李錦田 張凱楠 周 婧 顏明智 滕 亮*

支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP）是兒科常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，以發(fā)熱、咳嗽為主要臨床癥狀[1-2]。由于小兒生理機(jī)能尚未成熟，對于黏附于呼吸道寄生致病的肺炎支原體（mycoplasma pneumonia, MP）的免疫保護(hù)作用較弱，MPP發(fā)病率在小兒肺炎中逐年升高[3]。隨著病程延長會引發(fā)嚴(yán)重感染，對小兒的神經(jīng)、消化和心血管系統(tǒng)造成不良影響。大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氟喹諾酮類作用于MP核糖體可有效抑制其蛋白質(zhì)的合成，其中具有良好依從性和耐受性的阿奇霉素成為治療的首選，但隨著抗生素的普遍使用，MP耐藥率和不良反應(yīng)發(fā)生率也逐漸升高[4-5]。

中成藥聯(lián)合阿奇霉素可發(fā)揮多處方、多靶點、多途徑特點提高治療MPP的效果[6]，改善臨床癥狀體征，如縮短退熱時間、咳嗽消失時間，效果優(yōu)于單用同劑型阿奇霉素[7-8]。《兒童肺炎支原體肺炎中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識（2017年制定）》[9]提出，MPP的西醫(yī)診療與中醫(yī)個體化辨證施治相結(jié)合。通過文獻(xiàn)調(diào)研與臨床訪談，6種中成藥（小兒消積止咳口服液、小兒肺熱咳喘口服液、小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺咳顆粒、金振口服液、小兒肺熱咳喘顆粒）聯(lián)合阿奇霉素常用于臨床治療MPP。中成藥可通過抗炎、免疫調(diào)節(jié)和IgM反應(yīng)抑制發(fā)揮治療效果，但中成藥聯(lián)合阿奇霉素治療MPP療效直接對照研究較少[10]。因此本研究采用網(wǎng)狀Meta分析間接對6種中成藥聯(lián)合阿奇霉素治療MPP的臨床療效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價，以期為臨床治療MPP提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 網(wǎng)狀Meta分析

1.1.1 文獻(xiàn)檢索策略 本研究以中文檢索詞：“小兒消積止咳口服液”“小兒肺熱咳喘口服液”“小兒豉翹清熱顆?！薄靶悍慰阮w粒”“金振口服液”“小兒肺熱咳喘顆?！薄靶褐гw肺炎”“阿奇霉素”；英文檢索詞：“Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid”“Xiao’er Feire Kechuan Oral Liquid”“Xiao’er Chiqiao Qingre Granules”“Xiao’er Feike Granules”“Jinzhen Oral Liquid”“Xiao’er Feire Kechuan Granules”“MPP”“Azithromycin”在Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫檢索。檢索時限為建庫至2021年5月15日。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究設(shè)計為隨機(jī)對照試驗；2）研究對象為MPP小兒患者；3）干預(yù)措施為小兒消積止咳口服液、小兒肺熱咳喘顆粒、小兒肺熱咳喘口服液、小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺咳顆粒和金振口服液分別聯(lián)合阿奇霉素；4）結(jié)局指標(biāo)包括痊愈率、總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）觀察性研究；2）數(shù)據(jù)不明確、數(shù)據(jù)重復(fù)利用或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；3）個案報道；4）綜述；5）阿奇霉素聯(lián)合6種中成藥以外藥品的研究；6）動物實驗和體外實驗。

1.1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險按照Cochrane協(xié)助組織提供的Revman軟件內(nèi)置Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具進(jìn)行評價，由2位研究人員進(jìn)行獨立評價，若有意見分歧可通過討論判定。

1.1.4 數(shù)據(jù)提取 由2位研究人員根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨立檢索確定最終納入研究的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)依次導(dǎo)入Endnote文獻(xiàn)管理軟件。利用Excel數(shù)據(jù)資料表提取信息：1）中成藥聯(lián)合阿奇霉素治療組與阿奇霉素對照組的基線特征；2）干預(yù)措施的詳細(xì)描述；3）療程；4）痊愈率=痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%；5）總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總數(shù)×100%；6）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 本研究使用R軟件，采用貝葉斯框架進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk, RR）值作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均提供其95%置信區(qū)間（95%CI）。

1.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

1.2.1 模型結(jié)構(gòu) 本研究采用決策樹模型對6種中成藥（小兒消積止咳口服液、小兒肺熱咳喘顆粒、小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺熱咳喘口服液、小兒肺咳顆粒、金振口服液）分別聯(lián)合阿奇霉素與阿奇霉素進(jìn)行成本-效果分析。參考已發(fā)表的文獻(xiàn)[11-12]，MPP的臨床治療原則相似，因此決策樹模型的結(jié)構(gòu)一致。模型主要評價7 d短期的成本-效果。

1.2.2 成本與效果信息 由于本研究觀察組為中成藥聯(lián)合用藥，患者的治療成本只考慮直接醫(yī)療成本。根據(jù)日均藥品費用和藥品使用的療程天數(shù)對療程治療成本進(jìn)行估算，即療程治療成本=療程用藥天數(shù)×日均藥品費用，療程天數(shù)假設(shè)以阿奇霉素藥品說明書中療程天數(shù)為基準(zhǔn)，日均藥品費用根據(jù)藥品說明書中用法用量與藥智數(shù)據(jù)庫提供的藥品單位制劑中標(biāo)均價進(jìn)行計算。

采用單組率Meta分析對照組阿奇霉素的痊愈率、總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率，采用網(wǎng)狀Meta分析得到6種中成藥聯(lián)合阿奇霉素與阿奇霉素對照組之間的RR值，中成藥聯(lián)合阿奇霉素組痊愈率、總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率=阿奇霉素單組率×RR值。

1.2.3 增量成本-效果分析 對6種中成藥干預(yù)措施采用基于決策樹模型的成本-效果分析，Treeage 2019軟件分析阿奇霉素與6種中成藥干預(yù)措施的增量成本-效果比（ICER）值得出優(yōu)勢方案。由于MPP的終點指標(biāo)為治愈，因此痊愈指標(biāo)更能反映患者的預(yù)后情況，本研究僅對主要研究指標(biāo)MPP痊愈率進(jìn)行增量成本-效果分析，使用公式1計算ICER，即每增多1單位效果需要付出的成本。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及風(fēng)險偏倚判斷

2.1.1 文獻(xiàn)納入情況 根據(jù)檢索詞在中英文數(shù)據(jù)庫中共檢索到1 034篇文獻(xiàn)，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀題目、摘要與全文，最終納入67篇臨床隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)。其中小兒消積止咳口服液相關(guān)文獻(xiàn)19篇、小兒肺咳顆粒4篇、小兒豉翹清熱顆粒8篇、金振口服液3篇、小兒肺熱咳喘顆粒3篇、小兒肺熱咳喘口服液30篇，共計7 166例患者。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。2.1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 文獻(xiàn)總體質(zhì)量偏低，29篇文章中提到隨機(jī)，但未提及隨機(jī)方法，67篇文獻(xiàn)均未提及是否采用盲法，1篇文獻(xiàn)采用分配隱藏，但表述不清，納入文章結(jié)果數(shù)據(jù)描述完整。見圖2～3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

圖2 隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚總結(jié)

圖3 臨床隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚分析

2.2 網(wǎng)狀Meta分析

2.2.1 網(wǎng)狀關(guān)系 小兒消積止咳口服液+阿奇霉素、小兒肺熱咳喘口服液+阿奇霉素與阿奇霉素兩點間線段最粗，表明這些藥物之間比較頻率較高。見圖4。

圖4 納入所有聯(lián)合阿奇霉素研究證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.2.2 總有效率 57項研究[7-8,13-67]報道了6種中成藥分別聯(lián)合阿奇霉素治療MPP的總有效率，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析（圖5）。以阿奇霉素作為對照組，結(jié)果顯示阿奇霉素與小兒消積止咳口服液[RR=1.15，95%CI（1.10～1.22）]、小兒肺熱咳喘口服液[RR=1.19，95%CI（1.14～1.24）]、小兒豉翹清熱顆粒[RR=1.11，95%CI（1.03～1.21）]、小兒肺咳顆粒[RR=1.20，95%CI（1.08～1.34）]、金振口服液[RR=1.20，95%CI（1.06～1.36）]聯(lián)合阿奇霉素治療組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組阿奇霉素總有效率單組率分析結(jié)果為0.83，小兒肺咳顆粒與金振口服液聯(lián)合治療組總有效率最高為0.99，小兒消積止咳口服液總有效率為0.95。見表1。

表1 小兒MPP總有效率風(fēng)險比RR值和阿奇霉素療法的總有效率

圖5 各中成藥聯(lián)合阿奇霉素組總有效率森林圖

2.2.3 痊愈率 54項研究[7-8,13-38,40-41,43-56,58-67]報道了6種中成藥聯(lián)合阿奇霉素治療MPP的痊愈率，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析（圖6）。以阿奇霉素作為對照組，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示阿奇霉素與小兒消積止咳口服液[RR=1.51，95%CI（1.29～1.77）]、小兒肺熱咳喘口服液[RR=1.44，95%CI（1.29～1.62）]聯(lián)合阿奇霉素比較，痊愈率存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；小兒豉翹清熱顆粒[RR=1.15，95%CI（0.94～1.42）]、小兒肺咳顆粒[RR=1.33，95%CI（0.94～1.89）]、金振口服液[RR=1.33，95%CI（0.97～1.84）]、小兒肺熱咳喘顆粒[RR=1.26，95%CI（0.66～2.44）]聯(lián)合阿奇霉素治療組與阿奇霉素組比較，痊愈率優(yōu)于阿奇霉素組。阿奇霉素組痊愈率單組率分析結(jié)果為0.43，小兒消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素組痊愈率最高為0.64。見表2。

表2 小兒MPP痊愈率風(fēng)險比RR值和阿奇霉素療法的痊愈率

圖6 各中成藥聯(lián)合阿奇霉素組痊愈率森林圖

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 35項研究[7,13,18,22,24-25,27,30,38-42,45,47-48,50-51,53,55-56,58-62,68-76]報道了5種中成藥聯(lián)合阿奇霉素治療MPP的不良反應(yīng)，對不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，見圖7。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示以阿奇霉素作為對照組，小兒消積止咳口服液[RR=0.88，95%CI（0.49～1.58）]、小兒肺熱咳喘口服液[RR=0.46，95%CI（0.28～0.73）]、小兒豉翹清熱顆粒[RR=0.50，95%CI（0.22～1.10）]、小兒肺咳顆粒[RR=0.34，95%CI（0.16～0.74）]聯(lián)合阿奇霉素治療組能夠降低惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率，與金振口服液[RR=1.82，95%CI（0.55～7.10）]聯(lián)合阿奇霉素治療組比較，阿奇霉素可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。對照組阿奇霉素不良反應(yīng)發(fā)生率單組率分析結(jié)果為0.16，小兒消積止咳聯(lián)合阿奇霉素不良反應(yīng)發(fā)生率為0.14。見表3。

表3 阿奇霉素及中成藥聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率

圖7 各中成藥聯(lián)合阿奇霉素組不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.3 成本-效果分析

本研究從支付方角度出發(fā)，成本計算只考慮6種中成藥治療MPP藥物產(chǎn)生的直接費用（表4）。增量成本-效果分析結(jié)果顯示（表5），6種中成藥聯(lián)合阿奇霉素治療方案中，與阿奇霉素比較小兒肺熱咳喘口服液聯(lián)合阿奇霉素方案ICER最低為444.89元，小兒消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素痊愈率最高，其與小兒肺熱咳喘口服液聯(lián)合阿奇霉素比較ICER為4 288.67元，采用2020年中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）72 447元作為意愿支付閾值，ICER小于意愿支付閾值，小兒肺熱咳喘口服液聯(lián)合阿奇霉素與小兒消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素相較于小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺熱咳喘顆粒、小兒肺咳顆粒與金振口服液聯(lián)合阿奇霉素方案是可能的優(yōu)勢策略。

表4 藥品日成本

表5 中成藥聯(lián)合阿奇霉素與阿奇霉素之間痊愈率的ICER-54項研究

2.4 敏感性分析

由于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的效果數(shù)據(jù)來源于隨機(jī)對照試驗，數(shù)據(jù)的外推性較差，與臨床的實際情況可能存在偏差，對經(jīng)濟(jì)性評價可能產(chǎn)生影響的因素進(jìn)行敏感性分析是必要的。所納入文獻(xiàn)中觀察組藥物治療療程多數(shù)為7～14 d，且不同年齡組患兒的用藥劑量差異較大，可能會對經(jīng)濟(jì)性評價產(chǎn)生影響。因此，在成本不變的情況下，本研究以治療療程（14 d）和患兒年齡（4歲）時的用藥劑量做單因素敏感性分析。單因素敏感性分析結(jié)果顯示療程14 d時（表6），其與成本-效果分析結(jié)果一致，小兒肺熱咳喘口服液聯(lián)合阿奇霉素與小兒消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素相較于小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺熱咳喘顆粒、小兒肺咳顆粒與金振口服液聯(lián)合阿奇霉素方案是可能的優(yōu)勢策略。

表6 療程14 d對痊愈率的ICER敏感性分析

在單位制劑價格不變的情況下，對患兒年齡（4歲）因素進(jìn)行單因素敏感分析（表7），其與成本-效果分析結(jié)果一致，小兒肺熱咳喘口服液聯(lián)合阿奇霉素與小兒消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素相較于小兒豉翹清熱顆粒、小兒肺熱咳喘顆粒、小兒肺咳顆粒與金振口服液聯(lián)合阿奇霉素方案是可能的優(yōu)勢策略。

3 討論

MPP由感染支原體病菌所致，并可通過飛沫傳播，由于小兒支氣管管腔較窄、黏膜豐富、纖毛運動較弱，極易受到支原體病菌感染。臨床癥狀主要表現(xiàn)為干咳、咳嗽伴有肺部啰音，若不能采取有效治療措施，可能會導(dǎo)致心肺臟器功能受損，嚴(yán)重影響患兒的生命健康[77]。

中成藥與抗菌藥物聯(lián)用治療MPP在臨床上已廣泛應(yīng)用[78]，但對于中成藥聯(lián)用阿奇霉素方案之間直接比較藥效的研究較少，本研究對臨床直接比較6種中成藥聯(lián)用阿奇霉素治療MPP的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了有益的探索。阿奇霉素雖能夠較強(qiáng)清除支原體病菌，但長期用藥對小兒胃腸道和肝功能損傷較大[79]，且對MPP引起的咳嗽、肺部啰音癥狀改善不明顯[80]，故臨床長期用藥局限性較大。有臨床研究表明，小兒消積止咳口服液與西藥聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，能夠提高有效率和縮短肺部啰音消失時間[50,74]。在本研究中發(fā)現(xiàn)，小兒消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素治療MPP痊愈率在6種中成藥中排第一，且成本-效果評價發(fā)現(xiàn)其具有經(jīng)濟(jì)性。小兒消積止咳口服液是由桔梗、檳榔、枳實、山楂、炙枇杷葉、連翹等中藥制成，具有消積導(dǎo)滯化痰、清熱宣肺止咳之功效，可改善腸胃功能，宣暢肺氣，使得患兒免疫能力提高，有效抵御清除病原體，緩解頑固性咳嗽，臨床中常用于治療MPP[81]，與阿奇霉素聯(lián)用后可縮短治療MPP的病程，提高了患兒的治療依從性，有利于改善患兒臨床癥狀[82]。

本研究存在的局限性：1）共納入67篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，67篇文獻(xiàn)中有44篇文獻(xiàn)未提及正確隨機(jī)分配方法，67篇文獻(xiàn)均未提及是否采用盲法開展試驗，存在一定的信息偏倚；2）藥品生產(chǎn)廠家、給藥方式、給藥時長和患者年齡導(dǎo)致本研究存在異質(zhì)性，影響結(jié)果的真實性與可靠性；3）缺少直接比較中成藥藥效的隨機(jī)對照試驗，本研究結(jié)果以阿奇霉素為橋梁對6種中成藥進(jìn)行間接比較，影響結(jié)果的穩(wěn)定性。網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)為星狀結(jié)構(gòu)（即無閉環(huán)形成），故一致性檢驗無法通過統(tǒng)計方法實現(xiàn)。因此，嚴(yán)格遵守納排標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)注影響中成藥治療MPP有效性及不良反應(yīng)等因素，采用隨機(jī)效應(yīng)模型或亞組分析尋找異質(zhì)性來源[83]。4）無法獲得患者住院產(chǎn)生的其他費用，因此在經(jīng)濟(jì)性評價中，只對治療藥物所產(chǎn)生的成本進(jìn)行評價。鑒于本研究發(fā)現(xiàn)的局限性，在隨機(jī)對照試驗設(shè)計階段，應(yīng)采用嚴(yán)格的隨機(jī)分配方法，并采用盲法以減少試驗人員或受試對象在試驗過程中產(chǎn)生的偏倚，嚴(yán)格遵守納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，減少選擇偏倚的發(fā)生。

綜上所述，中成藥聯(lián)合阿奇霉素治療MPP療效優(yōu)于阿奇霉素單獨治療，其中小兒肺咳顆粒與金振口服液聯(lián)合阿奇霉素在總有效率指標(biāo)上有優(yōu)勢，但小兒消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素治療MPP的痊愈率優(yōu)于其他5種中成藥聯(lián)合用藥組，且小兒消積止咳口服液聯(lián)合用藥能夠減少阿奇霉素治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)。6種中成藥聯(lián)合阿奇霉素治療方案中，小兒消積止咳口服液聯(lián)合阿奇霉素和小兒肺熱咳喘口服液聯(lián)合阿奇霉素治療MPP是具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的治療方案。