張倩倩， 王 同， 王豐云， 楊雁華， 朱銀川， 趙秋佚， 湯建民

在所有的急性冠脈綜合征(ACS)患者中，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)僅占30%，而非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)約占70%[1]。非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)是一種突發(fā)胸痛且長時(shí)間不緩解的急性心肌缺血、壞死性疾病，常為冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定粥樣斑塊突然破裂或糜爛，伴有不同程度的局部血栓形成、血管痙攣導(dǎo)致血管次全閉塞所引起的一組臨床癥狀，常規(guī)心電圖未顯示明顯ST段抬高，但高敏肌鈣蛋白升高進(jìn)而提示心肌損傷壞死[2]，該病具有發(fā)展迅速、致死率極高等特點(diǎn)。盡管住院期間病死率低于STEMI患者，但其遠(yuǎn)期的不良心血管事件(MACE)發(fā)生率與STEMI接近，因此，盡早應(yīng)用藥物降脂、抗血小板、血管開通、控制危險(xiǎn)因素，可降低MACE的發(fā)生率[3]。

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是NSTEMI患者發(fā)生的可控高危因素。兩項(xiàng)大型結(jié)果試驗(yàn)表明，在原LDL-C濃度的水平上進(jìn)一步降低LDL-C水平，可以減少穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者或ACS患者在前4～52周MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-5]，因此，心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的患者可能需要努力將LDL-C降低到1.40 mmol/L,甚至有可能降低到1.00 mmol/L[6]。近些年越來越多研究[6]也提出“LDL-C越低越好”，而在他汀時(shí)代，仍有部分患者服用高強(qiáng)度他汀或聯(lián)合應(yīng)用依折麥布等藥物仍無法使LDL-C達(dá)標(biāo)，實(shí)現(xiàn)LDL-C<1.40 mmol/L，且較基線水平降幅≥50%。甚至部分患者服用他汀類降脂藥物后出現(xiàn)肝腎功能損害、橫紋肌溶解等不耐受或耐藥等不良藥物反應(yīng)[7-8]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑(阿利西尤單抗)的問世，使ACS患者實(shí)現(xiàn)理想的血脂目標(biāo)成為可能。本研究旨在探討急性NSTEMI患者入院早期及時(shí)應(yīng)用阿利西尤單抗對(duì)患者心血管結(jié)局預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取在2021年1月至2021年10月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治入院并行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)的NSTEMI患者97例為研究對(duì)象，根據(jù)入院早期是否及時(shí)應(yīng)用阿利西尤單抗為試驗(yàn)組(阿利西尤單抗+他汀)和對(duì)照組(他汀)，他汀為瑞舒他汀(10 mg)或阿托伐他汀(20 mg)，口服。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合NSTEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②年齡>18歲；③發(fā)病時(shí)間24～48 h內(nèi)成功實(shí)施PCI治療；④試驗(yàn)組患者均在常規(guī)應(yīng)用他汀的基礎(chǔ)上同意使用PCSK9抑制劑(皮下注射，約2周/次)；⑤臨床資料完整且對(duì)本研究配合者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①因冠狀動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈夾層等其他原因所致的心肌梗死患者，②嚴(yán)重肝腎功能不全，③有慢性心力衰竭及心肌病病史的患者，④合并重度貧血、腫瘤、凝血功能障礙、嚴(yán)重急慢性感染及甲狀腺功能不全等嚴(yán)重疾病者，⑤心源性休克，⑥對(duì)PCSK9抑制劑過敏，對(duì)他汀類藥物不耐受或過敏患者。該研究符合鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理審批文件(倫理審批文號(hào)：2021046)

1.4研究方法 在常規(guī)口服他汀藥物應(yīng)用的基礎(chǔ)上，根據(jù)入院早期是否及時(shí)應(yīng)用PCSK9抑制劑，分為試驗(yàn)組(阿利西尤單抗+他汀)47例和對(duì)照組(他汀)50例。收集入組患者的年齡、性別、吸煙及飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、肝腎功能、血糖及血脂常規(guī)生化指標(biāo)等基本數(shù)據(jù)、罪犯病變血管情況和住院天數(shù)，然后復(fù)查血糖、血脂、肝腎功能等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化及隨訪術(shù)后6個(gè)月MACE發(fā)生率，并記錄臨床不良事件(包括注射部位反應(yīng)、神經(jīng)認(rèn)知功能改變、新發(fā)糖尿病及肌痛等)。所有患者均成功行PCI治療，處理罪犯血管。

2 結(jié)果

2.1基本資料 兩組患者年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙及飲酒病史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者入院常規(guī)空腹血糖、糖化血紅蛋白、cTnT、D-二聚體、NT-proBNP、用藥1個(gè)月前后轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST及GGT)、用藥1個(gè)月前后腎功、罪犯血管(LAD、LCX和RCA)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組急性非ST段抬高型心肌梗死患者臨床基本資料的比較

2.2觀察及隨訪 兩組患者用藥前TC、TG、LDL-C、HDL-C,用藥后TG、HDL-C,術(shù)前hs-CRP及左心射血功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組患者平均住院天數(shù)、用藥后LDL-C、用藥后TC明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者炎癥指標(biāo)(hs-CRP)均降低，但試驗(yàn)組降低較對(duì)照組明顯(P<0.05)；另外，隨訪6個(gè)月內(nèi)試驗(yàn)組MACE事件發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)；但兩組患者臨床不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組急性非ST段抬高型心肌梗死患者實(shí)驗(yàn)及隨訪數(shù)據(jù)的比較

2.3血脂達(dá)標(biāo)率 試驗(yàn)組1個(gè)月血脂達(dá)標(biāo)率為80.85%，6個(gè)月血脂達(dá)標(biāo)率為89.36%；對(duì)照組1個(gè)月血脂達(dá)標(biāo)率為4.00%，6個(gè)月血脂達(dá)標(biāo)率為14.00%；試驗(yàn)組應(yīng)用阿利西尤單抗后血脂達(dá)標(biāo)率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組急性非ST段抬高型心肌梗死患者隨訪血脂達(dá)標(biāo)率比較

3 討論

ACS仍然是世界上發(fā)病率和死亡率最高的原因之一，尤其是發(fā)生急性事件后1年發(fā)生相關(guān)MACE特別高。有研究[2]發(fā)現(xiàn)，隨著社會(huì)的發(fā)展和人口老齡化的發(fā)生，NSTEMI發(fā)生率日益增高，每年發(fā)生ACS其中約四分之三是NSTEMI，并且相關(guān)MACE的發(fā)生率并不低于STEMI患者。因此，早期識(shí)別NSTEMI患者并迅速及時(shí)、有效地治療和控制高危因素，同時(shí)可以改善患者的預(yù)后。

LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的一個(gè)公認(rèn)的危險(xiǎn)因素[9]，而研究[10]發(fā)現(xiàn)，LDL-C每降低1 mmol/L，可使主要MACE發(fā)生率降低20%，全因死亡率減少10%。目前降低LDL-C的首選仍然是他汀類藥物。而在大量的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，仍有部分個(gè)體使用他汀類降脂藥物后存在LDL-C不達(dá)標(biāo)、藥物不耐受及高心血管殘留風(fēng)險(xiǎn)，因而限制了他汀類藥物的廣泛應(yīng)用?；诤侠淼慕档?LDL-C原則：越早越好、越低越好、越快越好；PCSK9抑制劑成為降脂治療新的靶點(diǎn)，對(duì)有極高風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)脈硬化性心血管疾病(ASCVD)患者調(diào)脂及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量有重要意義。

PCSK9是一種由肝臟分泌的酶,也是低密度脂蛋白受體(LDL-R)的重要抑制劑,通過調(diào)節(jié)肝臟表面LDL-R密度調(diào)控血漿LDL-C水平。生理狀態(tài)下，LDL-C通過與LDL-R結(jié)合而被分解代謝[11]。而目前,有研究[12]通過注射人單克隆抗體阻斷PCSK9和LDL-R之間的交互作用,使70%的LDL-C得到抑制,降低了心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在FOURIER5和spir-26試驗(yàn)中[4，13]，也表明使用PCSK9抑制劑可明顯降低LDL-C而減少高心血管風(fēng)險(xiǎn)或穩(wěn)定型動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的非致命性心血管事件[4，13]。有研究[5]結(jié)果也顯示，PCSK9抑制劑加入他汀類藥物強(qiáng)化治療后，與安慰劑比較，患有ACS和動(dòng)脈粥樣硬化合并低密度脂蛋白膽固醇脂升高患者的全因死亡率更低，尤其是LDL-C≥100 mg/dL獲益更高。本研究也顯示了，入院早期及時(shí)應(yīng)用PCSK9抑制劑(阿利西尤單抗)可以在短時(shí)間內(nèi)使NSTEMI患者血脂水平明顯降低，甚至使一部分高危ASCVD患者LDL-C<1.4 mmol/L，或者較基線水平降幅達(dá)到50%及以上[14-15]。而血脂盡可能的降低甚至達(dá)標(biāo)可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的進(jìn)程，明顯改善患者預(yù)后。為了降脂，隨著增加他汀類藥物的劑量不僅導(dǎo)致降脂效果增加不明顯，反而引起肝功能損害等副反應(yīng)和他汀不耐受事件發(fā)生的增加進(jìn)而導(dǎo)致患者依從性差。他汀類藥物不耐受是一種非常常見的現(xiàn)象，有文獻(xiàn)[16]表明，7%～29%患者不能耐受這些藥物的副作用，如肌肉疼痛和胃腸道反應(yīng)。此外，他汀類藥物可顯著上調(diào)PCSK9的表達(dá)，這一證據(jù)表明，與PCSK9抑制劑聯(lián)合使用可能會(huì)增加降脂效果，同時(shí)該研究也發(fā)現(xiàn)，加用PCSK9抑制劑使得血脂達(dá)標(biāo)率明顯高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

NSTEMI的發(fā)生是由于脂質(zhì)斑塊內(nèi)含有大量的脂滴，但纖維帽薄弱導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定破裂引起的血管不完全閉塞，Hideki Yano等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑會(huì)增加纖維帽厚度，并使富含脂質(zhì)的斑塊消退，這也為NSTEMI患者早期應(yīng)用PCSK9抑制劑可改善患者提供了有力的證據(jù)。而炎癥在導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和進(jìn)展的長期動(dòng)脈粥樣硬化過程中也起著關(guān)鍵作用[18]。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病變形成過程中，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮損傷后動(dòng)脈壁中層脂質(zhì)積聚是主要原因?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞在各種黏附分子表達(dá)后觸發(fā)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，吸引淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤內(nèi)皮細(xì)胞和動(dòng)脈壁。而PCSK9是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的重要炎性介質(zhì)，PCSK9直接或間接地參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過程。它通過LDL的促炎性氧化和斑塊成分的修飾直接發(fā)揮作用，從而產(chǎn)生由細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[19]。而NSTEMI患者粥樣硬化斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)高導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定、破裂進(jìn)而引起急性心血管事件的發(fā)生，因此，PCSK9抑制劑可以降低炎癥因子水平，減輕斑塊炎癥負(fù)荷，改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈易損斑塊，甚至起到逆轉(zhuǎn)斑塊的作用，從而顯著減少了急性心肌梗死患者的MACE發(fā)生[20-21]。有研究[15]也顯示，PCSK9抑制劑的應(yīng)用可使有MACE高危風(fēng)險(xiǎn)患者主要終點(diǎn)(心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛住院、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、卒中或心血管死亡)風(fēng)險(xiǎn)降低20%。本研究結(jié)果也顯示，NSTEMI患者盡早應(yīng)用PCSK9抑制劑，試驗(yàn)組hs-CRP水平明顯發(fā)生率低于對(duì)照組，且6個(gè)月內(nèi)MACE發(fā)生率低于對(duì)照組，與研究表明PCSK9抑制劑確實(shí)有降低粥樣硬化斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)的作用，改善MACE預(yù)后相符。

綜上所述，NSTEMI患者除了入院早期預(yù)防心肌繼續(xù)嚴(yán)重缺血導(dǎo)致不可逆的損傷、壞死及影響預(yù)后而盡早開通罪犯血管或減輕罪犯血管內(nèi)的血栓負(fù)荷治療，盡可能早期應(yīng)用PCSK9抑制劑(阿利西尤單抗)，一方面可以使血脂短期內(nèi)迅速達(dá)標(biāo)或者降幅≥50%改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后；另一方面也降低斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定斑塊，甚至逆轉(zhuǎn)斑塊的作用[22-23]。由于本研究為單中心、回顧性研究，樣本量小，隨訪時(shí)間較短，且入組患者未能滿足隨機(jī)原則，得出的結(jié)果會(huì)有一定偏倚。但目前PCSK9抑制劑這一強(qiáng)效降脂藥物對(duì)NSTEMI患者中一些高齡、出血風(fēng)險(xiǎn)大及心功能差等無法耐受PCI術(shù)的高?；颊咛峁┝肆硗庖环N新的臨床治療策略，而對(duì)于這部分特殊NSTEMI患者人群，早期及時(shí)應(yīng)用PCSK9抑制劑不僅實(shí)現(xiàn)短期內(nèi)迅速降低血脂或使血脂達(dá)標(biāo)，另一方面是否可以迅速減輕斑塊炎癥、穩(wěn)定斑塊，防止不全閉塞血管繼續(xù)進(jìn)展到完全閉塞，使患者短期臨床癥狀明顯緩解，并改善院外遠(yuǎn)期預(yù)后及再住院率，有待及進(jìn)一步研究探索。