王 栓 黃 燦 齊臘梅

心房顫動(dòng)是臨床常見(jiàn)的心律失常類型，在心房顫動(dòng)患者中多數(shù)為非瓣膜性心房顫動(dòng)[1]。有研究表明，我國(guó)35歲以上心房顫動(dòng)患者超過(guò)487萬(wàn)例，患病率為0.71%，75歲以上老年人患病率近3%[2]。研究顯示，心房顫動(dòng)導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降的主要原因是血栓栓塞并發(fā)癥，而卒中是最常見(jiàn)的并發(fā)癥類型之一[3]。因此，預(yù)防心房顫動(dòng)引起的血栓栓塞事件，是心房顫動(dòng)治療中的重要環(huán)節(jié)。

目前用于心房顫動(dòng)卒中預(yù)防的口服抗凝藥物有經(jīng)典藥物華法林與新型口服抗凝藥物。華法林療效確切，但易受基因多態(tài)性、食物、藥物、疾病狀態(tài)等影響，且需要定期監(jiān)測(cè)凝血相關(guān)指標(biāo)，以調(diào)整劑量，所以患者對(duì)該類藥物的依從性較差。新型口服抗凝藥物利伐沙班具有生物利用度高、與食物藥物相互作用少、無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)等特點(diǎn)[4]，雖然其能彌補(bǔ)華法林的不足，但價(jià)格昂貴[5]。所以本研究運(yùn)用馬爾科夫（Markov）模型對(duì)利伐沙班與華法林治療非瓣膜心房顫動(dòng)患者進(jìn)行成本-效果分析，并用單因素敏感性分析及概率敏感性分析對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of science、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，檢索時(shí)限為2011年1月1日至2021年5月1日。英文關(guān)鍵詞為“Rivaroxaban”“Novel oral anticoagulants”“NOACs”“Warfarin”“Atrial fibrillation”“AF”“Nonvalvular atrial fibrillation”“NVAF”“Randomized controlled trial”“RCT”。中文關(guān)鍵詞為“利伐沙班”“新型口服抗凝藥”“華法林”“心房顫動(dòng)”“房顫”“非瓣膜性心房顫動(dòng)”“非瓣膜性房顫”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為年齡＞18歲的需抗凝治療的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者；干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者給予利伐沙班，對(duì)照組患者給予華法林；結(jié)局指標(biāo)為栓塞事件（缺血性腦卒中、肺栓塞、下肢靜脈栓塞、心肌梗死）、出血事件[輕微出血（牙齦出血、皮膚出血、瘀斑、痰中帶血、鏡下血尿）；少量出血（肉眼血尿、血便、黑便、咯血、嘔血等）；大出血（1次出血量＞300 ml、出血性腦卒中）]、其他不良反應(yīng)（腹脹、失眠、呼吸困難、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹等）；研究類型為國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、重復(fù)發(fā)表的論文、僅有摘要而無(wú)全文、原文未公開(kāi)發(fā)表、研究對(duì)象為瓣膜性心房顫動(dòng)、未設(shè)置對(duì)照組的研究、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理、結(jié)局指標(biāo)不一致的研究。

1.1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究員按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并交叉核對(duì)，遇到分歧通過(guò)討論協(xié)商等方式解決。提取信息包括研究設(shè)計(jì)類型、第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、患者的基本信息、樣本量、給藥方案、給藥劑量、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)Jadad質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，總分0～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.2 成本數(shù)據(jù)

成本=直接成本+間接成本+隱性成本。由于間接成本和隱性成本有諸多不確定的因素，為方便計(jì)算只考慮直接成本。直接成本包括直接醫(yī)療成本及直接非醫(yī)療成本。由于本研究的患者年齡層次不同，且分別來(lái)自不同經(jīng)濟(jì)條件的家庭，其誤工費(fèi)、交通費(fèi)等直接非醫(yī)療成本也較難統(tǒng)計(jì)，本研究從患者角度，只以直接醫(yī)療成本計(jì)算。藥品價(jià)格來(lái)源于某三甲醫(yī)院，醫(yī)療檢查成本來(lái)源于李偉等[6]報(bào)道的數(shù)據(jù)。見(jiàn)表1～2。

表1 藥品價(jià)格信息

表2 1年的成本信息(元)

1.3 決策分析

1.3.1 模型假設(shè) 本研究從支付者角度出發(fā)，采用Markov模型，在Meta分析的基礎(chǔ)上，模擬非瓣膜性心房顫動(dòng)患者分別使用利伐沙班與華法林治療的過(guò)程，并進(jìn)行成本-效果分析及敏感性分析。2019年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)[7]顯示，我國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）為70 892元，假設(shè)意愿支付（WTP）閾值為3倍人均GDP，即212 676元。根據(jù)《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)與治療建議2018》[8]心房顫動(dòng)導(dǎo)致缺血性腦卒中的致死率近20%及Tengs和Lin[9]報(bào)道缺血性卒中或腦出血后死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加3.7倍，1）假設(shè)患者發(fā)生栓塞事件及出血事件后每一周期增加10%的死亡率；2）假設(shè)所有患者在進(jìn)入長(zhǎng)期Markov模型前均處于穩(wěn)定期狀態(tài)；3）假設(shè)模型內(nèi)人群接受固定治療，且用藥依從性為100%，利伐沙班和華法林治療非瓣膜心房顫動(dòng)的效果不隨時(shí)間而改變；4）假設(shè)兩組其他藥物成本及急性事件處理成本相同。

1.3.2 Markov模型構(gòu)建 根據(jù)非瓣膜性心房顫動(dòng)自然病程的轉(zhuǎn)歸，設(shè)立4個(gè)Markov狀態(tài)：穩(wěn)定狀態(tài)、出血狀態(tài)、栓塞狀態(tài)、死亡狀態(tài)；其中死亡為吸收狀態(tài)，患者進(jìn)入相應(yīng)的Markov狀態(tài)，之后再4個(gè)狀態(tài)之間相互轉(zhuǎn)移。本研究設(shè)置循環(huán)周期為1個(gè)月，模擬時(shí)限設(shè)定為20年。

1.3.3 Markov模型參數(shù) 本研究根據(jù)Meta分析數(shù)據(jù)分別計(jì)算兩種治療方案的出血發(fā)生率、栓塞發(fā)生率，全因死亡率來(lái)源于Miller等[10]的研究，利伐沙班組的全因死亡發(fā)生概率為3.01%、華法林組的全因死亡發(fā)生概率為3.43%。

1.3.4 效果數(shù)據(jù) 本研究用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year, QALY）作為效果指標(biāo)。QALY是由患者所處狀態(tài)的健康效用值乘以處于該狀態(tài)的時(shí)間計(jì)算得出。其中，健康患者的健康效用值假設(shè)為1，死亡狀態(tài)的健康效用值為0。本研究采用了Gabilondo等[11]的相關(guān)效用值數(shù)據(jù)：非瓣膜性心房顫動(dòng)使用利伐沙班的健康效用值為0.87，華法林的健康效用值為0.84。

圖1 非瓣膜性心房顫動(dòng)患者M(jìn)arkov模型中狀態(tài)間的相互轉(zhuǎn)換關(guān)系

1.3.5 敏感性分析 參數(shù)的不確定性可以采用單因素、多因素、極值分析法等確定型敏感性分析，也可以采用蒙特卡洛模擬進(jìn)行概率敏感性分析，以評(píng)估運(yùn)算結(jié)果的穩(wěn)定性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Revman 5.4對(duì)利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的栓塞事件及出血事件發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk, RR）作為統(tǒng)計(jì)量，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水平為α=0.05）。利用TreeAge Pro 2011建立Markov模型進(jìn)行成本-效果分析，并進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 025篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)357篇，閱讀題目和摘要后納入364篇，通過(guò)閱讀全文剔除350篇，最終納入14篇研究[12-25]，如圖2所示。14篇研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，有1 280例患者，試驗(yàn)組為10 mg利伐沙班，對(duì)照組為華法林，通過(guò)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)整劑量，平均隨訪6～7個(gè)月，兩組患者性別、年齡等基本情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 Meta分析

Meta分析結(jié)果顯示，利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動(dòng)時(shí)，兩者栓塞事件發(fā)生率與出血事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖3～4。

圖3 利伐沙班與華法林栓塞事件發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖4 利伐沙班與華法林出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3 Markov模型分析

WTP閾值為212 676元，分析期限為240周，對(duì)Markov模型進(jìn)行回乘分析，比較兩種治療方案的成本-效果。利伐沙班預(yù)期健康產(chǎn)出分別為16.87 QALYs，華法林為16.22 QALYs。與華法林相比，利伐沙班的增量成本為16 288.000元，增量效果為0.65 QALYs，增量成本-效果比（ICER）25 058.462元/QALY＜WTP，利伐沙班更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。見(jiàn)表3。

表3 利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的成本-效果分析結(jié)果

2.4 概率敏感性分析

當(dāng)列隊(duì)人群為10 000時(shí)，WTP閾值為212 676元，定義成本服從正態(tài)分布，效果服從Beta分布，對(duì)Markov模型進(jìn)行概率敏感性分析。見(jiàn)圖5。當(dāng)成本達(dá)到WTP閾值時(shí)，利伐沙班的接受概率為100%。

圖5 成本-效果可接受曲線

2.5 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果表明利伐沙班的成本對(duì)結(jié)果影響較為顯著。見(jiàn)圖6。

圖6 單因素敏感性分析颶風(fēng)圖

3 討論

近年來(lái)，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在由國(guó)家醫(yī)保部門組織的藥品談判中發(fā)揮著重要作用，是為合理配置衛(wèi)生資源而新興的一門交叉學(xué)科[26]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)是采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法對(duì)不同藥物干預(yù)措施的投入（成本）和產(chǎn)出（健康效果）進(jìn)行綜合考察。利用決策樹(shù)分析模型可以對(duì)兩種及以上藥品治療某種疾病進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。一般針對(duì)不同疾病選擇不同的決策分析模型：急性病、無(wú)過(guò)多并發(fā)癥的疾病使用決策樹(shù)模型進(jìn)行模擬；慢性病、并發(fā)癥較多的疾病采用Markov模型進(jìn)行模擬。非瓣膜性心房顫動(dòng)是一種慢性、并發(fā)癥較多的疾病，所以本研究選擇Markov模型進(jìn)行模擬。

本研究通過(guò)建立Markov模型，對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)的疾病進(jìn)程進(jìn)行模擬，對(duì)利伐沙班和華法林預(yù)防卒中的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行分析。假設(shè)WTP閾值為212 676元，分析期限為20年，結(jié)果顯示利伐沙班是優(yōu)勢(shì)方案，與華法林相比，利伐沙班每多增加1個(gè)QLAY，需要多付出25 058.462元明顯小于WTP閾值，故利伐沙班具成本-效果優(yōu)勢(shì)。

敏感性分析是指從眾多不確定性因素中找出對(duì)投資項(xiàng)目經(jīng)濟(jì)效益指標(biāo)有重要影響的敏感性因素，并分析、測(cè)算其對(duì)項(xiàng)目經(jīng)濟(jì)效益指標(biāo)的影響程度和敏感性程度，進(jìn)而判斷項(xiàng)目承受風(fēng)險(xiǎn)能力的一種不確定性分析方法[27]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中應(yīng)該同時(shí)報(bào)告確定型敏感性分析和概率敏感性分析結(jié)果以分析參數(shù)的不穩(wěn)定性。本研究的概率敏感性分析結(jié)果顯示：WTP閾值為212 676元，列隊(duì)人群為10 000時(shí)，當(dāng)成本達(dá)到WTP閾值時(shí)，利伐沙班的接受概率為100%；單因素敏感性分析結(jié)果顯示：利伐沙班組成本對(duì)方案凈效益的影響較大。概率敏感性分析和單因素敏感性分析均提示本模型分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

本研究是基于文獻(xiàn)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，是通過(guò)對(duì)試驗(yàn)類研究文獻(xiàn)的系統(tǒng)性整合和分析，實(shí)現(xiàn)了基于廣泛證據(jù)而非具體試驗(yàn)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，從而可以更好地適應(yīng)研究目的[28]。但本研究存在一定局限性，內(nèi)部有效性較低，需要大規(guī)模的前瞻性研究對(duì)結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證。近年來(lái)，隨著藥品價(jià)格的調(diào)整和人們生活水平的提高，利伐沙班與華法林的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果可能也隨之變化。所以，利伐沙班與華法林的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果需要不斷論證。