陸云飛 陸 偉 王雅俊 蔣 帆

濕熱蘊(yùn)結(jié)證所致黃疸型病毒性肝炎包含中西不同的疾病概念。病毒性肝炎屬于西醫(yī)疾病概念，濕熱蘊(yùn)結(jié)證屬于中醫(yī)疾病概念，而濕熱蘊(yùn)結(jié)證所致黃疸型病毒性肝炎屬于兩種疾病概念的交集。病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的肝臟炎癥病變。病毒并不會(huì)直接損傷肝細(xì)胞，但其引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死的主要機(jī)制[1]。黃疸多因濕熱交蒸于肝膽，肝失疏泄，膽液不循腸道而外溢，浸淫肌膚，故見(jiàn)身目俱黃，脘腹脹悶、口苦納呆、大便溏泄，濕熱下注膀胱則小便色黃，治療原則為清熱利濕退黃。目前有關(guān)濕熱蘊(yùn)結(jié)證所致黃疸型病毒性肝炎經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的研究較少，但我國(guó)乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎發(fā)病率高于世界平均水平[1-2]，而濕熱蘊(yùn)結(jié)使得病毒性肝炎患者病情更為嚴(yán)重，給患者及其家庭帶來(lái)較大的心理負(fù)擔(dān)與經(jīng)濟(jì)壓力，如何有效治療濕熱蘊(yùn)結(jié)證所致黃疸型病毒性肝炎是一個(gè)關(guān)乎人民生命健康的重要議題。

目前已有一篇苦黃顆粒藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[3]，但其僅比較了苦黃顆粒與甘草酸制劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)差異，缺少與其他中成藥的比較；且適應(yīng)證為病毒性肝炎，并未考慮到凸顯苦黃顆粒退黃的療效。本研究將對(duì)苦黃顆粒用于黃疸型病毒性肝炎的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行研究，為臨床決策者提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

使用中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索從建庫(kù)到2021年12月發(fā)表的期刊文獻(xiàn)、學(xué)術(shù)論文。中文檢索策略為在主題、題名、關(guān)鍵詞、摘要中檢索“苦黃”“茵梔黃”。根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)情況選擇檢索字段，檢索不限語(yǔ)言。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；2）患者被診斷為黃疸型肝炎；3）年齡12～80歲；4）干預(yù)措施為苦黃注射液、苦黃顆粒、茵梔黃注射液、茵梔黃顆粒、茵梔黃口服液、常規(guī)治療，劑量不限，療程為28 d、30 d；5）結(jié)果指標(biāo)為臨床有效率，通過(guò)中醫(yī)證候積分或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)指標(biāo)評(píng)價(jià)臨床有效率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；2）研究對(duì)象為重癥患者、妊娠患者或合并其他并發(fā)癥患者；3）內(nèi)容缺失或無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

將從各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的文獻(xiàn)題目導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件EndNote X9中，合并各數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索結(jié)果，刪除重復(fù)的文獻(xiàn)。兩名研究員獨(dú)立瀏覽標(biāo)題、摘要和全文，判斷文獻(xiàn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)計(jì)Excel資料提取表，將文獻(xiàn)中的信息納入其中。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

參照Cochrance風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。網(wǎng)狀Meta分析使用Stata 15.1軟件實(shí)現(xiàn)。通過(guò)Stata 15.1軟件調(diào)用network程序包進(jìn)行數(shù)據(jù)的定量分析及各圖形繪制。

1.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

1.5.1 成本-效果分析方法 設(shè)計(jì)本研究從支付方視角出發(fā)，采用成本-效果分析方法，考慮醫(yī)療干預(yù)帶來(lái)的醫(yī)療資源消耗，及其同時(shí)帶給患者的效益。成本的計(jì)算只考慮患者對(duì)醫(yī)療資源的消耗。因此，本研究只包括直接醫(yī)療成本，不包括直接非醫(yī)療成本、間接成本、隱性成本。

在成本-效果分析中，主要采用黃疸型病毒性肝炎患者的臨床有效率作為效果指標(biāo)比較不同治療方案的經(jīng)濟(jì)性。將各組治療方案按照臨床有效率進(jìn)行排序，計(jì)算相鄰兩組方案的增量效果，同時(shí)在假定其他間接成本、常規(guī)治療方案成本一致的情況下，利用研究藥物成本計(jì)算增量成本。將增量成本與增量效果相比，獲得兩組方案之間的增量成本-效果比（即ICER值）：

本研究參考其他藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法[4]，使用2020年中國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為閾值，以每增加100%療效多增加的治療成本分析苦黃顆粒聯(lián)合常規(guī)治療方案的經(jīng)濟(jì)性。如果ICER小于等于閾值，則干預(yù)方案相對(duì)于對(duì)照方案更經(jīng)濟(jì)；如果ICER大于閾值，則對(duì)照方案相對(duì)于干預(yù)方案更經(jīng)濟(jì)。

1.5.2 敏感性分析方法 考慮到市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)和國(guó)家醫(yī)改政策的調(diào)整，藥品價(jià)格可能會(huì)有所變化，同時(shí)各地區(qū)醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目?jī)r(jià)格也有所差異，參數(shù)的變動(dòng)會(huì)造成研究結(jié)果的波動(dòng)。因此本研究將可能影響研究結(jié)果的參數(shù)納入敏感性分析，參數(shù)的浮動(dòng)范圍主要根據(jù)兩種方式確定：若參數(shù)變化范圍有真實(shí)世界來(lái)源，則直接采用真實(shí)世界數(shù)據(jù)；若參數(shù)變化范圍無(wú)真實(shí)世界來(lái)源，則假定參數(shù)在基線值的10%上下浮動(dòng)。

本研究對(duì)治療方案的成本、相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk, RR）值和療程進(jìn)行單因素敏感性分析和1 000次蒙特卡洛模擬的概率敏感性分析，并使用成本-效果可接受曲線展示概率敏感性分析結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)對(duì)3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)全面檢索，共獲取相關(guān)文獻(xiàn)7 758篇，通過(guò)篩選，7 739篇文獻(xiàn)因研究目的、對(duì)象、方法與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符而被排除，最終納入19篇文獻(xiàn)（表1、圖1）。

表1 納入文獻(xiàn)特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 療效分析結(jié)果

本研究納入的19篇文獻(xiàn)，干預(yù)方案分別為苦黃顆粒聯(lián)合常規(guī)治療（下面簡(jiǎn)稱苦黃顆粒）、苦黃注射液聯(lián)合常規(guī)治療（下面簡(jiǎn)稱苦黃注射液）、茵梔黃口服液聯(lián)合常規(guī)治療（下面簡(jiǎn)稱茵梔黃口服液）、茵梔黃顆粒聯(lián)合常規(guī)治療（下面簡(jiǎn)稱茵梔黃顆粒）、茵梔黃注射液聯(lián)合常規(guī)治療（下面簡(jiǎn)稱茵梔黃注射液）、常規(guī)治療。由于缺少苦黃顆粒與茵梔黃口服液、茵梔黃顆粒臨床頭對(duì)頭對(duì)照試驗(yàn)研究，因此納入苦黃注射液、茵梔黃注射液、常規(guī)治療作為橋梁進(jìn)行間接比較（圖2）。納入研究患者觀察時(shí)間為28 d、30 d，選擇觀察期間內(nèi)患者的臨床有效率。

通過(guò)臨床有效率（患者癥狀緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)下降＞50%，或中醫(yī)證候評(píng)分下降＞30%）進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。通過(guò)Stata 15.1軟件，以苦黃顆粒作為對(duì)照干預(yù)措施，結(jié)果顯示苦黃顆粒與苦黃注射液（RR=1.01，95%CI：0.93～1.10）、苦黃顆粒與茵梔黃注射液（RR=0.92，95%CI：0.93～1.10）、苦黃顆粒與茵梔黃口服液（RR=0.88，95%CI：0.74～1.05）、苦黃顆粒與苦黃注射液（RR=0.86，95%CI：0.64～1.15）、苦黃顆粒與苦黃注射液（RR=0.72，95%CI：0.62～0.85）?？帱S顆粒與茵梔黃口服液、茵梔黃顆粒在臨床有效率方面存在一定差異。見(jiàn)圖2。

圖2 臨床有效率比較

已發(fā)表的文獻(xiàn)中，缺乏對(duì)苦黃顆粒與茵梔黃口服液、茵梔黃顆粒的直接比較，因此無(wú)法對(duì)苦黃顆粒進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，但存在苦黃注射液與茵梔黃注射液、茵梔黃口服液與茵梔黃注射液的直接比較。因此，借助Stata 15.1軟件對(duì)苦黃注射液-茵梔黃注射液-常規(guī)治療、茵梔黃口服液-茵梔黃注射液-常規(guī)治療進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。結(jié)果苦黃注射液-常規(guī)治療-茵梔黃注射液的P值為0.055（＞0.05），常規(guī)治療-茵梔黃注射液-茵梔黃口服液P值為0.152（＞0.05），并且以不一致性因子IF=0為標(biāo)準(zhǔn)，兩種對(duì)比方案環(huán)均與之相交，以上數(shù)據(jù)均表明結(jié)果具有一致性。見(jiàn)表2和圖3。此外，借助Stata 15.1軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚以及小樣本效應(yīng)。見(jiàn)圖4。

表2 不一致性檢測(cè)結(jié)果

圖3 不一致性檢測(cè)結(jié)果

圖4 漏斗圖結(jié)果

2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果

以研究人數(shù)為權(quán)重，加權(quán)計(jì)算苦黃顆粒方案的臨床有效率為92.57%；以苦黃顆粒臨床有效率為基礎(chǔ)值與RR值相乘分別獲得茵梔黃口服液臨床有效率為81.46%、茵梔黃顆粒臨床有效率為79.61%。同時(shí)，本研究從支付方視角出發(fā)，只考慮患者的直接醫(yī)療成本。不同治療方案的成本差異僅體現(xiàn)在用藥成本上。藥品日成本見(jiàn)表3。

表3 藥品日成本

2.3.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果 茵梔黃口服液對(duì)比茵梔黃顆粒療效更低、成本更高，處于絕對(duì)劣勢(shì)，因此無(wú)需計(jì)算增量成本-效果比（ICER）值討論其經(jīng)濟(jì)性。采用2020年中國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為意愿支付閾值（72 447元），苦黃顆粒對(duì)比茵梔黃口服液具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。見(jiàn)表4。

表4 3種研究方案成本-效果比較

2.3.2 敏感性分析結(jié)果 單因素敏感分析中，ICER最大值為9 847元，為2020年中國(guó)人均GDP的0.14倍，苦黃顆粒治療方案依然具有經(jīng)濟(jì)性，單因素敏感性分析結(jié)果表明基礎(chǔ)分析結(jié)果較穩(wěn)定。見(jiàn)圖5。

圖5 單因素敏感性分析結(jié)果

概率敏感性分析結(jié)果表明，所有的ICER值都分布在閾值線下，苦黃顆粒對(duì)比茵梔黃口服液具有成本-效果優(yōu)勢(shì)的概率為100%（圖6）。

圖6 概率敏感性分析結(jié)果

患者接受兩種方案概率相同時(shí)，所對(duì)應(yīng)的意愿支付閾值為2 745元小于中國(guó)2020年人均GDP。因此，成本可接受度分析表明，苦黃顆粒更具有經(jīng)濟(jì)性。見(jiàn)圖7。

圖7 成本可接受度分析

3 討論

本研究旨在評(píng)價(jià)苦黃顆粒用于黃疸型病毒性肝炎的療效和經(jīng)濟(jì)性，通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析和增量成本-效果分析，苦黃顆粒的療效優(yōu)于茵梔黃口服液、茵梔黃顆粒，具有經(jīng)濟(jì)性。

目前，我國(guó)流行的病毒性肝炎主要為乙型病毒性肝炎與丙型病毒性肝炎。根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[1]，全球估計(jì)有2.57億例乙型肝炎病毒（HBV）感染者，其中我國(guó)所在的西太平洋地區(qū)和非洲地區(qū)占68%。目前，我國(guó)一般人群的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約為7 000萬(wàn)例，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者為2 000萬(wàn)～3 000萬(wàn)例。根據(jù)《丙型肝炎防治指南（2019年版）》[2]，2015年全球7 100萬(wàn)人感染丙型肝炎病毒（HCV）。我國(guó)1～59歲人群丙型肝炎病毒抗體陽(yáng)性率為0.43%，人群HCV感染者約560萬(wàn)，如果加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，估計(jì)約1 000萬(wàn)例。我國(guó)丙型病毒性肝炎患者住院費(fèi)用為8 212.20元，城鎮(zhèn)和農(nóng)村丙型病毒性肝炎患者因病就醫(yī)1次的住院費(fèi)用分別占全年收入的34.52%、117.70%。2015年江蘇省居民家庭平均年消費(fèi)水平為91 877.8元，而治療丙型病毒性肝炎傳統(tǒng)療法和新療法的單個(gè)療程價(jià)格分別為54 960元、57 810元，產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。

由于目前病毒性肝炎現(xiàn)狀和研究所需數(shù)據(jù)及資料可獲得性的限制以及所檢索文獻(xiàn)的局限，本研究結(jié)果可能存在一定的局限性，具體如下：1）由于苦黃顆粒、茵梔黃顆粒、茵梔黃口服液沒(méi)有頭對(duì)頭的臨床研究，因此本研究將常規(guī)治療、苦黃注射液、茵梔黃注射液作為間接比較臂進(jìn)行間接比較。嚴(yán)格設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的直接比較或稱為頭對(duì)頭比較的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，已被公認(rèn)為是評(píng)價(jià)干預(yù)措施療效的最高級(jí)別證據(jù)，而通過(guò)其他研究臂進(jìn)行間接比較的結(jié)果證據(jù)可能會(huì)破壞了隨機(jī)特性，最終導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚[24]。本研究使用的各治療方案效果數(shù)據(jù)來(lái)自不同的臨床試驗(yàn)和研究文獻(xiàn)結(jié)果，難以保證本研究納入的治療方案所針對(duì)的患者人群基線可比，其研究目的、研究樣本和研究方法可能存在一定差異。2）本研究?jī)H考慮目前治療藥物價(jià)格水平及常規(guī)變動(dòng)范圍。藥品價(jià)格受政策影響較大，藥品價(jià)格的變動(dòng)可能會(huì)影響研究的評(píng)價(jià)結(jié)果，本研究暫未考慮國(guó)家政策影響造成的藥品價(jià)格大幅變動(dòng)，僅考慮在目前政策和市場(chǎng)環(huán)境下藥品價(jià)格水平以及預(yù)期可能的變動(dòng)范圍，評(píng)價(jià)結(jié)果具有時(shí)限性。3）患者疾病進(jìn)展后接受后續(xù)治療的成本可能與實(shí)際治療成本存在差異。病毒性肝炎治療較為復(fù)雜，個(gè)體差異性較大，相關(guān)成本難以測(cè)算。本研究結(jié)合臨床調(diào)研結(jié)果，計(jì)算主要治療方案的成本均值作為藥品的治療成本，然而，不同治療方案的患者在疾病進(jìn)展后接受的后續(xù)治療可能不同，與實(shí)際治療情況存在差別，可能影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，苦黃顆粒聯(lián)合常規(guī)方案治療黃疸型病毒性肝炎療效、安全性較好，與茵梔黃口服液聯(lián)合常規(guī)治療、茵梔黃顆粒聯(lián)合常規(guī)治療相比，更具成本-效果。由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量欠佳，因此，上述結(jié)論仍需開(kāi)展多中心、大樣本和高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。