曹曉萌 高 嵩 朱 旭 王 梅 張宏志 成學(xué)慧*

從傳統(tǒng)的治療方法上來看，腫瘤可利用外科手術(shù)、放療、化療來治療，為盡可能降低患者的創(chuàng)傷，微創(chuàng)治療已占據(jù)越來越重要的地位。消融治療是目前腫瘤局部微創(chuàng)介入治療的最主要方法，其以影像設(shè)備為引導(dǎo)，利用一根或多根細(xì)的穿刺針刺入腫瘤內(nèi)，在腫瘤內(nèi)注射化學(xué)物質(zhì)或加熱、冷凍殺死腫瘤細(xì)胞，從而引起腫瘤組織壞死、吸收，達(dá)到減少或消滅腫瘤的作用。復(fù)合式冷熱消融技術(shù)是中國原創(chuàng)的集成冷凍消融和高溫?zé)嵯谟谝惑w的新型消融技術(shù)。其利用冷凍消融導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外形成冰晶，造成機(jī)械性損傷及滲透壓差脫水引發(fā)細(xì)胞壞死，引起亞致死區(qū)細(xì)胞凋亡，同時利用高溫?zé)嵯诘闹寡πp少出血，不同的消融技術(shù)融合，相互取長補(bǔ)短，對腫瘤殺滅更徹底，具備良好的安全性和有效性，用于治療實(shí)體腫瘤前景廣闊[1]。

衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment,HTA）指利用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對衛(wèi)生技術(shù)的特性、有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性等方面進(jìn)行系統(tǒng)評價，為決策者制定政策提供科學(xué)依據(jù)。對于需要快速決策但資源有限的醫(yī)院而言，開展綜合性HTA存在諸多困難，不符合現(xiàn)實(shí)需求。Mini-衛(wèi)生技術(shù)評估（Mini-HTA）應(yīng)運(yùn)而生，基于醫(yī)院實(shí)際需求進(jìn)行HTA，具有評估效率高、耗費(fèi)資源少等優(yōu)勢，為醫(yī)院決策者遴選藥品、引入醫(yī)療技術(shù)設(shè)備等提供參考依據(jù)。本研究采用Mini-HTA方法全面評估復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)，為醫(yī)院是否引入該醫(yī)療設(shè)備提供證據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源為文獻(xiàn)檢索和專家、科室咨詢。文獻(xiàn)檢索以“冷熱消融治療”“低溫消融治療”“冷凍消融治療”、“康博刀”、“co-ablation system”等為關(guān)鍵詞在PubMed、Emabse、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺數(shù)據(jù)庫以及國內(nèi)外HTA機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫中，進(jìn)行主題詞加關(guān)鍵詞檢索。檢索時限從建庫至2021年8月30日。語種限定為中文和英文。

1.2 方法

Mini-HTA是通過由一系列標(biāo)準(zhǔn)條目組成的評估清單來實(shí)施的。其中最具代表性的是丹麥衛(wèi)生技術(shù)評估中心（DACEHTA）制定的Mini-HTA評估清單[2]，對新技術(shù)的評估內(nèi)容主要包括5個層面，即基本情況、技術(shù)、患者、醫(yī)院以及經(jīng)濟(jì)層面，問題總數(shù)為26個[3]。技術(shù)層面包括使用范圍、與傳統(tǒng)技術(shù)差別、對患者影響（包含安全和有效）、是否被國家或機(jī)構(gòu)推薦等；患者層面包括心理、生理及社會活動影響；醫(yī)院層面包括軟硬件條件的考慮、對現(xiàn)有診療項(xiàng)目的影響、是否有成功案例等；經(jīng)濟(jì)層面包括醫(yī)院運(yùn)營費(fèi)用和收益、患者費(fèi)用的增加或減少等。評估時可根據(jù)醫(yī)院情況、決策標(biāo)準(zhǔn)和評估進(jìn)度安排對清單的項(xiàng)目進(jìn)行刪減。

本研究的Mini-HTA方法以DACEHTA制定的Mini-HTA評估清單為參考，基于本院實(shí)際需求，整合復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)在安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性和社會與倫理影響等方面的證據(jù)，對其進(jìn)行全面系統(tǒng)評價。

2 評估結(jié)果

2.1 技術(shù)特性

2.1.1 創(chuàng)新性 復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)對腫瘤的破壞力更強(qiáng)，前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，冷凍消融后加熱復(fù)溫可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)化學(xué)成分變化，冷熱交替導(dǎo)致相變溫度升高，熱容變低，更容易破壞細(xì)胞[4]。

復(fù)合式冷熱消融針的針體有3層內(nèi)腔（圖1），最內(nèi)層是液氮和無水乙醇的流入通道，中間層是廢液和廢氣的流出通道，最外層是真空絕熱層，可有效防止對穿刺通路的凍傷和燙傷。

圖1 復(fù)合式冷熱消融針的針體結(jié)構(gòu)

同時，設(shè)備采用了液氮等極易獲取的耗材，取代了以往進(jìn)口器械對氬氣、氦氣等不可再生氣體的依賴，明顯降低了手術(shù)治療成本，具備良好的推廣應(yīng)用前景。

2.1.2 適應(yīng)證 冷凍消融可治療不同分期的肺癌[5]、胰腺癌[6]、前列腺癌[7]、骨與軟組織腫瘤[8]、癌痛[9]，有效控制早期腫瘤進(jìn)展，治療早期肝癌可達(dá)到類似外科手術(shù)切除的效果[10]。冷凍消融治療可以提高晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果，改善患者免疫功能，延長生存期，提高生命質(zhì)量[11]。經(jīng)過充分的調(diào)研，復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)在其他醫(yī)院已應(yīng)用于多瘤種的治療，包括胰腺、肺部、乳腺、頜面部腫瘤等。

2.1.3 安全性 一項(xiàng)前瞻性、非劣效性、多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)[5]比較了冷熱復(fù)合消融系統(tǒng)與氬氦冷凍消融系統(tǒng)治療中國Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性，安全性結(jié)果顯示冷熱復(fù)合消融系統(tǒng)和氬氦冷凍消融系統(tǒng)組并發(fā)癥（氣胸、胸腔積液、咯血、心包積液和穿刺部位局部出血）發(fā)生率分別為29.26%（12/41）和30%（12/40），無顯著差異。兩組所有不良事件均為輕度，無需特殊治療，患者可自愈。

一項(xiàng)臨床研究[12]比較了冷凍消融系統(tǒng)和冷熱復(fù)合消融系統(tǒng)治療中國不可切除胰腺癌患者的安全性，結(jié)果顯示，兩組術(shù)后胰瘺、胃排空延遲發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，冷熱復(fù)合消融系統(tǒng)組未出現(xiàn)術(shù)后出血或肺部感染。

2.1.4 有效性 Yang等[5]報(bào)道了冷熱復(fù)合消融系統(tǒng)對比氬氦冷凍消融系統(tǒng)的有效性研究結(jié)果，研究共納入81例非小細(xì)胞肺癌患者，試驗(yàn)組41例患者采用復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)治療，對照組40例患者采用氬氦冷凍消融系統(tǒng)。主要終點(diǎn)指標(biāo)為冰球覆蓋率和術(shù)后1個月疾病控制率，結(jié)果顯示冷熱復(fù)合消融系統(tǒng)和氬氦冷凍消融系統(tǒng)組的冰球覆蓋率分別為（99.24±2.18）%和（98.66±3.79）%，術(shù)后1個月疾病控制率分別為97.6%和95%，達(dá)到了非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。

錢祝銀等[12]報(bào)道了應(yīng)用復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)對比單純冷凍消融系統(tǒng)治療不可切除胰腺癌的有效性結(jié)果，其中復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)組患者35例，單一冷凍消融系統(tǒng)組101例，研究結(jié)果顯示，復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)組治療胰頭癌患者術(shù)后1年內(nèi)的生存率顯著高于單一冷凍消融系統(tǒng)組。

《腎癌診療規(guī)范（2018年版）》[13]明確推薦可應(yīng)用高低溫復(fù)合式消融治療腎癌。2019年國家衛(wèi)生健康委員會著力推動腫瘤的微創(chuàng)冷凍消融技術(shù)，將肝腫瘤、肺腫瘤、乳腺腫瘤冷凍消融術(shù)寫入《國家癌癥區(qū)域醫(yī)療中心核心技術(shù)清單》[14]。此外，《經(jīng)皮穿刺冷熱多模態(tài)消融治療肺部惡性腫瘤操作規(guī)范專家共識》[15]、《冷熱多模態(tài)消融治療肝臟惡性腫瘤操作規(guī)范專家共識》[16]分別于2020年、2021年發(fā)布，推薦應(yīng)用冷熱多模態(tài)消融技術(shù)對肺癌和肝癌患者進(jìn)行治療。專家共識由中國抗癌協(xié)會腫瘤介入學(xué)專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會、中國臨床腫瘤學(xué)會放射介入治療專家委員會聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)分會介入學(xué)組的專家聯(lián)合發(fā)布，就冷熱多模態(tài)消融治療肝癌和肺癌操作規(guī)范達(dá)成共識，體現(xiàn)了腫瘤介入領(lǐng)域?qū)＜覍錈嵯诩夹g(shù)安全性和有效性的認(rèn)可。

2.1.5 經(jīng)濟(jì)性

2.1.5.1 醫(yī)院層面 采用北京市醫(yī)院管理中心推薦的醫(yī)療設(shè)備使用效益分析評價表對復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)進(jìn)行經(jīng)濟(jì)效益分析。成本核算涵蓋設(shè)備的購置成本、人力、維修維護(hù)、材料（衛(wèi)材、辦公用品等）、水電費(fèi)以及安裝場地改造費(fèi)。

經(jīng)調(diào)研，復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)市場價格在500萬元左右，無需醫(yī)院進(jìn)行場地改造和額外設(shè)備配置。根據(jù)北京市醫(yī)保局發(fā)布的復(fù)合式液氮實(shí)體腫瘤消融術(shù)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)對收入進(jìn)行核算，每病灶8 000元，病灶≥3 cm加收不超過60%。通過調(diào)研設(shè)備的單次治療時長、每臺手術(shù)材料消耗用量（以無水乙醇、液氮和手術(shù)衛(wèi)材為主）、材料單價、設(shè)備功率等數(shù)據(jù)，對設(shè)備人力、材料、水電費(fèi)等使用成本進(jìn)行核算，人均成本約0.42萬元。按照科室預(yù)測年均工作量250例次，人均收費(fèi)1.2萬元、成本0.42萬元核算，該設(shè)備預(yù)測投資回收期為2.2年，之后每年可為醫(yī)院增加195萬元的凈收益，具有較好的經(jīng)濟(jì)效益。見表1。

表1 成本核算及回收分析

2.1.5.2 患者層面 從患者角度出發(fā)，評估復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)相比于其他治療方式的經(jīng)濟(jì)性。以肺癌為例，住院時間方面：復(fù)合式冷熱消融術(shù)的平均住院時間為4.75 d，肺癌傳統(tǒng)外科治療中開胸手術(shù)為5.7 d，胸腔鏡肺葉切除術(shù)為7.1 d[17]。肺癌放療的標(biāo)準(zhǔn)住院時間更長，約為54 d[18]。平均住院總費(fèi)用方面：復(fù)合式冷熱消融術(shù)治療的平均住院總費(fèi)用為3.7萬元，傳統(tǒng)外科治療中開胸手術(shù)為4.6萬元，胸腔鏡肺葉切除術(shù)為4.7萬元[17]。肺癌三維適型放療的費(fèi)用為4～7萬元[18]。綜上可見，在肺癌治療方面，與傳統(tǒng)外科手術(shù)和三維適型放療比較，采用復(fù)合式冷熱消融術(shù)的患者平均住院日和住院總費(fèi)用更低，具有較好的經(jīng)濟(jì)性。

2.2 社會及倫理

2.2.1 醫(yī)院層面 基于本院實(shí)際情況，調(diào)研引入復(fù)合式冷熱消融術(shù)系統(tǒng)的影響，探索其可行性、適宜性，包括人員資質(zhì)、培訓(xùn)需求、硬件設(shè)置等方面。

國家衛(wèi)生健康委員會于2017年發(fā)布《腫瘤消融治療技術(shù)管理規(guī)范》（2017年版）[19]，本院以此為基礎(chǔ)展開專業(yè)培訓(xùn)，科室已配備具有施行復(fù)合式冷熱消融術(shù)資質(zhì)的專業(yè)人員，其了解消融技術(shù)本身的特點(diǎn)，可準(zhǔn)確把握適應(yīng)證和禁忌證，對于圍手術(shù)期患者管理有著豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

此外，復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)需要在電子計(jì)算機(jī)斷層掃描系統(tǒng)（CT）或超聲診斷儀引導(dǎo)下進(jìn)行。本院已引進(jìn)Angio-CT系統(tǒng)，其優(yōu)異的數(shù)字減影功能以及64排螺旋CT，能滿足復(fù)合式冷熱消融術(shù)的開展要求。

醫(yī)院已有其他消融技術(shù)，包括微波、射頻、氬氦冷凍消融以及其他介入治療技術(shù)，各介入治療技術(shù)的適應(yīng)證雖有交集，但鑒于不同的技術(shù)特性，臨床使用存在一定的差異性，引入復(fù)合式冷熱消融術(shù)可對現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行補(bǔ)充，不同類型患者可根據(jù)病情選擇適宜的治療技術(shù)，進(jìn)一步提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量。

2.2.2 患者層面 從患者層面分析復(fù)合式冷熱消融術(shù)對患者倫理心理、生命質(zhì)量等影響。復(fù)合式冷熱消融術(shù)遵循國家法律法規(guī)，依照倫理原則開展，遵循“完全告知、充分理解和自主選擇”的原則；明確了治療的適應(yīng)證，符合患者所需，對適宜的人群進(jìn)行治療；明確了禁忌證，排除了非適用人群和高風(fēng)險人群，明顯降低了治療風(fēng)險[15-16]。

復(fù)合式冷熱消融術(shù)在影像設(shè)備引導(dǎo)下，經(jīng)皮膚穿刺至靶病灶，經(jīng)皮穿刺的傷口僅為2 mm左右，在局部麻醉下即可進(jìn)行治療，避免了全身麻醉引發(fā)的風(fēng)險，治療過程中患者無痛感，對部分術(shù)前有癌痛的患者可改善疼痛[20]，治療中患者耐受性好。另外，該技術(shù)對患者要求較低，心肺功能欠佳、高齡患者均能耐受手術(shù)，對患者心理影響小，因此可避免外科手術(shù)導(dǎo)致的個體生理和心理產(chǎn)生的強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)，有助于實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)及術(shù)后康復(fù)。此外，復(fù)合式冷熱消融術(shù)對患者生命質(zhì)量、勞動能力等無明顯影響，研究顯示冷凍消融術(shù)治療前后患者生命質(zhì)量和疼痛評分無明顯變化[5]。冷凍消融術(shù)治療后患者恢復(fù)快，平均住院時間短，對日常生活影響小[5]。

3 總結(jié)與討論

3.1 總結(jié)

本研究采用Mini-HTA方法，對復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)治療惡性腫瘤的技術(shù)特性、安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性及社會影響進(jìn)行了綜合評估。

在技術(shù)特性方面，復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)采用國際原創(chuàng)的冷熱多模態(tài)腫瘤消融技術(shù)，對腫瘤的破壞力更強(qiáng)，可應(yīng)用于多個瘤種，包括胰腺、肺部、乳腺、頜面部腫瘤等。安全性方面，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）顯示，復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)治療非小細(xì)胞肺癌患者無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率與氬氦冷凍消融系統(tǒng)相比無顯著差異；一項(xiàng)臨床研究探索了冷熱復(fù)合消融系統(tǒng)治療中國不可切除胰腺癌患者的安全性，結(jié)果顯示，冷熱復(fù)合消融系統(tǒng)組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、嚴(yán)重程度均低于冷凍消融系統(tǒng)組。有效性方面，一項(xiàng)RCT顯示，相比于氬氦冷凍消融系統(tǒng)，冷熱復(fù)合消融系統(tǒng)治療非小細(xì)胞肺癌患者具有非劣效性。另一項(xiàng)臨床研究顯示，復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)治療胰頭癌患者術(shù)后1年內(nèi)的生存率顯著高于單一冷凍消融系統(tǒng)；《腎癌診療規(guī)范（2018年版）》明確推薦可應(yīng)用高低溫復(fù)合式消融系統(tǒng)治療腎癌。經(jīng)濟(jì)性方面，從醫(yī)院層面看復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)的預(yù)測投資回收期為2.2年，此后每年可為醫(yī)院帶來195萬元的凈收益，具有較好的經(jīng)濟(jì)效益；從患者層面看，該系統(tǒng)相比于其他外科手術(shù)、放療等治療方式，患者住院時間短，住院費(fèi)用低，經(jīng)濟(jì)性較好。社會影響方面，從醫(yī)院層面，科室已配備具有施行復(fù)合式冷熱消融術(shù)資質(zhì)的專業(yè)人員，院內(nèi)已引進(jìn)Angio-CT系統(tǒng)，能滿足復(fù)合式冷熱消融術(shù)的開展要求；患者層面，心肺功能欠佳、高齡患者均能耐受手術(shù)，該技術(shù)對患者的心理健康、生命質(zhì)量、勞動能力等無明顯影響。

總體來看，復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)具有創(chuàng)新性，安全性較好，臨床療效確切，設(shè)備投資回收期短，經(jīng)濟(jì)效益可觀，可縮短患者住院時間，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)具有配置價值。

3.2 討論

在“健康中國2030”國家戰(zhàn)略和深化醫(yī)療衛(wèi)生體制改革與公立醫(yī)院改革的大形勢下，合理配置衛(wèi)生資源，提高有限衛(wèi)生資源的利用效率具有重要意義。Mini-HTA作為一種醫(yī)院衛(wèi)生技術(shù)配置決策管理模式，將科學(xué)合理的HTA方法與客觀循證資料有機(jī)結(jié)合，在新技術(shù)應(yīng)用和落后技術(shù)淘汰、醫(yī)療費(fèi)用增長控制、技術(shù)效果提升和患者安全促進(jìn)方面具有明顯的應(yīng)用價值。復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)屬于國際創(chuàng)新醫(yī)療器械，目前國內(nèi)尚無該醫(yī)療器械的評估。本研究應(yīng)用Mini-HTA方法對該技術(shù)的特性、安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性和社會影響進(jìn)行全面評估，為復(fù)合式冷熱消融系統(tǒng)的配置提供循證證據(jù)，同時完善了醫(yī)療設(shè)備配置評估機(jī)制，豐富了Mini-衛(wèi)生技術(shù)評估理論在醫(yī)院的實(shí)際應(yīng)用。

但本研究也存在一定的局限性：1）對現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料進(jìn)行定性描述，無法定量分析與評估納入研究之間的異質(zhì)性，因此部分研究結(jié)果可能存在偏倚；2）復(fù)合式冷熱消融技術(shù)為國際原創(chuàng)的治療新技術(shù)，2017年取得中國醫(yī)療器械注冊證獲準(zhǔn)上市，目前安全、有效、經(jīng)濟(jì)性相關(guān)文獻(xiàn)、臨床試驗(yàn)較少，部分評估資料來源于醫(yī)院內(nèi)部資源，證據(jù)不夠充分。隨著研究不斷深入，臨床指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷增加和完善，評估人員需及時更新評估結(jié)果，以保證醫(yī)療機(jī)構(gòu)準(zhǔn)確決策和合理使用。