(常見的是卵巢畸胎瘤)是已知的抗NMDAR腦炎最常見的免疫觸發(fā)因素之一。本研究報(bào)道的2例患兒發(fā)病前無前驅(qū)感染史，入院后完善檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，既往病例報(bào)道只有極少數(shù)患者合并有卵巢畸胎瘤[2, 12-13, 16-17]。故考慮腫瘤與MNOS的發(fā)生無直接關(guān)系。有學(xué)者猜測MOG、NMDAR這兩種自身抗原表面可能同時(shí)存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞，在病理過程中自身系統(tǒng)可能錯(cuò)誤地攻擊自身抗原，從而產(chǎn)生抗體[18]。MNOS的具體發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

2.4診療及預(yù)后 一線治療為激素、免疫球蛋白、血漿置換；二線治療為免疫抑制劑。其中激素與免疫球蛋白是主要的一線治療，二線治療多用于復(fù)發(fā)或者對一線治療效果不佳的患者。本研究2例患兒對大劑量甲潑尼龍沖擊及人免疫球蛋白治療反應(yīng)良好，無論是腦病癥狀還是抗NMDAR腦炎的癥狀均得到很好的控制，且3個(gè)月后隨訪均未復(fù)發(fā)或遺留后遺癥。關(guān)于MNOS的病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者對大劑量甲潑尼龍聯(lián)合免疫球蛋白，小劑量激素維持并逐漸減量的治療方法反應(yīng)良好，少部分病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后再次予以大劑量甲潑尼龍沖擊、人免疫球蛋白，亦或是免疫抑制劑治療均可得到很好的控制，多數(shù)預(yù)后較好，不遺留后遺癥[2，12，16-17]。而楊丹等[16]報(bào)道了1例因出現(xiàn)中樞性低通氣、呼吸衰竭, 最終臨床死亡的病例。提示，大多數(shù)MNOS患者對免疫治療反應(yīng)良好。在免疫治療療程方面，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MNOS患者應(yīng)采取更長療程的免疫治療[1，13]，考慮與MOG抗體相關(guān)脫髓鞘疾病有較高的復(fù)發(fā)傾向且可能遺留后遺癥有關(guān)[19-20]。

綜上，MNOS多見于18歲以下青少年，當(dāng)患者同時(shí)或先后出現(xiàn)抗NMDAR腦炎癥狀、脫髓鞘事件時(shí)，則需警惕MNOS的可能性。輔助檢查除腦脊液、血清神經(jīng)抗體外，腦脊液中白細(xì)胞數(shù)目、顱腦影像學(xué)檢查、視頻腦電圖均對該類疾病有輔助診斷意義。多數(shù)病例對甲潑尼龍、人免疫球蛋白治療反應(yīng)良好，預(yù)后尚可，可適當(dāng)延長免疫治療療程，以避免復(fù)發(fā)或遺留后遺癥，但關(guān)于其發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。