李雪靖 高勝男 劉國強*

糖尿病足是糖尿病患者較嚴重的并發(fā)癥，是指糖尿病患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變，以末梢神經(jīng)感覺障礙為主要特征，結(jié)合自主神經(jīng)損害，使患者存在一定程度的足部疼痛、畸形、間歇性跛行、破潰、壞疽、皮膚營養(yǎng)性改變等臨床表現(xiàn)[1-2]。糖尿病足在糖尿病患者人群中發(fā)病率較高，我國50歲以上糖尿病患者發(fā)生糖尿病足的概率為8.1%，隨著年齡增長發(fā)病率持續(xù)升高[3]。糖尿病足患者生命質(zhì)量低下，對患者生理機能帶來危害較大[4]，病情嚴重時易造成截肢風險，同時伴隨著死亡率升高；此外，糖尿病足患者的醫(yī)療費用比無糖尿病足患者的醫(yī)療費用高達10倍以上[5]，給患者及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。給患者提供一個安全有效并減輕經(jīng)濟負擔的治療方案是目前糖尿病足治療亟須解決的臨床難題。糖尿病足的治療方法除控制血糖外，對于其自身的治療方法選擇也較多，包括改善血管微循環(huán)、治療微血管病變、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療和清創(chuàng)術(shù)、截肢術(shù)等手術(shù)治療。己酮可可堿緩釋片是改善血管微循環(huán)的常用藥物，可顯著改善微循環(huán)和紅細胞膜變形能力，抑制血小板和紅細胞聚集，對糖尿病足有較好的治療效果，能改善血液流變學，促進患者足潰瘍愈合[6]。目前，暫未發(fā)現(xiàn)國內(nèi)對己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足的藥物經(jīng)濟學評價，本研究基于我國本土情況，通過對己酮可可堿緩釋片和常規(guī)治療相比治療糖尿病足進行成本-效果分析，為臨床治療方案選擇和國家醫(yī)保政策決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 模型構(gòu)建

根據(jù)糖尿病足的疾病進展，以患者截肢發(fā)生率為終點指標。本研究利用Treeage Pro 2011軟件，構(gòu)建為期20周的決策樹模型。在本模型中，包括治療方案和治療效果在內(nèi)共4個分支，分別為使用己酮可可堿緩釋片和常規(guī)治療兩個決策分支和是否截肢兩個機會分支，模型參數(shù)包括成本值和效果值兩類。利用此模型對己酮可可堿緩釋片和常規(guī)方案治療糖尿病足進行短期成本-效果分析。見圖1。

圖1 兩種方案治療糖尿病足的決策樹模型

1.2 研究角度

本研究基于衛(wèi)生體系角度進行分析。

1.3 臨床數(shù)據(jù)來源

本研究臨床效果考慮糖尿病足患者的截肢風險。根據(jù)此目的，國內(nèi)外關(guān)于己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足的隨機對照試驗（RCT）研究僅有Ananthakrishnan等[7]的研究。因此，本研究臨床數(shù)據(jù)來源于此研究。該研究將某院就診的40例糖尿病足患者隨機分為兩組，每組20例，分別給予常規(guī)治療和己酮可可堿緩釋片治療。納入患者為Wagner分級2級以上的足潰瘍患者，排除神經(jīng)營養(yǎng)性潰瘍患者。基線資料顯示，兩組患者年齡、糖尿病病程、糖尿病足病程、Wagner分級、吸煙、周圍神經(jīng)病變方面差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。該研究兩組患者試驗藥物用藥時長為8周，隨訪時長8～20周，隨訪周期以患者出院日期為準。療效評價標準包括藥物治療有效率、住院時長以及是否截肢等。未發(fā)現(xiàn)對不良反應(yīng)的描述。研究結(jié)果表明，使用己酮可可堿緩釋片治療的患者8周有效率、住院時長以及截肢率均明顯優(yōu)于常規(guī)治療。本研究選取未截肢率作為成本-效果分析的效果指標，住院時長用以計算醫(yī)療成本。見表1。

表1 Ananthakrishnan研究臨床效果數(shù)據(jù)

1.4 治療方法

常規(guī)治療組：根據(jù)糖尿病足患者情況給予降血壓、降血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗菌、擴張血管等基礎(chǔ)治療；己酮可可堿組：在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上給予己酮可可堿緩釋片，口服，400 mg/次，3次/d，療程為8周。

1.5 成本的確定

基于衛(wèi)生體系角度，只考慮直接醫(yī)療成本。本研究中，己酮可可堿緩釋片藥品價格來源于藥智網(wǎng)，選取2020年全國各省中標價，目前國內(nèi)在售的僅有石藥集團歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的獨家產(chǎn)品。根據(jù)最小計量單位計算得出中位中標價為9.89元/片，400 mg/片。根據(jù)本研究用法用量計算己酮可可堿緩釋片的藥物治療成本。其他治療費用均來源于國內(nèi)文獻。班繹娟等[8]對2004年全國10省市14家三甲醫(yī)院和2012年全國11省市15家三甲醫(yī)院的住院費用及住院天數(shù)進行比較，結(jié)果表明，經(jīng)消費價格指數(shù)校正后，兩年的住院費用比較差異無統(tǒng)計學意義，但2012年住院天數(shù)縮短，日住院費用升高。我國關(guān)于行截肢手術(shù)糖尿病足患者經(jīng)濟負擔的大型多中心臨床研究較少，僅有2012年王愛紅等[9]發(fā)表的一篇研究；關(guān)于未行截肢手術(shù)糖尿病足患者經(jīng)濟負擔研究僅有丁群和徐同道[10]發(fā)表的研究。王愛紅等[9]于2010年對全國39家三甲醫(yī)院行截肢手術(shù)的糖尿病足患者住院費用進行分析，結(jié)果顯示行截肢手術(shù)糖尿病足患者住院天數(shù)為33 d，住院費用為26 138元；丁群等[10]對某院2018年未行截肢手術(shù)糖尿病足患者住院費用進行分析，結(jié)果顯示未行截肢手術(shù)糖尿病足患者住院天數(shù)為19.82 d，住院費用為14 502.06元。根據(jù)文獻數(shù)據(jù)折算消費價格指數(shù)[8]、行截肢手術(shù)[9]與未行截肢手術(shù)[10]糖尿病足患者日均住院費用，計算本研究醫(yī)療費用。

1.6 成本-效果分析

在Treeage Pro 2011軟件中構(gòu)建決策樹模型，設(shè)置以上模型參數(shù)，進行成本-效果分析，評估指標為增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio,ICER）。計算公式如下：ICER=（CostA-CostB）/（EffectivenessA- EffectivenessB）

1.7 不確定性分析

1.7.1 敏感性分析 本研究中，以單因素敏感性分析和概率敏感性分析來進行參數(shù)的不確定性分析。通過單因素敏感性分析研究各因素變化對結(jié)果的影響，采用颶風圖表示。利用蒙特卡洛模擬進行概率敏感性分析，假設(shè)各個參數(shù)分布，并進行重復抽樣1 000次的二階參數(shù)模擬，結(jié)果以成本-效果可接受曲線表示。各參數(shù)變動范圍和參數(shù)分布見表2。

1.7.2 情境分析 本研究基于的數(shù)據(jù)來源文獻年代較早，該研究中住院時長與目前糖尿病足患者住院天數(shù)[8-10,12]相比較長。根據(jù)我國班繹娟等[8]的研究結(jié)果，2004年與2012年相比，糖尿病足患者住院費用差異無統(tǒng)計學意義。因此，設(shè)定情境如下：本研究中行截肢手術(shù)與未行截肢手術(shù)糖尿病足患者兩種住院費用根據(jù)王愛紅等[9]和丁群等[10]研究結(jié)果利用消費價格指數(shù)折算計算此情境成本-效果分析結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 成本-效果分析

由成本-效果分析結(jié)果可知，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足與常規(guī)治療相比，成本低，效果高，ICER＜0，己酮可可堿緩釋片為治療糖尿病足的經(jīng)濟優(yōu)勢方案。見表3。

表3 兩種方案治療糖尿病足的成本-效果分析

2.2 不確定性分析

2.2.1 單因素敏感性分析 由颶風圖可知，對本研究成本-效果基礎(chǔ)分析結(jié)果影響最大的因素是來自文獻數(shù)據(jù)的未行截肢手術(shù)的住院天數(shù)，其次是未行截肢手術(shù)的住院費用，其他因素對基礎(chǔ)分析結(jié)果影響較小，且在各參數(shù)的變動范圍內(nèi)，基礎(chǔ)分析結(jié)果無反轉(zhuǎn)，ICER仍小于0。結(jié)果表明，本研究成本-效果分析結(jié)果具有良好的穩(wěn)健性。見圖2。

圖2 兩種方案治療糖尿病足的單因素敏感性分析颶風圖

2.2.2 概率敏感性分析 由成本-效果可接受曲線可知，當患者意愿支付（willing to pay, WTP）閾值在0～200 00元變動時，患者對于己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足的可接受概率一直高于常規(guī)治療，且隨著WTP的升高，患者對于己酮可可堿緩釋片的接受概率持續(xù)升高。概率敏感性分析結(jié)果表明，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足，與常規(guī)治療相比為經(jīng)濟優(yōu)勢方案。成本-效果可接受曲線見圖3。

圖3 兩種方案治療糖尿病足的成本-效果可接受曲線

2.2.3 情境分析 由情境分析結(jié)果可知，在住院費用與文獻研究結(jié)果一致的情境下，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足，相比常規(guī)治療成本低，效果高，ICER＜0，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足具有成本-效果優(yōu)勢。情境分析結(jié)果見表4。

表4 兩種方案治療糖尿病足的情境分析結(jié)果

3 討論

糖尿病足是引發(fā)糖尿病患者生命質(zhì)量下降的主要因素之一，可延長患者住院時間，造成巨額治療費用，治療不當會最終導致截肢，甚至死亡。糖尿病足的發(fā)病機制復雜，包括周圍血管疾病、周圍神經(jīng)病變、感染三類[13]，及早治療、加快足潰瘍愈合、減少截肢率是其治療的主要目的，對于疾病預后、提高患者生命質(zhì)量、減輕經(jīng)濟負擔具有重要臨床意義。

本研究基于衛(wèi)生體系角度，利用Treeage Pro 2011軟件構(gòu)建為期20周的決策樹模型，模型效果指標為未截肢率，效果數(shù)據(jù)來源于早期的一篇RCT研究，成本數(shù)據(jù)來源于網(wǎng)絡(luò)公共平臺和基于本土數(shù)據(jù)的費用分析文獻，對己酮可可堿緩釋片和常規(guī)治療對比治療糖尿病足的成本-效果進行藥物經(jīng)濟學評價?；A(chǔ)分析結(jié)果表明，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足費用低，截肢率低，ICER＜0。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，對結(jié)果影響最大的因素是未行截肢手術(shù)糖尿病足患者的住院時長，在各參數(shù)變動范圍內(nèi)，基礎(chǔ)分析結(jié)果未發(fā)生反轉(zhuǎn)；概率敏感性分析結(jié)果顯示，己酮可可堿緩釋片的可接受概率始終高于常規(guī)治療組；情境分析結(jié)果顯示，在住院費用與文獻研究結(jié)果一致的情境下，ICER＜0，結(jié)果具有穩(wěn)健性。由此說明，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足與常規(guī)治療相比具有成本-效果優(yōu)勢，為經(jīng)濟性方案。

己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤衍生物，為非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，由于其獨特的藥理作用，對改善糖尿病足患者血管微循環(huán)具有很大幫助。目前，國內(nèi)外關(guān)于己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足的文獻多與常規(guī)治療比較，研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療比較，能明顯提高糖尿病足患者的生命質(zhì)量[14]，縮短足潰瘍的愈合時間，縮小創(chuàng)傷面[15]，提高治療有效率，是治療糖尿病足患者的有效措施。

本研究對己酮可可堿治療糖尿病足的成本-效果進行評價，對臨床治療和醫(yī)保政策決策均有參考價值，同時也彌補了己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足的藥物經(jīng)濟學研究空白。但本研究也存在一定的局限性：1）臨床數(shù)據(jù)來源于RCT研究，對照選取常規(guī)治療進行研究，未進行同類藥物的經(jīng)濟性比較，難以判斷何種治療方案在經(jīng)濟學上更優(yōu)；2）臨床數(shù)據(jù)來源國外RCT研究，樣本量較小，時代久遠，可能造成本研究藥物經(jīng)濟學結(jié)果具有一定偏倚性。因此，需要基于我國本土的大樣本量真實世界研究對己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足進行進一步的藥物經(jīng)濟學評價，以佐證此結(jié)果。

綜上所述，己酮可可堿緩釋片治療糖尿病足，相比常規(guī)治療更具成本-效果優(yōu)勢，能為臨床用藥和醫(yī)保政策決策提供參考依據(jù)。