孫 瑩，余 勤

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 呼吸科，甘肅 蘭州 730000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是以睡眠時上呼吸道反復(fù)塌陷為特征的一種睡眠呼吸障礙疾病，目前主要治療方法包括一般治療、持續(xù)無創(chuàng)氣道正壓(continuous positive airway pressure，CPAP)通氣、器具治療及手術(shù)治療。器具治療包括口腔矯治器治療、人工鼻咽通氣道治療、人工口咽通氣道治療及舌牽引裝置治療等[1]，而CPAP是中重度 OSAHS 患者首選治療方法，然而其不易被接受、依從性不高[2]。 在這種背景下，一種新型的 OSAHS 治療方法，舌下神經(jīng)刺激問世，該方法屬于一種手術(shù)治療方式，2001 年舌下神經(jīng)刺激器(hypoglossal nerve stimulator，HGNS)首次進入臨床試驗，舌下神經(jīng)刺激治療通過手術(shù)植入舌下神經(jīng)刺激系統(tǒng)，舌下神經(jīng)支配舌的多個肌肉，包括收縮肌(莖肌、舌骨)、突出肌(膝舌肌、水平和斜肌)和加強筋(橫向和垂直)[3- 4], 刺激上氣道擴張(頦舌肌等)，改善睡眠時上氣道阻塞。舌下神經(jīng)刺激治療術(shù)式簡單安全，攜帶方便，舒適度較CPAP佳。舌下神經(jīng)刺激治療已被證明能有效改善OSAHS患者睡眠時上氣道阻塞及缺氧表現(xiàn)，適用于中、重度OSAHS，不能耐受CPAP治療患者，但是目前國內(nèi)還未開展相關(guān)手術(shù)治療。近年來，舌下神經(jīng)神經(jīng)刺激治療遠期效果的臨床試驗相繼開展，本研究旨在探究舌下神經(jīng)刺激治療OSAHS患者的遠期療效。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 檢索建庫至2022年3月PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)，查找有關(guān)舌下神經(jīng)刺激治療OSAHS療效的臨床研究，以“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征”“睡眠呼吸暫停綜合征”“鼾癥”“ 睡眠呼吸紊亂”“ 舌下神經(jīng)”為中文檢索詞。以“OSAHS”“sleep apnea syndromes” “hypoglossal nerve”等為英文檢索詞。

1.2文獻納入標準 (1)研究類型：國內(nèi)外發(fā)表的舌下神經(jīng)刺激治療OSAHS療效性的隊列研究。(2)符合OSAHS診斷標準；(3)暴露因素為行舌下神經(jīng)刺激治療；(4)至少包含睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、血氧飽和度下降指數(shù)(ODI)、嗜睡量表評分(ESS)、睡眠問卷得分(FQSQ)其中2項指標。

1.3文獻排除標準 (1)研究類型沒有明確交代；(2)綜述、動物實驗、基礎(chǔ)研究、非手術(shù)治療；(3)無法從原文獻中獲取有效的結(jié)局和數(shù)據(jù)；(4)重復(fù)文獻；(5)無法獲取全文。

1.4文獻篩選 由 2 位評價員獨立篩選文獻，比較篩選結(jié)果，意見發(fā)生沖突時交由第三方。最后對符合標準的文獻進行數(shù)據(jù)提取。

1.5質(zhì)量評價 采用NOS量表對納入的文獻進行質(zhì)量評價，評價條目包括選擇、可比性、結(jié)果，評分大于等于5分認為質(zhì)量較高。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata12.0進行統(tǒng)計， 當(dāng)P>0.1且I2<50%，則認為研究沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析。當(dāng)P<0.1或I2>50%，則認為研究具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，并尋找異質(zhì)性原因。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果及納入文獻基本特征 共篩選出179篇文獻，經(jīng)篩選共納入12篇[5-16]，包括776名患者。納入文獻基本特征見表1，篩選文獻過程具體見圖1。

圖1 篩選文獻過程

表1 基本特征

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1術(shù)后6個月的Meta分析結(jié) (1)AHI分析結(jié)果：共7篇文獻包含了AHI指標，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=75.7>50%,P<0.1), 經(jīng)敏感性分析后提示Friedman等[13]研究存在較大的影響。去除后，其余各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0<50%,P=0.965>0.1)，遂去除此篇文獻后進行固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示AHI術(shù)后6個月水平較術(shù)前明顯降低(SMD=-1.47，CI：-1.68～-1.25，P<0.01)，見圖2。

圖2 術(shù)后6個月對AHI的影響

(2)ODI分析結(jié)果：共6篇文獻包含了ODI指標，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=40.6%<50%,P=0.134>0.1)，遂采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示ODI術(shù)后6個月水平較術(shù)前改善(SMD=-0.77，CI：-0.95～-0.58，P<0.01)，見圖3。

圖3 術(shù)后6個月對ODI的影響

(3)FQSQ分析結(jié)果：共7篇文獻包含了FQSQ指標，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0.0%<50%,P=0.801>0.1)，遂采用進行固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示FQSQ術(shù)后6個月水平較術(shù)前明顯改善(SMD=1.10，CI：0.92～1.28，P<0.01)，見圖4。

圖4 術(shù)后6個月對FQSQ的影響

(4)ESS分析結(jié)果：共有8篇文獻包含了ESS指標，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0.0%<50%,P=0.574>0.1)，遂采用進行固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示ESS術(shù)后6個月水平較術(shù)前明顯改善(SMD=-1.00，CI：-1.16～-0.84，P<0.01)，見圖5。

圖5 術(shù)后6個月對ESS的影響

2.2.2術(shù)后12個月Meta分析結(jié)果 (1)AHI分析結(jié)果：共7篇文獻包含了AHI指標，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=47%<50%,P=0.079<0.1), 經(jīng)敏感性分析后提示W(wǎng)oodson等[5]2018研究存在較大的影響。去除后，其余各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0<50%,P=0.927>0.1)，遂去除此篇文獻后進行固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示AHI術(shù)后12個月水平較術(shù)前明顯降低(SMD=-1.250，CI：-1.39～-1.10，P<0.01)，見圖6。

圖6 術(shù)后12月對AHI的影響

(2) ODI分析結(jié)果：共6篇文獻包含了ODI指標，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=66.1%>50%,P=0.012<0.1)，經(jīng)敏感性分析提示研究較穩(wěn)定，遂采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示ODI術(shù)后12個月水平較術(shù)前改善(SMD=-0.874，CI：-1.114～-0.634，P=0.001)，見圖7。

圖7 術(shù)后12個月對ODI的影響

(3)FQSQ分析結(jié)果：共6篇文獻包含了FQSQ指標，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=4.1%<50%,P=0.391>0.1)，遂采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示FQSQ術(shù)后6個月水平較術(shù)前明顯改善(SMD=1.10，CI：0.96～1.22，P<0.01)，見圖8。

圖8 術(shù)后12個月對FQSQ的影響

(4)ESS分析結(jié)果：共7篇文獻包含了ESS指標，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=73%>50%,P=0.001<0.1), 經(jīng)敏感性分析后提示W(wǎng)oodson等[6]2016研究存在較大的影響。去除后，其余各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0<50%,P=0.864>0.1)，遂去除此篇文獻后進行固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示ESS術(shù)后6個月水平較術(shù)前改善(SMD=-1.06，CI：-1.20～-0.91，P<0.01)，見圖9。

圖9 術(shù)后12 個月對ESS的影響

2.3發(fā)表偏倚

2.3.1術(shù)后6個月分析結(jié)果 用Stata12.0繪制漏斗圖提示AHI、ODI、FQSQ、ESS不存在發(fā)表偏倚，見圖10。

圖10 術(shù)后6個月AHI、 ODI、 FQSQ、 ESS漏斗圖 a. AHI; b. ODI; C. FQSQ; d. ESS

2.3.2術(shù)后12個月分析結(jié)果 用Stata繪制漏斗圖提示AHI、FQSQ、ESS不存在發(fā)表偏倚，ODI可能存在發(fā)表偏倚，進一步利用Egger's 檢驗方法定量檢測發(fā)表偏倚，未檢測到顯著發(fā)表偏倚存在，見圖11～12。

圖11 術(shù)后12個月AHI、 FQSQ、 ESS漏斗圖 a.AHI; b.FQSQ; c.ESS

圖12 術(shù)后12個月ODI漏斗圖

3 討 論

OSAHS是一種常見且診斷不足的疾病，其特征是反復(fù)的睡眠依賴性停頓和氣流減少。近年來越來越受到人們重視，給人們的生活帶來很大影響。OSAHS能夠引起繼發(fā)性紅細胞增多征、肺動脈高壓、高血壓、冠心病、2型糖尿病及胰島素抵抗、肝腎功能異常、重大交通事故等并發(fā)癥，涉及多個學(xué)科相關(guān)領(lǐng)域。CPAP通氣是中度至重度OSAHS的標準治療方法。然而，對 CPAP 的依從性有限。一種新型的治療方法，舌下神經(jīng)刺激療法從2001年開始走入人們視野。舌下神經(jīng)刺激是一種非常有效和新穎的替代療法，用于不能耐受CPAP治療的中度和重度OSAHS患者, 對舌下神經(jīng)刺激療法的依從性優(yōu)于 CPAP。我國的一項隨機對照研究結(jié)果顯示，CPAP治療以及舌下神經(jīng)刺激治療均能夠改善患者的AHI指標，其中以CPAP治療改善較顯著，但是舌下神經(jīng)刺激治療依從性更高[17]。提示舌下神經(jīng)治療可作為OSAHS的一種補充治療方案。但是因價格昂貴，我國運用此術(shù)式的人數(shù)較少，此類研究也大多在國外開展。一旦該裝置失效，在技術(shù)上，再植入有一定挑戰(zhàn)[18]。在國外多項隨機對照試驗中，當(dāng)植入舌下神經(jīng)刺激裝置后，將裝置打開為試驗組，將裝置關(guān)閉為對照組，結(jié)果顯示試驗組的AHI以及ODI等結(jié)局指標較對照組改善[7，19-23]。舌下神經(jīng)治療OSAHS的有效性得到了較為肯定的回答，但是對于遠期療效有待進一步確定。

因此，國外為對此項手術(shù)治療的遠期療效進行評估，開展了多項前瞻性隊列研究。本Meta分析納入了12項舌下神經(jīng)刺激治療OSAHS的相關(guān)研究，結(jié)果表明此治療方法能明顯改善OSAHS患者的癥狀及術(shù)后指標。本文納入的評估的術(shù)后指標主要為AHI、ODI、ESS、FQSQ。AHI定義為每小時睡眠呼吸暫停及低通氣的次數(shù)。呼吸暫停是指睡眠過程中口鼻呼吸氣流完全停止10 s以上；低通氣是指睡眠過程中呼吸氣流強度較基線水平降低50%以上，并伴有血氧飽和度較基線水平下降大于等于4%。目前AHI被認為是診斷OSAHS的金標準，與疾病的嚴重性有關(guān)。ODI 定義為平均每小時血氧飽和度下降3%的次數(shù)，與AHI密切相關(guān)，與疾病嚴重程度亦有關(guān)。ESS是一種反映白天嗜睡情況的一種自我管理問卷。FQSQ是反映患者晚上失眠情況的一種量表。以上4種指標已被廣泛用于評估OSAHS的患病情況。其中術(shù)后6個月的ODI、ESS、FQSQ以及12個月的AHI、FQSQ指標無異質(zhì)性，遂采用固定效應(yīng)模型進行分析。術(shù)后6個月的AHI和12個月的ESS指標，異質(zhì)性較大，經(jīng)敏感性分析后提示W(wǎng)oodson研究[5-6]、Friedman研究[13]不穩(wěn)定，對研究結(jié)果產(chǎn)生較大影響，遂去除后分析顯示無異質(zhì)性，遂作固定效應(yīng)模型分析。術(shù)后12個月的ODI指標異質(zhì)性較高，組間無明顯差異，敏感性分析也未見明顯異常，遂采用隨機效應(yīng)模型進行分析。分析結(jié)果表明AHI、ODI、FQSQ、ESS等指標較術(shù)前明顯改善的，提示此項手術(shù)的遠期效果是良好的，可作為CPAP的補充治療。

本研究的不足之處為納入文獻均為國外文獻，此手術(shù)大多在國外實施，是否適合我國患者有待進一步探究。其中術(shù)后12個月的ODI指標異質(zhì)性較高，可能會影響最終結(jié)論。另一方面，舌下神經(jīng)刺激裝置價格較高，壽命不長，需要進一步明確適應(yīng)證。

綜上所述，舌下神經(jīng)刺激治療能有效改善OSAHS患者的遠期療效，期待國內(nèi)開展更多的臨床研究，為以后的系統(tǒng)評價提供更有力的證據(jù)。