王騰燕，何雅軍，舒建昌

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550025；2.暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會(huì)醫(yī)院 消化內(nèi)科，廣東 廣州 510220)

非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)具有抗炎、抗風(fēng)濕、解熱、鎮(zhèn)痛效應(yīng)，被廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性疾病、心血管疾病和腫瘤等疾病的臨床治療。近年來，NSAIDs使用呈逐漸增多趨勢(shì)[1]。眾多研究表明，NSAIDs不僅引起胃黏膜損傷，還可以引起腸道黏膜損傷，因此，限制其在臨床中的應(yīng)用。NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenas，COX)、破壞磷脂層等多種機(jī)制引起腸道廣泛的病變，即NSAIDs相關(guān)性腸病，包括腸道通透性增加、腸道炎癥、黏膜潰瘍、小腸出血、貧血、吸收不良、蛋白質(zhì)丟失等[2]。其中，小腸黏膜損傷因超過常規(guī)內(nèi)鏡檢查的范圍，使其診斷困難。在服用NSAIDs人群中，NSAIDs相關(guān)性腸病的發(fā)病率為50%～80%[3-5]。目前，仍無指南明確提出用于治療NSAIDs相關(guān)性腸病的藥物。而臨床上常用的質(zhì)子泵抑制劑被認(rèn)為會(huì)加重NSAIDs相關(guān)性腸病[6-7]。

瑞巴派特是一種內(nèi)源性黏膜保護(hù)劑，通過上調(diào)內(nèi)源性前列腺素的產(chǎn)生、抗氧化、清除自由基、保護(hù)線粒體功能而起效，主要應(yīng)用于消化性潰瘍、慢性胃炎和十二指腸潰瘍等胃黏膜病[8]。近年來，研究顯示，瑞巴派特對(duì)于NSAIDs相關(guān)性腸病具有一定的防治作用?，F(xiàn)對(duì)近年發(fā)表的高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)資料進(jìn)行Meta分析，旨在更客觀地評(píng)價(jià)瑞巴派特治療NSAIDs相關(guān)性腸病的有效性。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)提供病例入選標(biāo)準(zhǔn)，瑞巴派特治療NSAIDs相關(guān)性腸病的RCT，語種僅限于中文或英文，分配隱藏及盲法不限。②研究對(duì)象：NSAIDs相關(guān)性腸病的患者，種族、年齡、性別、地點(diǎn)不限。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組以瑞巴派特為治療手段，對(duì)照組行常規(guī)治療或安慰劑對(duì)照。④結(jié)局判定指標(biāo)：a.主要指標(biāo)為腸黏膜損傷例數(shù)，b.次要指標(biāo)為腸黏膜紅斑數(shù)、腸黏膜糜爛數(shù)、腸黏膜潰瘍數(shù)、血清白蛋白、血紅蛋白。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①無法獲取全文、數(shù)據(jù)結(jié)果不全的研究以及病例報(bào)告、綜述、述評(píng)及系統(tǒng)分析類研究；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和動(dòng)物試驗(yàn)。

1.3文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Embase、Cochrane、The Pubmed Library及中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)。人工檢索中、英文已發(fā)表的論文。檢索時(shí)間范圍為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年6月。中文檢索詞包括阿司匹林、非甾體抗炎藥、瑞巴派特、腸損傷、腸黏膜損傷、下消化道出血、腸炎，英文檢索詞包括nonsteroid antiinflammatory agent、nonsteroid anti-inflammatory agent、nsaidst’、nsaids’、antiinflammatory agent，non steroidal、 analgesics, anti-inflammatory、rebamipide、intestinal、bowel。并查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充可能遺漏的研究。進(jìn)一步將符合條件的文獻(xiàn)納入研究。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)立完成質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，之后進(jìn)行交叉核對(duì)，當(dāng)出現(xiàn)分歧時(shí)，共同討論解決。依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)指導(dǎo)手冊(cè)推薦的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，手冊(cè)以“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”和“不清楚”3種作為評(píng)價(jià)結(jié)果，內(nèi)容主要包括以下7個(gè)方面：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配序列的隱藏；③所有研究參與者和人員采用盲法；④結(jié)果評(píng)估的盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性結(jié)局報(bào)告；⑦其他偏倚來源。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、總例數(shù)、療程、干預(yù)組和對(duì)照組的例數(shù)及處理方法、2組的結(jié)局指標(biāo)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件對(duì)結(jié)果指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)作為效應(yīng)量, 計(jì)量資料采用用均數(shù)差(mean difference，MD)和95%CI作為效應(yīng)量。若I2≤50%同時(shí)滿足P≥0.05，認(rèn)為各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，此時(shí)應(yīng)采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%或P<0.05，認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，此時(shí)需分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，若無法消除異質(zhì)性，則需要選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)以及偏倚評(píng)估。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入信息 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)168篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)102篇，通過閱讀文題、摘要后獲得文獻(xiàn)30篇，通讀全文后最終納入6篇RCT文獻(xiàn)[9-14]，具體流程見圖1。最后入選患者255例，其中接受瑞巴派特治療158例，接受安慰劑或其他藥物對(duì)照治療130例，納入研究的基本特征見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.2Meta分析結(jié)果 ①主要指標(biāo)：腸黏膜損傷例數(shù)。3篇文獻(xiàn)報(bào)道腸黏膜損傷例數(shù)，瑞巴派特組54例，常規(guī)治療組58例。各研究間無顯著異質(zhì)性(I2=39，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明，與常規(guī)治療組比較，瑞巴派特組腸黏膜損傷明顯降低(OR=0.34，95%CI為0.15～0.75，P<0.05)，見圖3。

圖3 瑞巴派特組與常規(guī)治療組腸黏膜損傷比較

②次要指標(biāo)：腸黏膜紅斑數(shù)。6篇文獻(xiàn)報(bào)道腸黏膜紅斑，瑞巴派特組140例，常規(guī)治療組116例。各研究間無顯著異質(zhì)性(I2=12，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明，瑞巴派特組與常規(guī)治療組比較，腸黏膜紅斑數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.29，95%CI為-0.67～0.09，P>0.05)，見圖4。

圖4 瑞巴派特組與常規(guī)治療組腸黏膜紅斑數(shù)比較

表1 納入研究的基本特征

③次要指標(biāo)：腸黏膜糜爛數(shù)。4篇文獻(xiàn)報(bào)道腸黏膜糜爛，瑞巴派特組105例，常規(guī)治療組93例。各研究間無顯著異質(zhì)性(I2=36，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明，與常規(guī)治療組比較，瑞巴派特組腸黏膜糜爛明顯減少(MD=-4.71，95%CI為-6.40～-3.02，P<0.05)，見圖5。

圖5 瑞巴派特組與常規(guī)治療組腸黏膜糜爛數(shù)比較

④次要指標(biāo)：腸黏膜潰瘍數(shù)。3篇文獻(xiàn)報(bào)道腸黏膜潰瘍，瑞巴派特組71例，常規(guī)治療組55例。各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明，瑞巴派特組與常規(guī)治療組比較腸黏膜潰瘍較少(MD=-0.45，95%CI為-0.89～-0.01，P<0.05)，見圖6。

圖6 瑞巴派特組與常規(guī)治療組腸黏膜潰瘍數(shù)比較

⑤次要指標(biāo)：血紅蛋白量。2篇文獻(xiàn)報(bào)道血紅蛋白量，瑞巴派特組56例，常規(guī)治療組43例。2個(gè)研究間有顯著異質(zhì)性(I2=86，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明，瑞巴派特組與常規(guī)治療組比較，血紅蛋白量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.22，95%CI為-0.04～0.47，P>0.05)，見圖7。

圖7 瑞巴派特組與常規(guī)治療組血紅蛋白比較

⑥次要指標(biāo)：血清白蛋白。2篇文獻(xiàn)報(bào)道血清白蛋白，瑞巴派特組56例，常規(guī)治療組43例。2個(gè)研究間無異質(zhì)性(I2=0，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明，瑞巴派特組與常規(guī)治療組比較，血清白蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.37，95%CI為-0.05～0.78，P>0.05)，見圖8。

圖8 瑞巴派特組與常規(guī)治療組血清白蛋白比較

3 討 論

NSAIDs相關(guān)性腸病缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上常根據(jù)患者NSAIDs服用史、糞便鈣衛(wèi)蛋白、影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查綜合診斷[15]。其在內(nèi)鏡下的特異性病變?yōu)轲つぞW(wǎng)格化，并伴有隔膜樣狹窄以及其他如黏膜糜爛、紅斑、潰瘍甚至活動(dòng)性出血等[16-17]。目前，NSAIDs導(dǎo)致腸黏膜損傷的具體機(jī)制仍未明確，多認(rèn)為NSAIDs相關(guān)性腸病是多種因素共同作用的結(jié)果，包括系統(tǒng)的和局部的作用，如微循環(huán)障礙、腸道動(dòng)力紊亂、NO、炎癥因子、氧族激活等；另外，國外學(xué)者提出“三階段攻擊假說”，解釋可能的損傷過程。首先，NSAIDs溶解了小腸黏膜上皮細(xì)胞表面磷脂層的類脂，上皮細(xì)胞內(nèi)的線粒體受到直接的損害；隨之鈣離子外流，誘導(dǎo)產(chǎn)生自由基，進(jìn)而細(xì)胞間連接斷裂，小腸黏膜通透性增加，膽汁、蛋白水解酶、腸道細(xì)菌或毒素等攻擊因素侵蝕損傷黏膜上皮細(xì)胞，引發(fā)炎癥反應(yīng)[18]。

目前尚無專門批準(zhǔn)用于防治NSAIDs相關(guān)性腸病的措施。質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑常與NSAIDs聯(lián)用，前者對(duì)上消化道黏膜的保護(hù)作用已被證實(shí)，然而，對(duì)于NSAIDs引起的腸黏膜損傷的效果卻并不明確。近年來，一些藥物被用于防治NSAIDs相關(guān)性腸病，如瑞巴派特、替普瑞酮、抗生素、5-氨基水楊酸制劑、抗腫瘤壞死因子及硫化氫等[15]。

瑞巴派特在保護(hù)上消化道黏膜方面效果顯著，因此其在保護(hù)腸黏膜方面也越來越受到關(guān)注。早前就有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，瑞巴派特可通過清除氧自由基、抑制多種炎癥反應(yīng)參與保護(hù)腸黏膜[19]。另有研究證實(shí)，瑞巴派特能夠誘導(dǎo)COX-2活性并刺激前列腺素受體表達(dá)，進(jìn)而提高內(nèi)源性前列腺素、增加胃黏液分泌[20]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，瑞巴匹特可能通過抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路和減少細(xì)胞緊密連接蛋白的破壞而逆轉(zhuǎn)NSAIDs介導(dǎo)的腸黏膜損傷[21]。近年，韓濤濤等[22]研究顯示，瑞巴派特可通過維持腸黏膜機(jī)械屏障的穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)黏膜保護(hù)因子水平進(jìn)而維持腸黏膜化學(xué)屏障功能而參與保護(hù)腸黏膜屏障。也有研究證實(shí)，腸道菌群是NSAIDs相關(guān)性腸病的重要病理生理因素，且質(zhì)子泵抑制劑會(huì)通過改變腸道菌群譜加重NSAIDs相關(guān)性腸病[23]，由此猜測維持腸道菌群環(huán)境也許是改善NSAIDs相關(guān)性腸病的另一策略。有臨床證據(jù)表明，瑞巴派特改善小腸黏膜損傷確實(shí)伴隨著腸道微生物譜的改變[24-26]。Tanigawa等[7]進(jìn)一步證實(shí)，瑞巴派特不僅可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群從而抑制NSAIDs引起的腸道黏膜損傷，而且還能通過上述途徑抑制質(zhì)子泵抑制劑對(duì)NSAIDs相關(guān)性腸病的加劇作用。

本研究通過檢索國內(nèi)外關(guān)于瑞巴派特在臨床中治療NSAIDs相關(guān)性腸病的RCT研究，討論瑞巴派特治療NSAIDs相關(guān)性腸病的療效，將腸黏膜損傷例數(shù)、腸黏膜糜爛、腸黏膜潰瘍、腸黏膜紅斑、血紅蛋白、血清白蛋白納入療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組比較，瑞巴派特雖然并沒有顯著改善患者的血紅蛋白、血清白蛋白水平及減少黏膜紅斑，但在改善腸黏膜損傷如糜爛、潰瘍方面發(fā)揮著重要作用。過往研究已證實(shí)，瑞巴派特不僅可以清除氧自由基、抑制多種炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸道菌群參與保護(hù)腸黏膜，而且能夠誘導(dǎo)COX-2活性并刺激前列腺素受體表達(dá)，進(jìn)而提高內(nèi)源性前列腺素、增加胃黏液分泌、維持腸黏膜屏障的穩(wěn)定性。這可能是其減少腸黏膜損傷例數(shù)，促進(jìn)糜爛、潰瘍愈合的主要原因。

本研究存在一些不足之處：①納入研究多為探索性小樣本、單中心研究，未進(jìn)行長期、大規(guī)模、多中心研究；②納入的研究中有2個(gè)研究為交叉對(duì)照試驗(yàn)，最后得出有利結(jié)果，不排除受到干預(yù)措施的交叉影響；③納入研究中瑞巴派特使用劑量、使用時(shí)間存在差異；④納入研究均未對(duì)服用NSAIDs的人群進(jìn)行分組，如短期服用、長期(>3個(gè)月)服用，而服用藥物的時(shí)間長短必定會(huì)對(duì)結(jié)局指標(biāo)造成一定程度的影響；⑤本研究僅檢索了中、英文文獻(xiàn)，未納入中、英文以外其他語種的相關(guān)文獻(xiàn)。因此，上述因素可能導(dǎo)致結(jié)論存在偏倚，需要更多關(guān)于瑞巴派特治療NSAIDs相關(guān)性腸病療效的大樣本RCT進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，瑞巴派特在治療NSAIDs相關(guān)性腸病方面具有優(yōu)勢(shì)，可以減輕服用NSAIDs藥物患者的腸黏膜損傷，如糜爛、潰瘍。由于目前試驗(yàn)的局限性，還需進(jìn)行大規(guī)模、高質(zhì)量、更貼近臨床實(shí)際的設(shè)計(jì)研究，以進(jìn)一步確定瑞巴派特對(duì)于NSAIDs相關(guān)性腸病的實(shí)際療效。